Ксенпозим 20 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСЕНПОЗИМ (XENPOZYME®)

действующее вещество: олипудаза альфа (olipudase alfa); 1 флакон содержит 20 мг олипудазы альфа; после восстановления 1 мл содержит 4 мг олипудазы альфа; вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат; сахароза; L-метионин.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Ферменты. Код ATX A16A B25.

Механизм действия Олипудаза альфа является рекомбинантной кислой сфингомиелиназой человека, которая уменьшает накопление сфингомиелина (СМ) в органах пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы (ДКСМ). Клиническая эффективность и безопасность Эффективность препарата Ксенпозим изучали в 3 клинических исследованиях (исследование ASCEND с участием взрослых пациентов, исследование ASCEND-Peds с участием детей и расширенное исследование с участием взрослых пациентов и детей) в общей сложности у 61 пациента с ДКСМ. Клиническое исследование у взрослых пациентов Исследование ASCEND – это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II/III с повторным дозированием взрослым пациентам с ДКСМ типа A/B и B. Всего 36 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Ксенпозим или плацебо. Лечение проводили в обеих группах в виде внутривенной инфузии один раз каждые 2 недель. У пациентов, получавших Ксенпозим, дозу титровали от 0,1 мг/кг до целевой дозы 3 мг/кг. Исследование было разделено на 2 последовательных периода: рандомизированный плацебо-контролируемый двойной слепой период первичного анализа (ППА), который длился до 52-й недели, а затем период продолжения лечения (ППЛ) до 4 лет. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо в ППА, перешли на активное лечение в ППЛ с достижением целевой дозы 3 мг/кг, тогда как пациенты, сразу распределенные в группу лекарственного препарата Ксенпозим, продолжали лечение. Пациенты, включенные в исследование, имели диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLco) ≤ 70 % от прогнозируемого нормального значения, объем селезенки ≥ 6 раз больше нормы, измеренный с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), и ≥ 5 баллов по шкале спленомегалии. В целом демографические характеристики и характеристики заболевания пациентов на исходном уровне были схожими в обеих группах лечения. Медиана возраста пациентов составляла 30 лет (диапазон 18–66 лет). Средний возраст (стандартное отклонение (СО)) установления диагноза ДКСМ составлял 18 (18,4) лет. На исходном уровне неврологические проявления наблюдались у 9 из 36 взрослых пациентов (25 %), что соответствовало клиническому диагнозу ДКСМ типа A/B. У остальных 27 пациентов клинический диагноз соответствовал ДКСМ типа B. Это исследование имело 2 отдельные первичные конечные точки эффективности: процентное изменение от исходного уровня до 52-й недели показателя DLco (в % от прогнозируемой нормы) и объема селезенки (кратно норме), измеренного с помощью МРТ. Вторичные конечные точки эффективности включали процентное изменение объема печени (кратно норме) и количества тромбоцитов от исходного уровня до 52-й недели. Также оценивали фармакодинамические параметры (уровни церамида и лизосфингомиелина (деацилированной формы СМ)). Улучшение среднего процентного изменения (в %) прогнозируемого DLco (p = 0,0004) и объема селезенки (p < 0,0001), а также среднего объема печени (p < 0,0001) и количества тромбоцитов (p = 0,0185) наблюдалось в группе лекарственного препарата Ксенпозим по сравнению с группой плацебо в течение 52-недельного периода первичного анализа. Значительное улучшение среднего процентного изменения (в %) прогнозируемого DLco, объема селезенки, объема печени и количества тромбоцитов наблюдалось на 26-й неделе лечения при первом оценивании конечной точки после введения дозы. Результаты ППА на 52-й неделе представлены в таблице 1. Таблица 1 Средние значения (СО) конечных точек эффективности на исходном уровне и среднее процентное изменение (СП) по методу наименьших квадратов (МНК) от исходного уровня до 52-й недели Показатель Плацебо (n = 18) Ксенпозим (n = 18) Разница (95 % ДИ) p-значение* Первичные конечные точки Среднее значение (%) прогнозируемого DLco на исходном уровне Процентное изменение (%) прогнозируемого DLco от исходного уровня до 52-й недели 48,5 (10,8) 3 (3,4) 49,4 (11,0) 22 (3,3) Н/П 19 (4,8) (9,3, 28,7) Н/П 0,0004 Средний объем селезенки (кратно норме) на исходном уровне Процентное изменение объема селезенки от исходного уровня до 52-й недели 11,2 (3,8) 0,5 (2,5) 11,7 (4,9) -39,4 (2,4) Н/П -39,9 (3,5) (-47,1, -32,8) Н/П < 0,0001 Вторичные конечные точки Средний объем печени (кратно норме) на исходном уровне Процентное изменение объема печени от исходного уровня до 52-й недели 1,6 (0,5) -1,5 (2,5) 1,4 (0,3) -28,1 (2,5) Н/П -26,6 (3,6) (-33,9, -19,3) Н/П < 0,0001 Среднее количество тромбоцитов (10 9 /л) на исходном уровне Процентное изменение количества тромбоцитов от исходного уровня до 52-й недели 115,6 (36,3) 2,5 (4,2) 107,2 (26,9) 16,8 (4,0) Н/П +14,3 (5,8) (2,6, 26,1) Н/П 0,0185 * Статистическая значимость после корректировки множественности. Н/П – не применимо. Кроме того, лизосфингомиелин, уровень которого существенно повышен в плазме крови пациентов с ДКСМ, значительно снизился, что отражает снижение содержания сфингомиелина в тканях. Среднее процентное изменение по МНК от исходного уровня до 52-й недели (СП) уровня лизосфингомиелина в плазме крови перед инфузией составило 77,7 % (3,9) в группе лечения лекарственным препаратом Ксенпозим по сравнению с 5,0 % (4,2) в группе плацебо. Содержание сфингомиелина в печени по гистопатологической оценке снизилось на 92,0 % (СП 8,1) от исходного уровня до 52-й недели в группе лечения лекарственным препаратом Ксенпозим (по сравнению с +10,3 % (СП 7,8) в группе плацебо). 