Полізанол 40 мг/мл, суспензия

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПОЛИЗАНОЛ (POLIZANOL)

активное вещество: посаконазол; 1 мл суспензии содержит посаконазола в пересчёте на 100 % сухое вещество 40 мг; вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат безводный; натрия бензоат (E 211); натрия лаурилсульфат; ксантановая камедь; глицерол; раствор глюкозы; титана диоксид; ароматизатор вишни; вода очищенная; эмульсия симетикона 30 %, содержащая: симетикон, метилцеллюлозу, сорбиновую кислоту, воду.

Оральная суспензия. Основные физико-химические свойства: на момент выпуска — суспензия белого цвета с запахом вишни во флаконе из стекла янтарного цвета; в течение срока годности — суспензия от белого до желтоватого цвета с запахом вишни во флаконе из стекла янтарного цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Механизм действия

Посаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерол 14 a — деметилазы (CYP 51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология

Было показано in vitro, что посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на сегодняшний день клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Были выявлены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени CYP51.

Значения эпидемиологических пороговых значений для Aspergillus spp.

Значения эпидемиологических пороговых значений для посаконазола, с помощью которых отличают популяцию дикого типа от изолятов с приобретённой резистентностью, были определены согласно методологии Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). Значения эпидемиологических пороговых значений, установленных EUCAST: · Aspergillus flavus – 0 , 5 мг / л; · Aspergillus fumigatus – 0 , 25 мг/л; · Aspergillus nidulans – 0 , 5 мг/л; · Aspergillus niger – 0 , 5 мг/л; · Aspergillus terreus – 0 , 25 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические пограничные значения для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических пороговых значений не приравниваются к клиническим пограничным значениям.

Пограничные значения

Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (MIC) для посаконазола по данным EUCAST (чувствительный — S; резистентный — R): ● Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические пограничные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Применение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни посаконазола, ни других терапий, однако на сегодняшний день отсутствуют клинические доказательства того, что комбинированная терапия обеспечит дополнительную пользу.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) лекарственного средства, делённой на MIC (AUC/MIC), и клиническим результатом. Пограничное соотношение AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, составляло ~200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax) в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендуемых режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергиллёз

Оценивалось применение пероральной суспензии посаконазола по 800 мг/сутки в несколько приёмов для лечения инвазивного аспергиллёза у пациентов с болезнью, резистентной к амфотерицину B (в том числе к липосомальным формам) или итраконазолу, либо у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств, в ходе несравнительного исследования спасательной терапии (Исследование 0041). Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу вошли 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше), в основном в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллёза были признаны резистентными к предыдущей терапии как в группе, получавшей посаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %). Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42 % пациентов, получавших посаконазол, против 26 % во внешней группе. Однако это не было проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1 Общая эффективность пероральной суспензии посаконазола в конце лечения инвазивного аспергиллёза по сравнению с внешней контрольной группой Суммарная эффективность терапии (подтверждено микологически) Посаконазол в форме пероральной суспензии: Внешняя контрольная группа 45/107 (42 %): 22/86 (26 %) Успех по видам Aspergillus spp.: 1; 34/76 (45 %): 19/74 (26 %) A. fumigatus: 12/29 (41 %): 12/34 (35 %) A. flavus: 10/19 (53 %): 3/16 (19 %) A. terreus: 4/14 (29 %): 2/13 (15 %) A. niger: 3/5 (60 %): 2/7 (29 %) 1 Включает другие, менее распространённые или неизвестные виды.

Fusarium spp. 11 из 24 пациентов с подтверждённым или подозреваемым фузариозом успешно прошли лечение посаконазолом в форме пероральной суспензии в дозе 800 мг/сутки в несколько приёмов, в среднем в течение 124 дней, максимально — в течение 212 дней. Среди 18 пациентов, имевших непереносимость или инфекционное заболевание, резистентное к амфотерицину B или итраконазолу, 7 пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз / мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в форме пероральной суспензии в дозе 800 мг/сутки в несколько приёмов, в среднем в течение 268 дней, максимально — в течение 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо — мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella.

Кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное выздоровление признаков и симптомов, наблюдавшихся на исходном этапе) посаконазолом в форме пероральной суспензии в дозе 800 мг/сутки в несколько приёмов, в среднем в течение 296 дней, максимально — в течение 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза

Было проведено рандомизированное, абсолютно слепое контролируемое исследование с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, имевших чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (выздоровление или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в форме пероральной суспензии (и посаконазол, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг 2 раз в сутки в первый день, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней). Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2. Было показано, что посаконазол не хуже флуконазола по показателям клинической эффективности на день 14, а также через 4 недель после окончания лечения.

Таблица 2 Показатели клинической эффективности* в отношении орофарингеального кандидоза Конечная точка: Посаконазол: Флуконазол Показатель клинической эффективности на день 14: 91,7 % (155/169): 92,5 % (148/160) Показатель клинической эффективности через 4 недель после окончания лечения: 68,5 % (98/143): 61,8 % (84/136) * Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определённых как такие, где был клинический ответ (выздоровление или улучшение), делённое на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899)

Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций. Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазола в форме суспензии для перорального приёма (200 мг 3 раз в сутки) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз в сутки) с участием реципиентов аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток, у которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с приёма первой дозы до приёма последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). На начало исследования у большинства (377/600 [63 %]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5 %]). В среднем продолжительность лечения посаконазолом составила 80 дней, флуконазолом — 77 дней.

Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием посаконазола в форме пероральной суспензии (200 мг 3 раз в сутки) по сравнению с флуконазолом в форме суспензии (400 мг 1 раз в сутки) или итраконазолом в форме орального раствора (200 мг 2 раза в сутки) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелоидный лейкоз был наиболее распространённым первопричинным заболеванием (435/602 [72 %]). В среднем продолжительность лечения посаконазолом составила 29 дней, флуконазолом / итраконазолом — 25 дней.

В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллёз был наиболее распространённым инфекционным заболеванием (см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3 Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций Исследование: Посаконазол в форме пероральной суспензии: Контрольная группа (a): р-величина Доля (%) пациентов с доказанной/возможной ИГИ Период лечения (b): 1899 (d): 7/304 (2): 25/298 (8): 0,0009 316 (e): 7/291 (2): 22/288 (8): 0,0038 Установленный период (c): 1899 (d): 14/304 (5): 33/298 (11): 0,0031 316 (d): 16/301 (5): 27/299 (9): 0,0740 FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — посаконазол. (a) FLU/ITZ (1899); FLU (316). (b) В исследовании 1899 это был период с рандомизации до приёма последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 это был период с приёма первой дозы до приёма последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. (c) В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа. (d) Все рандомизированные. (e) Все получавшие лечение.

Таблица 4 Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций Исследование: Посаконазол в форме пероральной суспензии: Контрольная группа (a) Доля (%) пациентов с доказанным/возможным аспергиллёзом Период лечения (b): 1899 (d): 2/304 (1): 20/298 (7) 316 (e): 3/291 (1): 17/288 (6) Установленный период (c): 1899 (d): 4/304 (1): 26/298 (9) 316 (d): 7/301 (2): 21/299 (7) FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — посаконазол. (a) FLU/ITZ (1899); FLU (316). (b) В исследовании 1899 это был период с рандомизации до приёма последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 это был период с приёма первой дозы до приёма последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. (c) В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа. (d) Все рандомизированные. (e) Все получавшие лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу посаконазола (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048). С учётом оценки выживаемости по методу Каплана–Мейера вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209). В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS — 25 %; FLU — 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньшей в группе POS (4/301) по сравнению с группой FLU (12/299; p = 0,0413).

Дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу пероральной суспензии посаконазола 800 мг/сутки. Основываясь на имеющихся данных об этих 16 пациентах, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу пероральной суспензии посаконазола 600 мг/сутки для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 лет оказались аналогичными показателям безопасности, наблюдавшимся у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики о 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (исследование 03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте 11 месяцев — 17 лет, которые принимали посаконазол в форме пероральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделённой на 3 приёма, показатели примерно в 50 % случаев соответствовали предварительно определённым концентрациям (на 7 сутки приёма значение средней равновесной концентрации посаконазола составляло в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл). Эффективность и безопасность применения пероральной суспензии посаконазола детям в возрасте до 13 лет не установлены.

