Рефакто АФ 500 МЕ, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РеФакто АФ (ReFacto ® AF)

действующее вещество: мороктоког альфа (фактор коагуляции крови VIII рекомбинантный); 1 флакон содержит 250 МО или 500 МО, или 1000 МО, или 2000 МО мороктокога альфа; 1 предварительно наполненный шприц содержит 3000 МО мороктокога альфа; вспомогательные вещества: сахароза, кальция хлорида дигидрат, L-гистидин, полисорбат 80, натрия хлорид. Растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: форма выпуска – флакон: лиофилизат белого цвета, практически свободный от четко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов укупорки флакона; растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений; форма выпуска – предварительно наполненный шприц: в верхней камере – лиофилизат белого цвета, практически свободный от четко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов укупорки контейнера; в нижней камере – растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений.

Антигеморрагические средства. Фактор свёртывания крови VIII. Код АТХ В02В D02.

РеФакто АФ содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа). Активность препарата в международных единицах (МЕ) определяется с помощью метода хромогенного анализа согласно Европейской Фармакопее. Специфическая активность лекарственного средства РеФакто АФ составляет 7,600–13,800 МО/мг белка. Мороктоког альфа – это гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 170 000 Да, состоящий из 1438 аминокислот, последовательность которых подобна 90 + 80 кДа форме фактора VIII (то есть с удаленным В-доменом), а посттрансляционные модификации подобны тем, что присутствуют в молекуле, полученной из плазмы крови. Мороктоког альфа производят с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайского хомяка. Процесс производства РеФакто АФ был модифицирован таким образом, что исключает возможность попадания экзогенного белка человеческого или животного происхождения во время культивирования клеток, очистки или производства готового продукта; одновременно название препарата было изменено с РеФакто на РеФакто АФ. Функциональные характеристики РеФакто АФ подобны характеристикам эндогенного фактора VIII. Активность фактора VIII значительно снижена у пациентов с гемофилией А, поэтому им необходима заместительная терапия. При инфузии препарата пациентам с гемофилией введенный фактор VIII связывается с циркулирующим в крови фактором Виллебранда. Активированный фактор VIII действует как кофактор активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, и образуется тромб. Гемофилия А – это связанное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное сниженным уровнем фактора VIII:С, которое приводит к профузным кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или в результате случайных или хирургических травм. При применении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что позволяет временно скорректировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям. Клиническая эффективность. Данные, приведенные в таблице 1, получены в исследованиях применения лекарственного средства РеФакто АФ previously не леченным пациентам (ПНП) и previously леченным пациентам (ПЛП) в возрасте < 12 лет. Таблица 1 Дозирование и эффективность применения у пациентов детского возраста Показатель ПЛП < 6 лет ПЛП от 6 до < 12 лет ПНП < 6 лет Дозирование по массе тела (МЕ/кг) для профилактической инфузии a медиана (мин., макс.) N = 14 36 МО/кг (28, 51) N = 13 32 МО/кг (21, 49) N = 22 46 МО/кг (17, 161) Общий СГК среди всех субъектов, медиана (мин., макс.) -- -- N = 23 3, 17 (0,0; 39,5) Общий СГК для субъектов, которые отмечали режим «по необходимости» в начале исследования c , медиана (мин., макс.) N = 5 41,47 (1,6; 50,6) N = 9 25,22 (0,0; 46,6) -- Общий СГК для субъектов, которые отмечали «профилактический» режим в начале исследования c , медиана (мин., макс.) N = 13 1,99 (0,0; 11,2) N = 9 5,55 (0,0; 13,0) -- Дозирование по массе тела (МЕ/кг) при эпизоде кровотечения для лечения кровотечения, медиана (мин., макс.) N = 13 35 МО/кг (28; 86) N = 14 33 МО/кг (17; 229) N = 21 55 МО/кг (11; 221) % кровотечений, которые были успешно вылечены с помощью ≤ 2 инфузий 98,7 % 98,8 % 96,7 % a Дозирование и частота применения препарата РеФакто АФ в исследовании определялись врачом на основе локальных стандартов терапии. b Субъекты в исследовании ПНП не были обязаны соблюдать регулярное непрерывное профилактическое лечение; однако, за исключением одного субъекта (которому применялось только лечение «по необходимости»), большинство субъектов получали регулярные профилактические инфузии. Несколько субъектов начинали участие в исследовании с инфузиями «по необходимости» и перешли на профилактическое лечение, некоторые субъекты имели лишь спорадические профилактические инфузии. c Субъекты в исследовании ПЛП в начале исследования отмечали режим своей терапии фактором VIII («профилактика» или «по необходимости») и не были обязаны соблюдать этот режим как условие участия в исследовании. Дозирование и частота применения препарата РеФакто АФ в исследовании определялись врачом на основе локальных стандартов терапии. Сокращения: СГК – среднегодовой уровень кровотечений. Следует отметить, что показатель СГК не сравнивается при применении различных концентратов факторов свертывания крови и в различных клинических исследованиях. Индукция иммунной толерантности. Собирались данные относительно индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией А, у которых образовались ингибиторы фактора VIII. В рамках базового клинического исследования РеФакто с участием 25 пациентов, ранее не получавших лечения, были собраны данные об индукции иммунной толерантности (15 с высоким титром, 10 с низким титром). Из 25 этих пациентов у 20 пациентов титр ингибиторов снизился до уровня < 0,6 БЕ (Бетезда единиц), из которых у 11 из 15 изначально наблюдались высокие титры (≥ 5 БЕ/мл), а у 9 из 10 – низкие. Аналогичное снижение титров наблюдалось у 5 из 6 пациентов, у которых были низкие титры ингибиторов, но они не получали лечения индукцией иммунной толерантности. Наблюдения отдаленных последствий не проводились.