17 из 18 пациентов, ранее получавших плацебо, и 18 из 18 пациентов, ранее получавших Ксенпозим, в течение 52 недель (ППА), соответственно начали или продолжили лечение лекарственным препаратом Ксенпозим в период до 4 лет. Длительное воздействие лекарственного препарата Ксенпозим на конечные точки эффективности до 104-й недели представлено на рисунках 1 и 2 и в таблице 2. Рис. 1. График средних значений по МНК (95 % ДИ) процентного изменения DLco (% прогнозируемого) от исходного уровня до 104-й недели, популяция mITT (modified intent-to-treat, модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение: рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере 1 инфузию, частично или в полном объеме) Вертикальные полосы представляют 95 % ДИ для средних значений по МНК. Средние значения по МНК и 95 % ДИ основаны на смешанной модели для подхода к повторным измерениям с использованием данных до 104-й недели. Пациенты в группе плацебо/Ксенпозим получали плацебо до 52-й недели и после этого переходили на Ксенпозим. Рис. 2. График средних значений по МНК (95 % ДИ) процентного изменения объема селезенки (кратно норме) от исходного уровня до 104-й недели, популяция mITT (modified intent-to-treat, модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение: рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере 1 инфузию, частично или в полном объеме) Вертикальные полосы представляют 95 % ДИ для средних значений по МНК. Средние значения по МНК и 95 % ДИ основаны на смешанной модели для подхода к повторным измерениям с использованием данных до 104-й недели. Пациенты в группе плацебо/Ксенпозим получали плацебо до 52-й недели и после этого переходили на Ксенпозим. Таблица 2 Среднее процентное изменение по МНК (СП) от исходного уровня до 104-й недели объема печени (кратно норме) и количества тромбоцитов (10 9 /л) у пациентов, получавших Ксенпозим в течение 104 недель Показатель Группа предварительного применения олипудазы альфа неделя 52 (начало ППЛ) неделя 104 N Процентное изменение объема печени (СО) 17 -27,8 (2,5) 14 -33,4 (2,2) N Процентное изменение количества тромбоцитов (СО) 18 16,6 (4,0) 13 24,9 (6,9) N – количество пациентов Расширенное исследование с участием взрослых пациентов Пять взрослых пациентов с ДКСМ, участвовавших в открытом исследовании с повышением дозы, продолжили лечение в рамках открытого расширенного исследования и получали Ксенпозим в течение периода до > 7 лет. В ходе исследования у взрослых пациентов наблюдалось стойкое улучшение в % прогнозируемого DLco, объемов селезенки и печени и количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем (см. таблицу 3). Таблица 3 Среднее процентное изменение (СО) параметров эффективности от исходного уровня до месяца 78 Показатель Месяц 78 (N = 5) Процентное изменение в % прогнозируемого DLco (СО) 55,3 % (48,1) Процентное изменение объема селезенки (СО) -59,5 % (4,7) Процентное изменение объема печени (СО) -43,7 % (16,7) Процентное изменение количества тромбоцитов (СО) 38,5 % (14,7) N – количество пациентов Дети Исследование ASCEND-Peds (клиническое исследование фазы 1/2) – это многоцентровое открытое исследование с повторным дозированием для оценки безопасности и переносимости применения лекарственного препарата Ксенпозим в течение 64 недель детям (возрастом < 18 лет) с ДКСМ (типы A/B и B). Кроме того, на 52-й неделе были оценены поисковые конечные точки эффективности, связанные с органомегалией, функциями легких и печени, а также линейным ростом. Всего 20 пациентам (4 детям возрастом от 12 до < 18 лет, 9 детям возрастом от 6 до < 12 лет и 7 детям возрастом < 6 лет) применяли Ксенпозим по схеме увеличения дозы от 0,03 мг/кг до целевой дозы 3 мг/кг. Лечение проводили в виде внутривенной инфузии один раз в 2 недель в течение периода до 64 недель. Пациенты, включенные в исследование, имели объем селезенки ≥ 5 раз больше нормы, измеренный с помощью МРТ. Пациенты были распределены по возрастным группам от 1,5 до 17,5 года, причем оба пола были представлены одинаково. Средний возраст (СО) при установлении диагноза ДКСМ составлял 2,5 (2,5) года. На исходном уровне неврологические проявления наблюдались у 8 из 20 пациентов детского возраста (40 %), что соответствовало клиническому диагнозу ДКСМ типа A/B. У остальных 12 пациентов клинический диагноз соответствовал ДКСМ типа B. Лечение препаратом Ксенпозим привело к улучшению среднего процентного изменения в % прогнозируемого DLco, объемов селезенки и печени, количества тромбоцитов и прогрессированию линейного роста (измеряемого по Z-оценке роста) на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем (см. таблицу 4). Таблица 4 Среднее процентное изменение по МНК (СП) или изменение (СО) от исходного уровня до 52-й недели (все возрастные группы) параметров эффективности Показатель Исходное значение (n = 20) Неделя 52 (n = 20) Среднее значение % прогнозируемого DLco (СО) Процентное изменение в % прогнозируемого DLco* 95 % ДИ 54,8 (14,2) 71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4, 52,5 Средний объем селезенки (кратно норме) (СО) Процентное изменение объема селезенки (кратно норме) 95 % ДИ 19,0 (8,8) 9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4, -45,0 Средний объем печени (кратно норме) (СО) Процентное изменение объема печени (кратно норме) 95 % ДИ 2,7 (0,7) 1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1, -37,1 Среднее количество тромбоцитов (10 9 /л) (СО) Процентное изменение количества тромбоцитов 95 % ДИ 137,7 (62,3) 173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9, 50,1 Среднее значение Z-оценки роста (СО) Изменение значения Z-оценки роста* 95 % ДИ -2,1 (0,8) -1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38,0,73) * DLco оценивали у 9 детей возрастом ≥ 5 лет, которые смогли выполнить тест; изменение значения Z-оценки роста оценивали у 19 детей. Кроме того, средние по МНК уровни церамида и лизосфингомиелина в плазме крови перед инфузией снижались на 57 % (СП: 5,1) и 87,2 % (СП: 1,3) соответственно по сравнению с исходным уровнем после 52 недель лечения. Воздействие лекарственного препарата Ксенпозим на объем селезенки и печени, количество тромбоцитов и Z-оценку роста наблюдали во всех возрастных группах детей, включенных в исследование. Расширенное исследование с участием пациентов детского возраста Двадцать пациентов детского возраста, участвовавших в исследовании ASCEND-Peds, продолжили лечение в рамках открытого расширенного исследования и получали Ксенпозим в течение периода до > 5 лет. У детей наблюдалось стойкое улучшение параметров эффективности (% прогнозируемого DLco, объем селезенки и печени, количество тромбоцитов, Z-оценки роста и костный возраст) в ходе исследования до 48-го месяца (см. таблицу 5). Таблица 5 Среднее процентное изменение или изменение (СО) от исходного уровня до 48-го месяца (все возрастные группы) параметров эффективности Показатель Месяц 48 N Процентное изменение % прогнозируемого DLco (СО) 5 60,3 (58,5) N Процентное изменение объема селезенки (СО) 7 -69,1 (4,1) N Процентное изменение объема печени (СО) 7 -55,4 (11,0) N Процентное изменение количества тромбоцитов (СО) 5 35,8 (42,4) N Изменение значения Z-оценки роста (СО) 5 2,3 (0,8) N Изменение костного возраста (месяцы) (СО) 7 18,5 (19,0) N – количество пациентов. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения лекарственного препарата Ксенпозим в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении дефицита кислой сфингомиелиназы (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении информации о применении в педиатрии).