Оценка электрокардиограммы (ЭКГ)

Многочисленные контрольные ЭКГ, записанные в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приёма пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раз в сутки с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Абсорбция Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (t max) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приема однократной и многократных доз до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг в сутки. При приеме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя суточную дозу (800 мг) на 4 приема по 200 мг, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг 2 раз в сутки. Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме лекарственного средства у здоровых добровольцев Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~50 граммов жира), по сравнению с таковой при приеме лекарственного средства натощак, причем C max и AUC возрастали приблизительно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время приема нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира), по сравнению с приемом натощак (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Распределение Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом кажущемся объеме распределения (1774 литры) и имеет высокую степень связывания с белком (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови. Биотрансформация Посаконазол не имеет каких-либо значимых циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют приблизительно 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы. Выведение Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t ½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14 C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения; с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута через 7–10 дней введения многократных доз. Фармакокинетика у особых категорий пациентов Дети (< 18 лет) При применении 800 мг в сутки посаконазола в несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) были аналогичными концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav у взрослых (≥ 18 лет). В исследовании 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг в сутки, разделенной на 3 приема, показатели примерно у 50 % соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7-й день приема значения средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500–2500 нг/мл). В целом концентрация посаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (в возрасте от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (в возрасте от 2 до < 7 лет). Пол Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) У пациентов пожилого возраста отмечено увеличение C max (26 %) и AUC (29 %) (24 пациентов в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациентов в возрасте 18 – 45 лет). Однако в ходе клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и старшего возраста были сходными. Раса Наблюдалось небольшое снижение (на 16 %) AUC и C max посаконазола в форме оральной суспензии у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были сходными. Масса тела Фармакокинетическое моделирование с применением пероральной таблетированной формы выпуска дает основания полагать, что у пациентов с массой тела свыше 120 кг экспозиция посаконазола может быть ниже. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг активизации грибковых инфекций у пациентов с массой тела свыше 120 кг. Пациенты с низкой массой тела (˂ 60 кг) с большей вероятностью будут иметь более высокую концентрацию посаконазола в плазме крови, поэтому за их состоянием следует внимательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций. Нарушение функций почек После однократного приема оральной суспензии посаконазола не было отмечено влияния легкой и средней степени нарушения функций почек (n = 18, Cl cr ≥ 20 мл/мин/1,73 м 2) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (n = 6, Cl cr < 20 мл/мин/1,73 м 2) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ < 40 %). Однако, поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияния тяжелых нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не выводится при гемодиализе. Печеночная недостаточность После однократной дозы 400 мг оральной суспензии посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлд — Пью), умеренной (класс В по Чайлд — Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд — Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имевших нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t ½) увеличился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме крови. Клинические характеристики.

Лекарственное средство Полизанол назначают для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых: − инвазивного аспергиллёза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B и у пациентов с непереносимостью амфотерицина B; − хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу и у пациентов с непереносимостью итраконазола; − кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − орофарингеального кандидоза: как терапия первой линии для пациентов с ослабленным иммунитетом, при возможной низкой эффективности препаратов местного действия. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после по меньшей мере 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии. Лекарственное средство Полизанол назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов: − пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций; − реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций. Лекарственное средство Полизанол назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту лекарственного средства. · Одновременное применение с: - субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко — развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»); - алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременное применение в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса пациентам с хроническим лимфолейкозом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Влияние других лекарственных средств на посаконазол