Фармакокинетические свойства РеФакто, определённые в перекрёстном исследовании РеФакто и концентрата фактора VIII, полученного из плазмы крови, с участием 18 пациентов, ранее получавших лечение (предварительно леченные пациенты, (ПЛП)), указаны в таблице 2. Исследование количественного содержания проводили с применением хромогенного субстрата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таблица 2 Оценка фармакокинетических параметров РеФакто у ПЛП с гемофилией А Параметр Среднее СО Медиана AUC t (МЕ·ч/мл) 19,9 4,9 19,9 t ½ (ч) 14,8 5,6 12,7 CL (мл/ч·кг) 2,4 0,75 2,3 среднее время удержания (ч) 20,2 7,4 18,0 восстановление (МЕ/дл увеличения фактора VIII:C на МЕ/кг применённого фактора VIII) 2,4 0,38 2,5 Сокращения: AUC t – площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до последней измеряемой концентрации; t ½ – период полувыведения; CL – клиренс; СО – стандартное отклонение. В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась активность РеФакто АФ, РеФакто и фактора VIII в плазме крови пациентов, была установлена биоэквивалентность РеФакто АФ и РеФакто. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определённых методом наименьших квадратов, РеФакто АФ и РеФакто составляли 100,6 %, 99,5 % и 98,1 % для восстановления, AUC t и AUC ∞ (площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до бесконечности) соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для соотношения средних геометрических значений фармакокинетических параметров РеФакто АФ и РеФакто находились в пределах окна биоэквивалентности (от 80 до 125 %), что свидетельствует о биоэквивалентности РеФакто АФ и РеФакто. В перекрёстном фармакокинетическом исследовании фармакокинетические параметры РеФакто АФ определяли у 25 пациентов (≥ 12 лет), ранее получавших лечение, в начале исследования и через шесть месяцев многократного применения РеФакто АФ. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определённых методом наименьших квадратов, через 6 месяцев применения по сравнению с исходными показателями составляли 107 %, 100 % и 104 % для восстановления, AUC t и AUC ∞ соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для соотношения фармакокинетических параметров через 6 месяцев исследования по сравнению с исходными показателями находились в пределах окна эквивалентности (от 80 % до 125 %). Это свидетельствует об отсутствии зависимых от времени изменений в фармакокинетических свойствах РеФакто АФ. В том же исследовании, в котором активность препарата РеФакто АФ, рекомбинантного фактора VIII с полноразмерной молекулой (препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы пациентов (30 пациентов, ранее получавших лечение ≥ 12 лет) с помощью одноэтапного анализа свёртывания крови, РеФакто АФ продемонстрировал фармакокинетическую биоэквивалентность препарату сравнения при применении стандартного подхода к установлению биоэквивалентности. У пациентов, ранее не получавших лечение, фармакокинетические параметры РеФакто оценивали с помощью метода хромогенного анализа. У этих пациентов (n = 59; медиана возраста 10 ± 8,3 месяца) среднее восстановление на неделе «0» составило 1,5 ± 0,6 МО/дл на МЕ/кг (в пределах 0,2–2,8 МО/дл на МЕ/кг), что ниже величин, полученных для пациентов, ранее получавших лечение, на неделе «0» со средним значением восстановления 2,4 ± 0,4 МО/дл на МЕ/кг (в пределах 1,1–3,8 МО/дл на МЕ/кг). У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее восстановление было стабильным в течение 2-летнего периода (5 визитов в течение указанного времени) и находилось в пределах 1,5–1,8 МО/дл на МЕ/кг. Исследование с помощью популяционной фармакокинетической модели, включавшей данные 44 пациентов, ранее не получавших лечение, показало, что средний прогнозируемый период полувыведения составляет 8,0 ± 2,2 часа. В исследовании применения препарата РеФакто АФ с участием 19 ПНП уровень восстановления у 17 детей в возрасте от 28 дней до 2 лет составил 1,32 ± 0,65 МО/дл на МЕ/кг, а у 2 детей в возрасте от 2 до < 6 лет – 1,7 и 1,8 МО/дл на МЕ/кг. За исключением случаев, когда были выявлены ингибиторы, среднее уровень восстановления был стабильным во времени (6 визитов в течение 2-летнего периода), а отдельные значения варьировались от 0 (при наличии ингибитора) до 2,7 МО/дл на МЕ/кг. В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры РеФакто АФ, наблюдавшиеся после применения дозы 50 МО/кг в исследовании, проведённом с участием 37 предварительно леченных детей. Таблица 3 Средние значения ± СО фармакокинетических параметров фактора VIII после применения однократной дозы 50 МО/кг у детей (ПЛП) Параметр Количество субъектов Среднее значение a ± СО Восстановление, МЕ/дл на МЕ/кг В возрасте до 6 лет В возрасте от 6 до 12 лет 17 19 1,7 ± 0,4 2,1 ± 0,8 C max , МЕ/мл b 19 0,9 (45) AUC inf , МЕ∙ч/мл b 14 9,9 (41) t ½, ч b 14 9,1 ± 1,9 CL, мл/ч/кг b 14 4,4 (30) V ss , мл/кг b 14 56,4 (15) a Среднее геометрическое значение (геометрический КВ%) для всех случаев, кроме среднего арифметического значения ± СО для инкрементального восстановления и t ½ . b Только пациенты в возрасте от 6 до 12 лет. Сокращения: C max – максимальное зафиксированное значение концентрации в плазме; КВ – коэффициент вариации; AUC inf – площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от 0 до бесконечности; t ½ – период полувыведения; CL – клиренс; СО – стандартное отклонение, V ss – равновесный объём распределения. Клинические характеристики. Показания. Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора свёртывания крови VIII). РеФакто АФ предназначен для применения взрослым и детям любого возраста, включая младенцев. РеФакто АФ не содержит фактор Виллебранда и поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