Фармакокинетику (ФК) олипаразы альфа оценивали у 49 взрослых пациентов с ДКСМ, которые участвовали во всех клинических исследованиях с однократным или многократным введением. При дозе 3 мг/кг, которую вводили один раз в 2 недель, средние значения (процентный коэффициент вариации, КВ%) максимальной концентрации (C max ) и площади под кривой зависимости концентрации от времени в течение интервала дозирования (AUC 0-τ ) в равновесном состоянии составили 30,2 мкг/мл (17 %) и 607 мкг.ч/мл (20 %) соответственно. Всасывание Абсорбция отсутствует, поскольку Ксенпозим вводится внутривенно. Распределение Расчетный средний (КВ%) объем распределения олипаразы альфа составляет 13,1 л (18 %). Метаболизм Олипаразы альфа является рекомбинантным ферментом человека и, как ожидается, элиминируется путем протеолитической деградации до малых пептидов и аминокислот. Выведение Средний (КВ%) клиренс олипаразы альфа составляет 0,331 л/ч (22 %). Средний конечный период полувыведения (t 1/2 ) колеблется от 31,9 до 37,6 часов. Линейность/нелинейность Олипаразa альфа имела линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 0,03 до 3 мг/кг. После применения режима увеличения дозы от 0,1 до поддерживающей дозы 3 мг/кг один раз каждые 2 недель наблюдалось минимальное накопление олипаразы альфа в плазме крови. Особые категории пациентов Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике олипаразы альфа в зависимости от пола не наблюдалось. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что экспозиция у представителей монголоидной расы (n = 2) и пациентов других рас (n = 2) находилась в пределах диапазонов экспозиции, наблюдавшихся у пациентов европеоидной расы. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Популяционный фармакокинетический анализ не продемонстрировал различий в экспозиции у пациентов пожилого возраста (только 2 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет были включены в клинические исследования лекарственного препарата Ксенпозим). Дети ФК олипаразы альфа оценивали у 20 педиатрических пациентов, включая 4 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 9 детей в возрасте от 6 до < 12 лет и 7 детей в возрасте < 6 лет (таблица 6). Экспозиция олипаразы альфа была ниже в педиатрической популяции по сравнению со взрослыми пациентами. Однако эти различия не считались клинически значимыми. Таблица 6 Среднее значение (КВ%) параметров ФК олипаразы альфа после введения 3 мг/кг каждые 2 недель у детей в возрасте от 12 до < 18 лет, детей в возрасте от 6 до < 12 лет и детей в возрасте < 6 лет с ДКСМ Возрастная группа Возраст (лет) C max (мкг/мл) AUC 0-τ (мкг.ч/мл) Дети (n = 4) от 12 до < 18 27,5 (8) 529 (7) Дети (n = 9) от 6 до < 12 24,0 (10) 450 (15) Дети (n = 7) < 6 22,8 (8) 403 (11) Описательная статистика является апостериорной оценкой равновесной экспозиции с использованием популяционного ФК-анализа. AUC 0-τ – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени в течение интервала дозирования; C max – максимальная концентрация в плазме крови; n – общее количество пациентов. Нарушение функции печени Олипаразa альфа является рекомбинантным белком и, как ожидается, выводится путем протеолитической деградации. Таким образом, ожидается, что нарушение функции печени не будет влиять на фармакокинетику олипаразы альфа. Нарушение функции почек Четыре пациента (11,1 %) с легким нарушением функции почек (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин) были включены в исследование ASCEND. Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике олипаразы альфа у пациентов с легким нарушением функции почек не было. Влияние умеренного или тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику олипаразы альфа неизвестно. Ожидается, что олипаразa альфа не выводится почками. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не будет влиять на фармакокинетику олипаразы альфа. Доклинические данные по безопасности Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы и токсичности многократных доз, проведенных на животных дикого типа (мышах, крысах, кроликах, собаках и обезьянах) в дозах, в 10 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ). Исследования мутагенного и канцерогенного потенциала олипаразы альфа не проводились. У мышей с нокаутом кислой сфингомиелиназы (ASMKO) (модель заболевания для ДКСМ) наблюдалась гибель после внутривенного болюсного введения однократных доз олипаразы альфа, которые в ≥ 3,3 раза превышали МРДЧ. Однако исследования с повторным дозированием продемонстрировали, что введение олипаразы альфа по схеме увеличения дозы не приводило к гибели, связанной с препаратом, и снижало тяжесть других проявлений токсичности до наивысшей исследованной дозы, в 10 раз превышавшей МРДЧ. Повышенная частота экзэнцефалии наблюдалась у беременных самок мышей при ежедневном введении олипаразы альфа, уровень экспозиции которой был меньше экспозиции у человека при рекомендуемой поддерживающей терапевтической дозе и частоте введения. Эта частота была несколько выше, чем исторические контрольные данные. Значимость этого наблюдения для человека неизвестна. Ежедневное внутривенное введение олипаразы альфа беременным самкам кроликов не приводило к порокам развития или отклонениям у плода при экспозиции, значительно превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой поддерживающей терапевтической дозе и частоте введения. У мышей, которым вводили 3 мг/кг олипаразы альфа на 7-й день после родов, олипаразa альфа была обнаружена в молоке через 2 дня после введения. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Ксенпозим применяется в качестве ферментзаместительной терапии детям и взрослым для лечения проявлений дефицита кислой сфингомиелиназы (ДКСМ) типа A/B или B, не относящихся к проявлениям со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Опасная для жизни гиперчувствительность (развитие анафилактической реакции) к олипудазе альфа или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав», «Особенности применения»).

