Кандивор 200 мг, ліофілізат для ін’єкцій

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу каНДИВОР (CANDIVOR)

діюча речовина: вориконазол (voriconazole); 1 флакон містить 200 мг вориконазолу; допоміжна речовина : бетадексу сульфобутиловий ефір натрію.

Л іофілізат для розчину для інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до майже білого кольору.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03. Фармакологічні властивості Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців. Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході 10 терапевтичних досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень і в дослідженнях профілактики. Дослідження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не було встановлено у дослідженнях профілактики. Клінічна ефективність та безпека. Вориконазол i n vitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans ) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus . Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою. Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована щодо різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii , різних видів Scedosporium , включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium . Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii . In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium , Alternaria , Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл. Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix , але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована. Контрольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію. Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei , причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л. Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST). Таблиця 1 Межі чутливості EUCAST Види Candida та Aspergillus Межові значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (мг/л) ≤ S (чутливий) > R (резистентний) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказові дані недостатні (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Межові значення для Candida , не пов’язані з видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Межові значення, не пов’язані з видом 6 ДДН ДДН 1 Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate — S/I), є рідкісними, або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід уважати резистентним, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК вище поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, вдавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими. 2 Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans . 3 Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida . Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних межових значень. 4 Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції». 5 ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus , на одне двократне розведення . 6 Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені. Клінічний досвід застосування. У рамках даного розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь. Інфекції, спричинені Aspergillus : ефективність у пацієнтів з аспергільозом із несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus . Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів). Після внутрішньовенної терапії медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які приймали вориконазол, порівняно з 31 % пацієнтів, які приймали препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо — церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом. Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією C andida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії. У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65 % та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2. Таблиця 2 Точка часу Вориконазол (N = 248) Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) Завершення терапії 178 (72 %) 88 (72 %) 2 тижні після завершення терапії 125 (50 %) 62 (51 %) 6 тижнів після завершення терапії 104 (42 %) 55 (45 %) 12 тижнів після завершення терапії 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida . У клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів із тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 — повна відповідь, у 9 — часткова відповідь). Серед пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida albicans , сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх — повна відповідь), та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 — повна відповідь, у 1 — часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату. Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium . Була п родемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків: – види Scedosporium : сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів — повна відповідь, у 10 — часткова), та у 2 із 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans (у обох — часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium ; – види Fusarium : у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 —інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування. У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше. Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій: ефективність у реципієнтів трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції (ІГІ) . Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної ТГСК , без попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ . Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після ТГСК (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ протягом 180 днів після ТГСК . До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної ТГСК , з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) . З усіх пацієнтів 58 % підлягали застосуванню мієлоаблативних режимів кондиціонування. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після ТГСК : 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 — отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці 3. Таблиця 3 Кінцеві точки дослідження Вориконазол N = 224 Ітраконазол N = 241 Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ) P-значення Ефективність на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Ефективність на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коефіцієнт виживання до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної ІГІ в період застосування досліджуваного препарату 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первин на кінцева точка дослідження. ** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення , отримані після поправки на рандомізацію. Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням, відповідно, представлені в таблиці 4. Таблиця 4 Гострий мієлоїдний лейкоз Кінцева точка дослідження Вориконазол (N = 98) Ітраконазол (N = 109) Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ) Виникнення ІГІ — день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Ефективність на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первинна кінцева точка дослідження. ** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %. *** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію. Таблиця 5 Мієлоаблативний режим кондиціонування Кінцева точка дослідження Вориконазол (N = 125) Ітраконазол (N = 143) Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ) Виникнення ІГІ — день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Ефективність на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первинна кінцева точка дослідження. ** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %. *** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію. Вторинна профілактика ІГІ : ефективність у реципієнтів ТГСК з попередньо підтвердженою або підозрюваною ІГІ . Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної ТГСК з попередньо підтвердженою або підозрюваною ІГІ. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних ІГІ протягом першого року після ТГСК . В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми ІГІ , в тому числі 31 з аспергільозом, 5 із кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 дня. Попередньо підтверджені або підозрювані ІГІ виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після ТГСК , включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої ІГІ ) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40). Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти — довше 6 місяців.

53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування . У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років — 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а у пацієнтів із кандидозом стравоходу — 70 % (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років. Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QTс. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT с здорових добровольців було проведене плацебоконтрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із однократним застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QT c порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QT c не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося. Фармакокінетика Загальна фармакокінетична характеристика Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики — були аналогічні таким у здорових добровольців. Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною через його інтенсивний метаболізм. При підвищенні дози експозиція підвищується більше, ніж пропорційно. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (площа під кривою «концентрація — час» [AUC τ ]) в середньому у 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовувати, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6-ту добу. Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (C max ) через 1 – 2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C max та AUC τ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу. Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу у рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був виявлений у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми. Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики. Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15 – 20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3 – 5 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної та монголоїдної (японців) рас, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу AUC τ препарату в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому у 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів». Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу. Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % — після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату. Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів Стать. У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні C max та AUC τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18 – 45 років) . У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає. Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C max та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C max та AUCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18 – 45 років). У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Несумісність Інфузію препарату не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії препарату крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів. Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів : електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід скоректувати до початку терапії вориконазолом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці. Повне парентеральне харчування (ППХ): ППХ не слід припиняти при застосуванні препарату, але слід уводити через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід уводити через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія препарату. Препарат не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома. Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

1 флакон з ліофілізатом у коробці.

За рецептом.

Аспіро Фарма Лімітед / Aspiro Pharma Limited. Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія. Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India . Дата останнього перегляду .