О взаимодействии рекомбинантного антигемофильного фактора человека VIII с другими препаратами не сообщалось.

Отслеживание Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер серии введенного лекарственного средства. С этой целью пациенты могут наклеить одну из отрывных самоклеящихся этикеток с флакона или предварительно заполненного шприца в свой дневник, чтобы задокументировать номер серии, либо использовать ее для сообщения о любых побочных эффектах. Гиперчувствительность РеФакто АФ может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. Пациентам следует посоветовать, что при возникновении симптомов гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальную гипотензию и анафилаксию. В случае возникновения шока следует проводить стандартное медицинское лечение шокового состояния.

Ингибиторы Выработка нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII является известным осложнением, возникающим при лечении лиц с гемофилией А. Обычно это иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII. Их наличие в плазме определяют модифицированным количественным методом и выражают в единицах Бетезда (БЕ) на 1 мл. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, а также с экспозицией фактора VIII, причем он наивысший в течение первых 50 дней применения препарата, но сохраняется в течение всей жизни, хотя встречается нечасто. Клиническая значимость образования ингибиторов будет зависеть от их титра, причем ингибиторы с низким титром представляют меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы с высоким титром. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих лечение рекомбинантными факторами свертывания крови VIII, на предмет образования ингибиторов с помощью надлежащего клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или если кровотечение не останавливается при применении соответствующей дозы препарата, следует провести анализы для определения наличия ингибиторов фактора VIII. Для пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной, и следует рассмотреть возможность применения других препаратов. Лечение таких пациентов должны проводить врачи с опытом лечения гемофилии и случаев выработки ингибиторов фактора VIII.