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Поскольку олипудаза альфа является рекомбинантным белком человека, не ожидается лекарственных взаимодействий, опосредованных цитохромом Р450.

Простеживание Для облегчения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует вносить в документацию пациента полную информацию о названии и номере серии введённого лекарственного средства. Отсутствие прохождения через гематоэнцефалический барьер Ожидается, что Ксенпозим не будет проникать через гематоэнцефалический барьер или модулировать проявления заболевания в ЦНС. Инфузионные реакции (ИР) В клинических исследованиях ИР наблюдались примерно у 58 % пациентов, получавших Ксенпозим. Эти ИР включали реакции гиперчувствительности и острофазовые реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Наиболее частыми ИР были головная боль, крапивница, пирексия, тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). ИР обычно возникали в промежутке от введения инфузии до 24 часов после завершения инфузии. Гиперчувствительность/анафилаксия У пациентов, получавших Ксенпозим, наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности наблюдались у 7 (17,5 %) взрослых пациентов и 9 (45 %) детей, включая одного ребёнка, у которого наблюдалась анафилаксия. Ведение пациентов Пациенты нуждаются в тщательном мониторинге во время инфузии и в течение соответствующего периода времени после инфузии в зависимости от клинической оценки. Пациенты должны быть проинформированы о потенциальных симптомах гиперчувствительности/анафилаксии и проинструктированы немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов. Ведение пациентов с ИР должно основываться на тяжести признаков и симптомов и может включать временную приостановку инфузии лекарственного средства Ксенпозим, снижение скорости инфузии и/или соответствующее медицинское лечение. При развитии тяжёлой гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Ксенпозим и начать соответствующее медикаментозное лечение. Пациенту, у которого в ходе клинического исследования развилась анафилаксия, назначали индивидуальный режим десенсибилизации, который позволил пациенту возобновить длительное лечение лекарственным средством Ксенпозим в рекомендованной поддерживающей дозе. Врач, назначающий препарат, должен оценить риски и преимущества повторного начала применения лекарственного средства Ксенпозим после анафилаксии или тяжёлой реакции гиперчувствительности. Если рассматривается возможность повторного начала применения лекарственного средства Ксенпозим после анафилаксии, врач, назначающий препарат, должен обратиться к местному представителю компании Санофи для получения консультации по повторному началу применения препарата. При повторном начале применения лекарственного средства Ксенпозим следует соблюдать максимальную осторожность и обеспечить доступность соответствующих реанимационных мероприятий. При развитии лёгких или умеренных ИР можно замедлить скорость инфузии или временно её приостановить, увеличить продолжительность каждого шага индивидуальной инфузии и/или уменьшить дозу лекарственного средства Ксенпозим. Если пациенту требуется уменьшение дозы, повторное её увеличение должно проводиться по схеме увеличения дозы, описанной в таблице 7 и таблице 8 для взрослых пациентов и детей соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам можно предварительно назначить антигистаминные средства, жаропонижающие средства и/или глюкокортикоиды для профилактики или уменьшения аллергических реакций. Иммуногенность Во время клинических исследований у взрослых пациентов и детей сообщалось о выявлении антител к лекарственному средству (АЛС), образовывавшихся во время лечения (см. раздел «Побочные реакции»). ИР и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от появления АЛС. Большинство ИР и реакций гиперчувствительности были лёгкими или умеренными и поддавались лечению стандартными клиническими методами. Можно рассмотреть целесообразность проведения тестирования на IgE АЛС у пациентов с тяжёлой реакцией гиперчувствительности на олипудазу альфа. Хотя в клинических исследованиях не сообщалось о случаях потери эффективности, можно рассмотреть целесообразность проведения тестирования на IgE АЛС в случае потери ответа на лечение. Транзиторное повышение уровня трансаминаз Во время фазы увеличения дозы лекарственного средства Ксенпозим в клинических исследованиях сообщалось о транзиторном повышении уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в течение 24–48 часов после инфузий (см. раздел «Побочные реакции»). Во время следующей запланированной инфузии эти повышенные уровни трансаминаз обычно возвращались к уровням, наблюдавшимся до инфузии лекарственного средства Ксенпозим. Уровни трансаминаз (АЛТ и АСТ) следует определять в течение 1 месяца до начала лечения лекарственным средством Ксенпозим (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время увеличения дозы или при возобновлении лечения после пропущенных доз уровни трансаминаз следует определять в течение 72 часов до следующей запланированной инфузии лекарственного средства Ксенпозим. Если исходный уровень трансаминаз или уровень трансаминаз перед инфузией превышает ВГН более чем в 2 раз во время увеличения дозы, то следует дополнительно определить уровни трансаминаз в течение 72 часов после окончания инфузии. Если уровни трансаминаз перед инфузией превышают исходный уровень, а также более чем в 2 раз превышают ВГН, можно скорректировать дозу лекарственного средства Ксенпозим (повторить предыдущую дозу или уменьшить) или временно приостановить лечение в зависимости от степени повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Способ применения и дозы»). При достижении рекомендованной поддерживающей дозы можно проводить определение уровней трансаминаз в рамках рутинного клинического ведения пациентов с ДКСМ. Содержание натрия Данное лекарственное средство содержит 3,02 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,15 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослых и ≤ 0,38 % от максимально допустимой суточной нормы потребления натрия для детей в возрасте до 16 лет.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 14 дней после последней дозы, если приём Ксенпозима прекращён. Беременность