Посаконазол метаболизируется путём глюкуронирования УДФ (уридиндифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и т. д.) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, некоторые антиконвульсанты и т. д.) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) и AUC посаконазола до 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или похожих индукторов (например, рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. См. также информацию ниже о влиянии посаконазола на уровни рифабутина в плазме крови. Флуклоксациллин (индуктор CYP450) может снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флуклоксациллина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента (см. раздел «Особенности применения»). Efavirenz (400 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. Фосампренавир. Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный приём необходим, рекомендуется тщательный контроль в отношении возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приёмы доз фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают Cmax и AUC посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 1 раз в сутки на 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровни фосампренавира, когда фосампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно. Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или похожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. Антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал концентрацию посаконазола в плазме крови (Cmax и AUC) на 39 % вследствие уменьшения абсорбции, возможно за счёт уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов H2-рецепторов. Приём 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в сутки) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приёма посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать. Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приёме с пищей (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Влияние посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный приём посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, о чём говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приёме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, увеличение концентрации в плазме крови которых может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрацией в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с больными, принимающими такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем то, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Также ожидается, что оно может быть различным у пациентов, принимающих разные дозы посаконазола. Влияние одновременного приёма посаконазола на уровни в плазме субстратов CYP3A4 также может быть различным у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища значительно влияет на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный приём посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный приём может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведёт к удлинению интервала QTc, а в отдельных случаях — к желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэргotamин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенный уровень может привести к рабдомиолизу (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Совместное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьёзных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьёзных побочных реакций. Поэтому пациентам, применяющим алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента (см. также информацию выше о влиянии рифабутина на уровень посаконазола в плазме крови). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение повторных доз пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Cmax и AUC сиролимуса (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьирует вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный приём посаконазола и сиролимуса не рекомендован, поэтому его следует по возможности избегать. Если одновременного приёма нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приёма и после окончания лечения посаконазолом, причём дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется при одновременном приёме с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенёсших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что потребовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызывающего серьёзные побочные реакции, включая нефротоксичность; также известен один смертельный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (разовая доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) совместно с атазанавиром и ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты – субстраты CYP3A4 вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол в форме пероральной суспензии (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введённого внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приёмы внутрь доз посаконазола в форме пероральной суспензии (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введённого внутривенно (0,4 мг однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол в форме пероральной суспензии 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введённого внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг – однократная доза, принятая перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол в форме пероральной суспензии (200 мг или 400 мг) удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама примерно с 3 – 4 часов до 8 – 10 часов при одновременном приёме. В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу любого из бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например мидазолама, триазолама, алпразолама, при одновременном применении с посаконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, нисолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, при необходимости — коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом в начале терапии и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется печёночными ферментами системы цитохрома CYP450, в частности CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, который является сильным ингибитором CYP3A4, может привести к усилению воздействия третиноина, что приводит к повышению токсичности (особенно гиперкальциемии). Во время лечения посаконазолом и в течение следующих дней после лечения следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и при необходимости рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина.

Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг в качестве монотерапии увеличило Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрёстной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями, но следует быть осторожными при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам. Гепатотоксичность. Во время терапии посаконазолом наблюдались реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печёночных проб, как правило, было обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Редко сообщалось о более тяжёлых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом). Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровень посаконазола в плазме крови может быть выше (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Мониторинг функций печени. Уровни функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациентам, у которых выявляют отклонения функциональных печёночных проб во время лечения препаратом Полизанол, требуется регулярный мониторинг для предотвращения развития более тяжёлого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функций печени (в том числе функциональных печёночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Полизанол следует принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени. Удлинение интервала QTc. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QTc. Не следует применять посаконазол совместно с препаратами, удлиняющими интервал QTc и/или являющимися субстратами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует быть осторожными при применении лекарственного средства Полизанол пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно: – при врождённом или приобретённом удлинении интервала QT; – при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью; – при синусовой брадикардии; – при диагностированной симптоматической аритмии; – при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»). Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом. Взаимодействие лекарственных средств. Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условиях при одновременном приёме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных о фармакокинетике у пациентов с серьёзными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжёлая диарея). За пациентами с тяжёлой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать на предмет возможной активизации грибковой инфекции. Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), флуклоксациллин, определённые антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрация посаконазола может значительно снижаться при одновременном приёме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать их одновременного применения с посаконазолом, если польза для пациента не превосходит риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. Учитывая риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии, применение посаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать только при необходимости. Требуется корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Токсичность винкристина. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьёзных побочных реакций, в том числе судорог, периферической нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Поэтому если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Токсичность венетоклакса. Одновременное применение венетоклакса (субстрат CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая посаконазол, может увеличивать токсичность венетоклакса, в том числе риск возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс. Реакция фоточувствительности. Посаконазол может вызвать повышенный риск возникновения реакции фоточувствительности. Пациентам следует рекомендовать избегать пребывания на солнце во время лечения без надлежащей защиты, например защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты от солнца (SPF). Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит примерно 2,1 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредным для зубов. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность Информации о применении позаконазола беременным недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные контрацептивы во время лечения. Позаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Грудное вскармливание Позаконазол экскретируется в молоко лактирующих крыс. Экскреция позаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения позаконазолом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность Клинического опыта изучения влияния позаконазола на фертильность человека нет.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружении, сонливости), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом/другими механизмами.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций или поддерживающей терапии у пациентов группы высокого риска, которым посаконазол показан для профилактики. Применять внутрь взрослым и детям в возрасте от 13 лет во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть. Таблица 5 Рекомендуемые дозы в соответствии с показаниями Показания Доза и продолжительность лечения Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с ИГИ и непереносимостью терапии первой линии 200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приема нутрицевтиков или непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение. Орофарингеальный кандидоз Нагрузочная доза 200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Каждую дозу лекарственного средства Полизанол следует принимать во время или непосредственно после еды или приема нутрицевтиков (для пациентов, не переносящих пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Профилактика инвазивных грибковых инфекций 200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Каждую дозу лекарственного средства Полизанол следует принимать во время или непосредственно после еды или приема нутрицевтиков (для пациентов, не переносящих пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Продолжительность терапии определяют с учетом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Полизанол следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм 3. Нарушение функции почек Нарушение функции почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции печени Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность, класс С по Чайлд–Пью) на фармакокинетику посаконазола, которые демонстрируют повышение его содержания в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени, но не дают оснований считать необходимой коррекцию дозы (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Во время клинических исследований у пациентов, получавших посаконазол в форме пероральной суспензии в дозах до 1600 мг/сутки, не было выявлено побочных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего пероральную суспензию посаконазола по 1200 мг 2 раз в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось. Посаконазол не выводится при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазола. Терапия поддерживающая.