Сообщение о недостаточной эффективности В клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения РеФакто сообщалось о случаях недостаточной эффективности препарата, преимущественно у пациентов, применявших препарат с целью профилактики. Отсутствие эффективности описывалось как кровоизлияния в таргетные суставы, кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациентом начала нового кровотечения. При назначении РеФакто АФ важно индивидуально подбирать дозирование и отслеживать уровень фактора у каждого пациента для обеспечения адекватного терапевтического ответа (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые осложнения У пациентов с имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений заместительное лечение фактором VIII может привести к повышению кардиоваскулярных рисков.

Осложнения, связанные с катетером В случае необходимости использования устройства для центрального венозного доступа следует рассмотреть риск осложнений, связанных с его использованием, в том числе местных инфекций, бактериемии и тромбоза катетера (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия После растворения порошка 1 флакон или предварительно заполненный шприц содержит 1,27 ммоль (или 29 мг) натрия, что эквивалентно 1,5 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы натрия для взрослого человека 2 г. В зависимости от массы тела пациента и дозирования РеФакто АФ пациенты могут использовать несколько флаконов или предварительно заполненных шприцов. Эту информацию следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с ограничением потребления натрия.

Исследования влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводились, поэтому данные о его влиянии на фертильность отсутствуют. Поскольку гемофилия А редко возникает у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период беременности и кормления грудью только при острой необходимости.