Данные о применении олипудазы альфа беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Лекарственный препарат Ксенпозим не рекомендуется применять во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию, если только потенциальная польза для беременной не превышает потенциальные риски, в том числе для плода. Грудное вскармливание

Информация о выведении олипудазы альфа в грудное молоко человека отсутствует. Олипудаза альфа была выявлена в молоке мышей в период лактации (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключить риск для новорождённого/грудного ребёнка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения лекарственным препаратом Ксенпозим, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для женщины. Фертильность

Данные о влиянии олипудазы альфа на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом негативном влиянии на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Поскольку в клинических исследованиях сообщалось об артериальной гипотензии, Ксенпозим может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и пользоваться другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы. Лечение препаратом Ксенпозим необходимо проводить под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт лечения КСМД или других наследственных нарушений обмена веществ. Инфузию лекарственного средства Ксенпозим может выполнять только медицинский работник, имеющий доступ к соответствующим медицинским средствам и устройствам жизнеобеспечения для лечения потенциально тяжелых реакций, таких как серьезные системные реакции гиперчувствительности. Дозирование Быстрый метаболизм накопленного сфингомиелина (СМ) оли­пудазой альфа приводит к образованию провоспалительных продуктов деградации, которые могут вызвать инфузионные реакции и/или транзиторное повышение уровня печеночных ферментов. Схема с увеличением дозы может минимизировать большинство этих нежелательных явлений (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Доза лекарственного средства Ксенпозим основывается на фактической массе тела для пациентов с индексом массы тела (ИМТ) ≤ 30 или на оптимальной массе тела для пациентов с ИМТ > 30 (см. ниже «Пациенты с ИМТ > 30»). Взрослые пациенты Фаза увеличения дозы Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 0,1 мг/кг* для взрослых пациентов (дополнительные инструкции приведены в подразделе, касающемся пропущенных доз), а затем дозу следует увеличивать в соответствии со схемой, представленной в таблице 7. Таблица 7 Схема увеличения дозы для взрослых пациентов Взрослые пациенты (≥ 18 лет) Первая доза (день 1/неделя 0) 0,1 мг/кг* Вторая доза (неделя 2) 0,3 мг/кг* Третья доза (неделя 4) 0,3 мг/кг* Четвертая доза (неделя 6) 0,6 мг/кг* Пятая доза (неделя 8) 0,6 мг/кг* Шестая доза (неделя 10) 1 мг/кг* Седьмая доза (неделя 12) 2 мг/кг* Восьмая доза (неделя 14) 3 мг/кг* (рекомендуемая поддерживающая доза) * Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже. Поддерживающая фаза Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 3 мг/кг* каждые 2 недели. * Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже. Дети Фаза увеличения дозы Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 0,03 мг/кг* для пациентов детского возраста, а затем дозу следует увеличивать в соответствии со схемой, представленной в таблице 8. Таблица 8 Схема с увеличением дозы у пациентов детского возраста Дети (от 0 до < 18 лет) Первая доза (день 1/неделя 0) 0,03 мг/кг* Вторая доза (неделя 2) 0,1 мг/кг* Третья доза (неделя 4) 0,3 мг/кг* Четвертая доза (неделя 6) 0,3 мг/кг* Пятая доза (неделя 8) 0,6 мг/кг* Шестая доза (неделя 10) 0,6 мг/кг* Седьмая доза (неделя 12) 1 мг/кг* Восьмая доза (неделя 14) 2 мг/кг* Девятая доза (неделя 16) 3 мг/кг* (рекомендуемая поддерживающая доза) * Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже. Поддерживающая фаза Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 3 мг/кг* каждые 2 недели. * Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже. Пациенты с ИМТ > 30 Значение массы тела, используемое для расчета дозы лекарственного средства Ксенпозим для взрослых пациентов и детей с индексом массы тела (ИМТ) > 30, определяется с помощью описанного ниже метода (для фаз увеличения дозы и поддерживающей дозы). Масса тела (кг), используемая для расчета дозы = 30 × (фактический рост в метрах) 2. Пример: Для пациента с: ИМТ 38, масса тела 110 кг, рост 1,7 м. Доза, которую следует вводить, рассчитывается с использованием значения массы тела 30 × 1,7 2 = 86,7 кг. Пропущенные дозы Доза считается пропущенной, если она не введена в течение 3 дней от запланированной даты. Если доза лекарственного средства Ксенпозим пропущена, следует как можно скорее ввести следующую дозу, как описано ниже. Затем препарат следует вводить каждые 2 недель с даты последнего введения. Во время фазы увеличения дозы • Если пропущена 1 инфузия, следует ввести последнюю переносимую дозу, прежде чем возобновить увеличение дозы в соответствии со схемой для взрослых (таблица 7) или для детей (таблица 8). • Если пропущены 2 последовательные инфузии, следует ввести дозу, на один уровень ниже, чем последняя переносимая доза (с использованием минимальной дозы 0,3 мг/кг), прежде чем возобновить увеличение дозы в соответствии с таблицей 7 или таблицей 8. • Если пропущены 3 последовательные инфузии или