Оценка безопасности позаконазола в форме оральной суспензии проводилась с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту пострегистрационного применения. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина. Перечень побочных реакций представлен в таблице 6. Побочные реакции распределены по частоте проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 6 Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в период пострегистрационного применения, распределены по классам систем органов и частоте проявлений * Системы органов Побочные реакции и их частота Со стороны крови и лимфатической системы Часто: нейтропения Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии Со стороны иммунной системы Нечасто: аллергические реакции Редко: реакции гиперчувствительности Со стороны эндокринной системы Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина, псевдоальдостеронизм Со стороны метаболизма и питания Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия Нечасто: гипергликемия, гипогликемия Со стороны психики Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушения сна Редко: психические расстройства, депрессия Со стороны нервной системы Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания Со стороны органов зрения Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения Редко: диплопия, скотома Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Редко: нарушение слуха Со стороны сердца Нечасто: синдром удлинения интервала QT §, изменение ЭКГ §, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия Редко: желудочковая тахикардия torsade de pointes, желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть Со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия Нечасто: артериальная гипотензия, васкулит Редко: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипноэ Редко: легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, ано-ректальный дискомфорт Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отек рта Редко: гастроинтестинальные кровотечения, кишечная непроходимость Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровня функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы) Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функций печени Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: высыпания, зуд Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии Редко: синдром Стивенса — Джонсона, везикулярные высыпания Неизвестно: реакция фоточувствительности § Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыделительной системы Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: нарушение менструального цикла Редко: боль в молочных железах Общие нарушения и состояния в месте применения Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, утомляемость Нечасто: отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки Редко: отек языка, отек лица Лабораторные показатели Нечасто: измененные уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки * Основываясь на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии. § См. раздел «Особенности применения». Описание отдельных побочных реакций Расстройства со стороны гепатобилиарной системы Во время пострегистрационного наблюдения за применением позаконазола в форме оральной суспензии поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Неоткрытый флакон — 3 лет. Срок годности после вскрытия флакона — 30 дней. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 105 мл во флаконе. По 1 флакона в упаковке. Для отмеривания доз используется ложка вместимостью 5 мл.

По рецепту

АО «Фармак», Украина (вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирм-производителей Рафарм С.А., Греция (производство, первичная и вторичная групповая упаковка, контроль серии, выпуск серии in bulk) или Дженефарм С.А., Греция (вторичная групповая упаковка, контроль серии, выпуск серии in bulk)). Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.