Рефакто АФ не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии А. Контроль лечения. Для определения дозы, необходимой в течение курса лечения, и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследование уровня фактора VIII. У разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления и разных периодах полувыведения. Доза, рассчитанная по массе тела пациента, может потребовать корректировки для больных с избыточной или недостаточной массой тела. В частности, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора VIII в плазме) является обязательным. Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения препаратом РеФакто АФ рекомендуется применять метод хромогенного анализа. Если для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов используют in vitro активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), рассчитанное с помощью одноэтапного анализа коагуляционной активности, на результаты активности фактора VIII могут влиять как типы реагентов, так и стандартные образцы, применявшиеся при количественном определении. Также могут быть существенные различия между результатами количественного определения, полученными с использованием хромогенного метода анализа и определением АЧТВ путем одноэтапного анализа коагуляционной активности. Обычно результаты, полученные методом одноэтапного анализа коагуляционной активности, на 20–50 % ниже результатов количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода анализа. Для коррекции этого расхождения можно применять лабораторный стандарт РеФакто АФ (см. раздел «Фармакокинетика»). Прежде всего это важно, когда используют другие лаборатории и/или реагенты. Дозирование. Дозирование и продолжительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Применяемые дозы необходимо корректировать в соответствии с клиническим ответом пациента. При наличии ингибиторов может потребоваться применение более высоких доз препарата или назначение соответствующего специфического лечения. Количество единиц фактора VIII, применяемое, указывают в МЕ, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови указывается в процентах (относительно его содержания в нормальной человеческой плазме) или в международных единицах (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме). 1 МО активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Активность другого препарата мороктоког альфа (Ксинта), зарегистрированного за пределами Украины, определяется с помощью производственного стандарта активности, который был откалиброван в соответствии с международным стандартом ВОЗ с использованием одноэтапного анализа коагуляционной активности. Из-за различий между методами, используемыми для определения активности препаратов Ксинта и РеФакто АФ, 1 МО препарата Ксинта (откалиброванного с помощью одноэтапного анализа) примерно эквивалентна 1,38 МО препарата РеФакто АФ (откалиброванного с помощью хромогенного анализа). Если пациенту, который обычно получает лечение препаратом Ксинта, назначают РеФакто АФ, врач может рассмотреть возможность корректировки дозы в зависимости от показателей восстановления уровня фактора VIII. Пациентам с гемофилией А следует рекомендовать иметь при себе достаточное количество препарата фактора VIII в соответствии с действующей схемой лечения на случай, если лечение будет необходимо во время путешествия. Следует посоветовать пациентам консультироваться с врачом накануне путешествия. Лечение по необходимости. Расчет необходимой дозы фактора VIII базируется на эмпирических данных о том, что 1 МО фактора VIII на 1 кг массы тела увеличивает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МО/дл. Необходимая доза рассчитывается по формуле: необходимое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора VIII (%, или МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл), где 0,5 МО/кг на МЕ/дл является обратной величиной восстановления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора VIII. Дозу назначаемого препарата и частоту применения всегда следует определять в каждом случае отдельно с учетом клинической эффективности препарата. В случае возникновения геморрагических явлений активность фактора VIII в плазме крови не должна падать ниже уровней (в % или в МЕ/дл), указанных в таблице 4. Эту таблицу можно использовать как руководство по дозированию фактора VIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве. Таблица 4 Тяжесть кровотечения/ тип хирургического вмешательства Необходимый уровень фактора VIII (% от нормального, или МЕ/дл плазмы) Частота введения (часы)/ продолжительность терапии (дни) Кровотечение Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в ротовой полости 20–40 Введение повторять каждые 12–24 часа не менее 1 дня до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или наличие заживления Гемартрозы и мышечные кровотечения средней степени тяжести или гематомы 30–60 Введение повторять каждые 12–24 часа в течение 3–4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей Кровотечения, угрожающие жизни 60–100 Введение повторять каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы жизни Хирургические вмешательства Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба 30–60 Введение повторять каждые 24 часа, не менее 1 дня, до заживления Значительные хирургические вмешательства 80–100 (до и после хирургического вмешательства) Введение повторять каждые 8–24 часа до адекватного заживления раны, затем продолжать терапию в течение не менее 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне 30–60 % (МЕ/дл) Профилактика Для долговременной профилактики кровотечений пациентам с тяжелой гемофилией А обычно применяют 20–40 МО фактора VIII на 1 кг массы тела каждые 2–3 дня. В некоторых случаях, особенно для пациентов молодого возраста, может возникнуть необходимость в увеличении дозы или частоты введения препарата. Дети При лечении препаратом РеФакто АФ детей младшего возраста (в возрасте до 6 лет) может возникнуть необходимость в применении более высоких доз по сравнению с теми, что применяются взрослым пациентам и детям старшего возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Пациенты в возрасте от 65 лет не привлекались в клинические исследования. В целом дозу для пожилых пациентов следует подбирать индивидуально. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью В ходе клинических исследований не изучали коррекцию дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Способ применения. Внутривенное применение. РеФакто АФ вводят путем внутривенной инфузии в течение нескольких минут после растворения в соответствующем растворителе. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. Лицам, которые вводят препарат, но не являются медицинскими работниками, рекомендуется пройти соответствующее обучение. Форма выпуска – флакон Лиофилизированный порошок растворяют в соответствующем растворителе (раствор натрия хлорида 0,9 %), который добавляется в предварительно наполненном шприце, используя стерильный адаптер. После добавления растворителя флакон следует осторожно поворачивать до полного растворения порошка. Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже. После растворения полученный раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Раствор следует выбросить, если наблюдается включение посторонних частиц или изменение цвета. Форма выпуска – предварительно наполненный шприц: Лиофилизированный порошок в верхней камере предварительно наполненного шприца необходимо растворить с помощью растворителя (раствор натрия хлорида, 9 мг/мл (0,9 %)), который находится в нижней камере. Следует осторожно переворачивать предварительно наполненный шприц, пока не растворится весь порошок. Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже. После восстановления раствор будет прозрачным или несколько опалесцирующим и бесцветным. Раствор необходимо выбросить, если наблюдаются видимые механические включения или изменение цвета. Препарат РеФакто АФ после растворения содержит полисорбат 80, который обладает способностью ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Эту особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата, включая время хранения в ПВХ-контейнере после приготовления раствора. Важно точно соблюдать рекомендации, приведенные в разделе «Условия хранения». Невостребованные остатки препарата или материалы, использовавшиеся для растворения и введения препарата, должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Форма выпуска – флакон Приготовление раствора: 1. Доведите температуру лиофилизата и растворителя в предварительно наполненном шприце до комнатной температуры. 