более, увеличение дозы следует возобновить с уровня 0,3 мг/кг в соответствии с таблицей 7 или таблицей 8. Во время следующей запланированной инфузии после пропущенной дозы, если вводимая доза составляет 0,3 или 0,6 мг/кг, эту дозу следует вводить дважды в соответствии с таблицей 7 и таблицей 8. Во время поддерживающей дозы • Если пропущена 1 поддерживающая инфузия, следует ввести поддерживающую дозу и соответствующим образом скорректировать график лечения. • Если пропущены 2 последовательные поддерживающие инфузии, следует ввести 1 дозу, ниже поддерживающей дозы (то есть 2 мг/кг). Затем при проведении последующих инфузий следует вводить поддерживающую дозу (3 мг/кг) каждые 2 недели. • Если пропущены 3 последовательные поддерживающие инфузии или более, увеличение дозы следует возобновить с уровня 0,3 мг/кг в соответствии с таблицей 7 или таблицей 8. Мониторинг уровня трансаминаз Уровни трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)) следует определять до начала лечения и контролировать на каждом этапе увеличения дозы (см. раздел «Особенности применения»). Если уровни трансаминаз перед инфузией превышают исходный уровень, а также более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН), можно скорректировать дозу лекарственного средства Ксенпозим (повторить предыдущую дозу или уменьшить) или временно приостановить лечение в зависимости от степени повышения уровня трансаминаз. Если пациенту требуется корректировка дозы или приостановка лечения, повторное начало лечения должно осуществляться согласно схеме увеличения дозы, описанной в таблице 7 и таблице 8 для взрослых и детей соответственно, а также согласно рекомендациям по пропущенным дозам (см. раздел с информацией о пропущенных дозах). Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам старше 65 лет корректировка дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Пациентам с нарушениями функции печени корректировка дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Пациентам с нарушениями функции почек корректировка дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Лекарственное средство Ксенпозим предназначено только для внутривенного введения. Флаконы предназначены только для однократного использования. Инфузии следует вводить поэтапно, желательно с помощью инфузионного насоса. Инструкции по восстановлению и разведению лекарственного средства перед введением Приготовление дозированного раствора Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий необходимо восстановить стерильной водой для инъекций, развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций и затем ввести путем внутривенной инфузии. Этапы восстановления и разведения должны выполняться в асептических условиях. Ни в какой момент времени при приготовлении инфузионного раствора нельзя использовать фильтрующие устройства. Следует избегать образования пены на этапах восстановления и разведения. 1. Определить количество флаконов, подлежащих восстановлению, с учетом массы тела конкретного пациента и назначенной дозы. Масса тела пациента (кг) × доза (мг/кг) = доза для пациента (в мг). Доза для пациента (в мг), разделенная на 20 мг/флакон = количество флаконов для восстановления. Если количество флаконов включает долю, следует округлить до следующего целого числа. 2. Достать необходимое количество флаконов из холодильника и оставить примерно на 20–30 минут, чтобы они достигли комнатной температуры. 3. Развести каждый флакон путем добавления 5,1 мл стерильной воды для инъекций во флакон, используя технику медленного добавления по каплям по внутренней стенке флакона. 4. Аккуратно наклонять и покручивать флакон. Каждый флакон будет содержать 4 мг/мл прозрачного бесцветного раствора. 5. Визуально осмотреть восстановленный раствор во флаконах на наличие твердых частиц и окрашивания. Раствор Ксенпозим должен быть прозрачным и бесцветным. Не следует использовать флаконы с непрозрачными частицами или с изменением цвета. 6. Набрать объем восстановленного раствора, соответствующий назначенной дозе, из необходимого количества флаконов и развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в шприце или инфузионном пакете в зависимости от объема инфузии (см. таблицу 9 о рекомендуемом общем объеме инфузии на основе возраста и/или массы тела пациента). Таблица 9 Рекомендуемые объемы инфузии Доза (мг/кг) Масса тела от ≥ 3 кг до < 10 кг Масса тела от ≥ 10 кг до < 20 кг Масса тела ≥ 20 кг (дети в возрасте < 18 лет) Взрослые пациенты (≥ 18 лет) Общий объем инфузии (мл) 0,03 Переменный объем, варьирует в зависимости от массы тела пациента Переменный объем, варьирует в зависимости от массы тела пациента 5 Н/З 0,1 Переменный объем, варьирует в зависимости от массы тела пациента 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 · Для переменных конечных объемов инфузии в зависимости от массы тела у детей (см. таблицу 9): - Приготовить раствор для инфузий 0,1 мг/мл, набрав 0,25 мл (1 мг) восстановленного раствора, приготовленного на этапе 3, и 9,75 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в пустой шприц объемом 10 мл. - Рассчитать объем (мл), необходимый для получения дозы для пациента (мг). Пример: 0,3 мг ÷ 0,1 мг/мл = 3 мл · Инструкция по разведению для общего объема от ≥ 5 мл до ≤ 20 мл с использованием шприца. - Медленно ввести необходимый объем восстановленного