2. Снимите пластиковую flip-top крышку с флакона РеФакто АФ, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки. 3. Протрите верхнюю часть флакона тампоном со спиртом, входящим в упаковку, или используйте другой антисептический раствор и дайте высохнуть. После очистки не прикасайтесь руками к резиновой пробке и не допускайте, чтобы она касалась каких-либо поверхностей. 4. Отогните защитное покрытие прозрачной пластиковой упаковки адаптера к флакону. Не вынимайте адаптер из упаковки. 5. Поставьте флакон на ровную поверхность. Держа упаковку с адаптером, насадите адаптер на флакон. Сильно нажмите так, чтобы адаптер с щелчком занял свое место на верхней части флакона, а острие адаптера прошло сквозь пробку флакона. 6. Снимите упаковку с адаптера и утилизируйте ее. 7. Присоедините шток поршня к шприцу с растворителем: вставьте шток в отверстие в стопоре шприца, сильно нажимайте и прокручивайте шток, пока он не войдет надежно в стопор. 8. Отломите пластиковый колпачок-насадку с индикатором первого вскрытия со шприца с растворителем, нарушив целостность перфорации на колпачке. Это делают, покачивая колпачок до тех пор, пока перфорация не будет сломана. Не прикасайтесь к внутренней поверхности колпачка или кончику шприца. Может возникнуть необходимость надеть колпачок обратно (если приготовленный РеФакто АФ не будет использован немедленно), поэтому отложите его, поставив отверстием вверх. 9. Поставьте флакон на ровную поверхность. Присоедините шприц с растворителем к адаптеру флакона, вставляя наконечник шприца в отверстие адаптера, сильно нажимая и поворачивая шприц по часовой стрелке до получения надежного соединения. 10. Медленно нажмите на шток поршня, чтобы ввести весь растворитель во флакон РеФакто АФ. 11. Оставляя шприц присоединенным к адаптеру, осторожно вращайте флакон до полного растворения порошка. 12. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Если используется более одного флакона препарата РеФакто АФ на инфузию, каждый флакон следует готовить в соответствии с предыдущими инструкциями. Далее шприц для растворителя следует удалить, оставляя адаптер к флакону на месте, а для отбора раствора из каждого флакона можно использовать один большой шприц с замком Люэра. 13. Убедившись, что поршень остается полностью введенным в цилиндр шприца, переверните флакон. Медленно вытяните весь раствор через адаптер флакона в шприц. 14. Отсоедините шприц от адаптера флакона, осторожно оттягивая и прокручивая шприц против часовой стрелки. Выбросьте флакон с присоединенным адаптером. Если раствор не будет использован немедленно, колпачок шприца следует осторожно вернуть на место. Не следует прикасаться к кончику шприца или внутренней поверхности колпачка. Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления. До применения приготовленный раствор можно хранить при температуре не выше 25 °С. Применение (внутривенная инфузия) РеФакто АФ следует вводить, используя входящий в комплект инфузионный набор и предварительно наполненный растворителем шприц, входящий в комплект, или один стерильный одноразовый пластиковый шприц с замком Люэра. 1. Присоедините шприц к креплению Люэра катетера инфузионного набора. 2. Наложите жгут и подготовьте участок инъекции, хорошо протерев кожу тампоном со спиртом, входящим в комплект. 3. Введите иглу катетера инфузионного набора в вену и снимите жгут. Удалите воздух из катетера инфузионного набора, оттягивая шприц. Приготовленный препарат следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменять рекомендованную скорость инфузии, чтобы процедура инфузии была более комфортной для пациента. Форма выпуска – предварительно наполненный шприц Приготовление раствора: 1. Доведите предварительно наполненный шприц до комнатной температуры. 2. Достаньте набор для предварительно наполненного шприца РеФакто АФ и положите на чистую поверхность, убедившись, что у вас есть все необходимые компоненты. 3. Держите шток поршня, как показано на схеме ниже. Крепко вкрутите шток поршня в отверстие в опоре для пальцев предварительно наполненного шприца РеФакто АФ путем нажатия и вращения по часовой стрелке, пока не почувствуете сопротивление (примерно 2 оборота). В течение всего процесса приготовления раствора необходимо держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ вертикально (белый порошок должен быть над прозрачным раствором), чтобы избежать возможной утечки. 4. Держа предварительно наполненный шприц в вертикальном положении, отломите белый защитный колпачок с индикатором первого вскрытия, отгибая его справа налево (или мягкими колебательными движениями), чтобы сломать перфорацию колпачка и увидеть серый резиновый колпачок наконечника предварительно наполненного шприца РеФакто АФ. 5. Достаньте из упаковки голубой защитный вентилируемый стерильный колпачок. Постоянно держа предварительно наполненный шприц РеФакто АФ вертикально, удалите серый резиновый колпачок и замените его защитным голубым вентилируемым колпачком. Этот защитный колпачок имеет маленькие отверстия, которые позволяют выходить воздуху, предотвращая чрезмерное давление. Не прикасайтесь к открытому концу шприца или защитному голубому колпачку. 6. Осторожно и медленно продвигайте шток поршня, нажимая до тех пор, пока два поршня внутри предварительно наполненного шприца не встретятся и весь растворитель не перейдет в верхнюю камеру, содержащую порошок РеФакто АФ. Примечание: Чтобы предотвратить вытекание жидкости из кончика шприца, не нажимайте на шток поршня с чрезмерной силой. 7. Держа шприц РеФакто AФ в вертикальном положении, осторожно вращайте его до растворения порошка. Визуально проверьте раствор на наличие посторонних частиц или изменение цвета. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим и бесцветным. Если раствор в предварительно наполненном шприце содержит посторонние частицы или изменил цвет, не используйте его. 8. Продолжая держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршня, пока большая часть, но не весь воздух, не выйдет из (верхней) камеры. РеФакто АФ следует вводить в течение 3 часов после приготовления раствора или удаления серого резинового колпачка с предварительно наполненного шприца. Если вы не будете немедленно использовать раствор РеФакто АФ, следует хранить шприц в вертикальном положении с защитным голубым колпачком на предварительно наполненном шприце, пока вы не будете готовы проводить инфузию. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре в течение 3 часов. Если вы не использовали его в течение 3 часов, раствор следует выбросить. Применение (внутривенная инфузия) РеФакто АФ следует вводить, используя входящий в комплект инфузионный набор. 1. Снимите защитный голубой колпачок и надежно присоедините инфузионный набор к предварительно наполненному шприцу РеФакто АФ. 2. Наложите жгут и подготовьте место для инъекции, хорошо протерев кожу спиртовым тампоном, входящим в комплект. 3. Снимите защитный колпачок иглы и введите иглу катетера инфузионного набора в вену. Снимите жгут. Приготовленный раствор препарата РеФакто АФ следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменять рекомендованную скорость инфузии, чтобы процедура инфузии была более комфортной для вас. Не пытайтесь самостоятельно без надлежащей подготовки делать инфузию. Приготовленный раствор РеФакто АФ нельзя вводить через один инфузионный набор или контейнер с другими лекарственными средствами. 4. После инфузии РеФакто АФ снимите инфузионный набор и выбросьте его. Количество препарата, оставшееся в инфузионном наборе, не влияет на лечение. Дополнительная информация о применении нескольких шприцев РеФакто АФ с 10 см 3 или большими шприцами типа Люер Лок (шприцы 10 см 3 или большие шприцы типа Люер Лок не входят в комплект упаковки) 1. Приготовьте раствор во всех шприцах РеФакто АФ в соответствии с инструкциями по приготовлению раствора, приведенными выше. Удерживая наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршня, пока большая часть, но не весь воздух, не выйдет из шприца. 2. Распакуйте соединение для шприцев типа Люер Лок (не входит в комплект упаковки). 3. Подключите стерильный 10 см 3 или больший шприц типа Люер Лок к одному отверстию (порту) в соединении для шприцев, а шприц РеФакто АФ к другому открытому порту с противоположной стороны. 4. Держа шприц РеФакто АФ сверху, медленно нажимайте на шток поршня, пока содержимое не перейдет в пустой 10 см 3 или больший шприц типа Люер Лок. 5. Удалите пустой предварительно наполненный шприц РеФакто АФ и повторяйте процедуры 3 и 4 с другими дополнительными шприцами с приготовленным раствором. 6. Снимите соединение для шприцев с 10 см 3 или большего шприца типа Люер Лок и прикрепите инфузионный набор, как описано выше в инструкции по введению. Неиспользованный раствор, пустой(-е) флакон(-ы) и использованные иглы и шприцы следует утилизировать в соответствующем контейнере для утилизации медицинских отходов, поскольку эти материалы могут навредить другим, если не будут утилизированы надлежащим образом.

Рефакто АФ можно применять детям любого возраста, включая грудных детей, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Симптомы передозировки при применении препаратов рекомбинантного фактора VIII не сообщались.

Гиперчувствительность и аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отёк, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, приливы, генерализованную крапивницу, головную боль, крапивницу, артериальную гипотензию, вялость, тошноту, возбуждённость, тахикардию, стеснение в груди, шум в ушах, рвоту, дыхание со свистом) при применении РеФакто АФ возникают редко и в некоторых случаях прогрессируют до тяжёлой формы анафилаксии, включая шок (см. раздел «Особенности применения»). РеФакто АФ может содержать следовые количества белка хомяка. Очень редко наблюдалось образование антител к белку хомяка, но клинические осложнения отсутствовали. В исследовании РеФакто у 20 из 113 (18 %) предварительно леченных пациентов (ПЛП) наблюдалось повышение титра антител к белку яичников китайского хомяка без видимого клинического эффекта. Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) может происходить у пациентов с гемофилией А, получающих лечение фактором VIII, включая РеФакто АФ. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Перечень побочных реакций. Информация, приведённая ниже, соответствует системно-органной классификации согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA). Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях РеФакто или РеФакто АФ. Частота указана с учётом всех случайных побочных реакций, возникших при применении препарата в ходе всех клинических исследований с участием 715 пациентов. В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьёзности.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее не получавших лечения)*; нечасто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее получавших лечение)*.

Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: головокружение; нечасто: периферическая нейропатия, сонливость, дисгевзия.

Со стороны сердца: нечасто: стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто: кровотечение/гематома; нечасто: гипотензия, тромбофлебит, гиперемия лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель; нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто: диарея, тошнота, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто: крапивница, зуд, высыпания; нечасто: гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: артралгия; часто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: повышение температуры тела; часто: озноб, осложнения со стороны постоянного венозного катетера; нечасто: астения, боль, воспаление и другие реакции в месте введения.

Лабораторные анализы: часто: положительный тест на антитела; положительный тест на антитела к фактору VIII; нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина крови, креатинфосфокиназы крови.

* Частота указывается на основании исследований всех факторов VIII, включавших пациентов с тяжёлой гемофилией А.

ПЛП — предварительно леченные пациенты; ПНП — предварительно не леченные пациенты.

Дети. Сообщалось об одном случае развития кисты у 11-летнего пациента и одном случае помутнения сознания у 13-летнего пациента; развитие этих состояний может быть связано с лечением препаратом РеФакто АФ. Безопасность применения РеФакто АФ оценивали в исследованиях с участием взрослых, детей и подростков, ранее получавших лечение (n = 18, в возрасте 12–16 лет в исследовании и n = 49, в возрасте 7–16 лет в дополнительном исследовании), и установлена тенденция к увеличению частоты нежелательных явлений у детей в возрасте 7–16 лет по сравнению со взрослыми. Дополнительно данные о безопасности были получены в исследованиях с участием пациентов, которые получали (n = 18 в возрасте до 6 лет и n = 19 в возрасте от 6 до 12 лет) или не получали (n = 23 в возрасте до 6 лет) предварительное лечение. Полученные данные свидетельствуют о сходстве профилей безопасности с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать информацию о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и далее контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Форма выпуска – флакон: для порошка – 3 года, для растворителя – 5 лет. Форма выпуска – предварительно наполненный шприц: 3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать, чтобы избежать повреждения предварительно заполненного шприца. Препарат в пределах срока годности можно хранить при температуре не выше 25 °С в течение 3 месяцев. Препарат нельзя возвращать в холодильник, если его хранили при комнатной температуре. Приготовленный раствор следует использовать сразу или в течение 3 часов после приготовления раствора (и/или снятия серого колпачка с наконечника для формы выпуска предварительно заполненный шприц) при условии хранения при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Поскольку исследования совместимости данного препарата не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы. Для введения раствора необходимо использовать входящий в комплект набор для инфузий, так как фактор свертывания крови VIII может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

Форма выпуска – флакон: 1 флакон с лиофилизатом, 1 предварительно наполненный шприц с растворителем, 1 адаптер для флакона, 1 система для инфузии, 2 тампоны со спиртом, 1 пластырь и 1 марлевая подушечка в картонной коробке. Форма выпуска – предварительно наполненный шприц: 1 предварительно наполненный шприц с лиофилизатом в верхней камере и растворителем по 4 мл в нижней камере, 1 шток поршня, 1 система для инфузии, 2 тампоны со спиртом, 1 пластырь, 1 марлевая подушечка и 1 колпачок в картонной коробке.

По рецепту

Вэйет Фарма С.А. / Wyeth Farma S.A. Дата последнего пересмотра.