раствора по внутренней стенке пустого шприца. - Медленно добавить достаточное количество раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, чтобы получить необходимый общий объем инфузии (избегать образования пены внутри шприца). · Инструкции по разведению для общего объема ≥ 50 мл с использованием инфузионного пакета. - Пустой инфузионный пакет: o Медленно ввести необходимый объем восстановленного раствора, приготовленного на этапе 3, в стерильный инфузионный пакет соответствующего размера. o Медленно добавить достаточное количество раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, чтобы получить необходимый общий объем инфузии (избегать образования пены внутри пакета). - Предварительно заполненный инфузионный пакет: o Удалить из инфузионного пакета, предварительно заполненного раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, такой объем физраствора, чтобы получить конечный объем, как указано в таблице 9. o Медленно добавить необходимый объем восстановленного раствора, приготовленного на этапе 3, в инфузионный пакет (избегать образования пены внутри пакета). 7. Аккуратно переворачивать шприц или пакет для инфузий, чтобы перемешать. Не встряхивать. Поскольку это белковый раствор, после разведения иногда возникает небольшая флокуляция (описывается как тонкие полупрозрачные волокна). 8. Во время введения разведенный раствор необходимо фильтровать через встроенный в линию фильтр с низким уровнем связывания белков 0,2 мкм. 9. После завершения инфузии инфузионную линию следует промыть раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, используя ту же скорость инфузии, что и для последней части инфузии. Утилизация Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. После восстановления и разведения раствор вводят в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии необходимо постепенно увеличивать во время инфузии только при отсутствии инфузионных реакций (рекомендации при развитии инфузионных реакций приводятся в разделе «Особенности применения»). Скорость инфузии и продолжительность инфузии (+/- 5 мин) для каждого шага инфузии подробно описаны в таблице 10 и таблице 11. Таблица 10 Скорость инфузии и продолжительность инфузии для взрослых пациентов Доза (мг/кг) Скорость инфузии Продолжительность инфузии Ориентировочная продолжительность инфузии Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3 Шаг 4 0,1 20 мл/ч в течение 20 минут 60 мл/ч в течение 15 минут Н/З Н/З 35 минут от 0,3 до 3 3,33 мл/ч в течение 20 минут 10 мл/ч в течение 20 минут 20 мл/ч в течение 20 минут 33,33 мл/ч в течение 160 минут 220 минут Н/З – не применяется. Таблица 11 Скорость инфузии и продолжительность инфузии для пациентов детского возраста Доза (мг/кг) Скорость инфузии Продолжительность инфузии Ориентировочная продолжительность инфузии Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3 Шаг 4 0,03 0,1 мг/кг/ч в течение всего времени инфузии Н/З Н/З Н/З 18 минут 0,1 0,1 мг/кг/ч в течение 20 минут 0,3 мг/кг/ч далее Н/З Н/З 35 минут 0,3 0,1 мг/кг/ч в течение 20 минут 0,3 мг/кг/ч в течение 20 минут 0,6 мг/кг/ч далее Н/З 60 минут 0,6 0,1 мг/кг/ч в течение 20 минут 0,3 мг/кг/ч в течение 20 минут 0,6 мг/кг/ч в течение 20 минут 1 мг/кг/ч далее 80 минут 1 100 минут 2 160 минут 3 220 минут Н/З – не применяется. Во время инфузии следует контролировать признаки и симптомы инфузионных реакций (ИР), таких как головная боль, крапивница, пирексия, тошнота и рвота, а также другие признаки или симптомы гиперчувствительности. В зависимости от тяжести симптомов инфузия может быть замедлена, приостановлена или прекращена, а также при необходимости следует начать соответствующее медицинское лечение. В случае тяжелой гиперчувствительности и/или анафилактической реакции лечение препаратом Ксенпозим следует немедленно прекратить (см. раздел «Особенности применения»). В конце инфузии (как только шприц или инфузионный пакет опустеют) инфузионную линию следует промыть раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, используя ту же скорость инфузии, что и для последней части инфузии. Инфузия в домашних условиях в фазе поддерживающей дозы Возможность проведения инфузий в домашних условиях под наблюдением медицинского работника можно рассмотреть для пациентов, получающих поддерживающую дозу и хорошо переносящих инфузии. Решение о переводе пациентов на инфузии в домашних условиях следует принимать после оценки состояния пациента врачом, назначившим лечение, с учетом его рекомендаций. Во время введения лекарственного средства Ксенпозим необходимо иметь в наличии соответствующие медицинские средства и устройства жизнеобеспечения; персонал должен быть обучен оказанию неотложной медицинской помощи. При развитии анафилактических или других острых реакций необходимо немедленно прекратить инфузию лекарственного средства Ксенпозим, начать соответствующее медицинское лечение и обратиться за помощью к врачу. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности последующие инфузии следует проводить только в условиях доступности реанимационных средств. Доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными при применении в домашних условиях и не должны меняться без вмешательства врача, назначившего лечение. В случае пропущенных доз или отложенной инфузии следует обратиться к врачу, назначившему лечение.

Применять детям согласно информации, приведённой в разделе «Способ применения и дозы».

Специфического антидота при передозировке препарата Ксенпозим не существует. Информацию о ведении пациентов с побочными реакциями, связанными с применением препарата Ксенпозим, см. в разделах «Особые указания» и «Побочные реакции».

Резюме профиля безопасности Серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось у пациентов, получавших лекарственное средство Ксенпозим, были экстрасистолы на фоне кардиомиопатии в анамнезе у 1 (2,5 %) взрослого пациента, а также анафилактическая реакция, крапивница, сыпь, гиперчувствительность и повышение уровня аланинаминотрансферазы у 1 (5 %) ребенка. Частота серьезных ИР, связанных с гиперчувствительностью, была выше у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями на лекарственное средство были головная боль (31,7 %), пирексия (25 %), крапивница (21,7 %), тошнота (20 %), рвота (16,7 %), боль в животе (15 %), миалгия (11,7 %), зуд (10 %) и повышение уровня С-реактивного белка (10 %).

Табличный перечень побочных реакций

Комбинированный анализ безопасности по результатам 4 клинических исследований (исследования переносимости с участием взрослых пациентов, ASCEND, ASCEND-Peds и расширенное исследование с участием взрослых пациентов и детей) охватывал в общей сложности 60 пациентов (40 взрослых пациентов и 20 детей), получавших Ксенпозим в дозах до 3 мг/кг каждые 2 недель. Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенном анализе безопасности по результатам клинических исследований, перечислены в таблице 12 для каждого класса систем органов и представлены по категориям частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 12 Побочные реакции на лекарственное средство у пациентов, получавших препарат Ксенпозим, согласно объединенному анализу результатов клинических исследований

Система органов | Частота: очень часто | часто Нарушения со стороны иммунной системы | Анафилаксия и гиперчувствительность | Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Нарушения со стороны органов зрения | Гиперемия глаз, дискомфорт в глазах, зуд в глазах | Нарушения со стороны сердца | Пальпитация, тахикардия | Нарушения со стороны сосудов | Артериальная гипотензия, приливы, гиперемия | Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Отек глотки, опухание глотки, сдавление в горле, свистящее дыхание, раздражение гортани, одышка, раздражение горла | Нарушения со стороны пищеварительной системы | Тошнота, боль в животе, рвота | Диарея, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе, желудочно-кишечная боль Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Боль в печени | Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Крапивница, зуд | Ангионевротический отек, фиксированная сыпь, сыпь, папулезная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, кореподобная сыпь, папула, макула, эритема Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани | Миалгия | Боль в костях, артралгия, боль в спине Общие нарушения и реакции в месте введения | Пирексия | Боль, озноб, боль в месте введения катетера, реакция, связанная с местом введения катетера, зуд в месте введения катетера, отек в месте введения катетера, повышенная утомляемость, астения Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований | Повышение уровня С-реактивного белка | Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня сывороточного ферритина, уровень С-реактивного белка вне нормы, повышение температуры тела

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции (ИР), включая реакции гиперчувствительности/анафилактические реакции

ИР были зарегистрированы у 55 % взрослых пациентов и 65 % детей. Наиболее частыми симптомами ИР у взрослых пациентов были головная боль (22,5 %), тошнота (15 %), крапивница (12,5 %), артралгия (10 %), миалгия (10 %), пирексия (10 %), зуд (7,5 %), рвота (7,5 %) и боль в животе (7,5 %). Наиболее частыми симптомами ИР у детей были пирексия (40 %), крапивница (35 %), рвота (30 %), головная боль (20 %), тошнота (20 %) и сыпь (15 %). ИР обычно возникали в промежутке от начала введения инфузии до 24 часов после ее завершения. В клинических исследованиях ИР, связанные с гиперчувствительностью, включая анафилаксию, наблюдались у 26,7 % пациентов, у 17,5 % взрослых пациентов и у 45 % детей. Наиболее частыми симптомами ИР, связанными с гиперчувствительностью, были крапивница (20 %), зуд (6,7 %), эритема (6,7 %) и сыпь (5 %). У одного ребенка, участвовавшего в клинических исследованиях, развилась тяжелая анафилактическая реакция. Кроме того, независимо от программы клинического исследования, у 16-месячного ребенка с МПС типа А, получавшего Ксенпозим, наблюдались 2 анафилактические реакции. У обоих пациентов были выявлены антитела IgE к олипудазе альфа. У 2 взрослых пациентов и 3 детей симптомы ИР были связаны с изменениями лабораторных показателей (в частности С-реактивного белка, ферритина), что указывает на острофазовую реакцию.

Повышение уровня трансаминаз

Транзиторное повышение уровня трансаминаз (АЛТ или АСТ) в течение 24–48 часов после инфузии наблюдалось у некоторых пациентов, получавших Ксенпозим в период фазы увеличения дозы в клинических исследованиях. Повышенные уровни трансаминаз обычно возвращались к показателям, наблюдавшимся перед инфузией, до следующей запланированной инфузии. В целом после 52 недель лечения лекарственным средством Ксенпозим средний уровень АЛТ снизился на 45,9 %, а средний уровень АСТ снизился на 40,2 % по сравнению с исходным уровнем. Что касается взрослых пациентов, у всех 16 пациентов с повышенным исходным уровнем АЛТ уровень АЛТ был в пределах нормы, а у 10 из 12 пациентов с повышенным исходным уровнем АСТ уровень АСТ был в пределах нормы.

Иммуногенность

В целом у 16 из 40 (40 %) взрослых и у 13 из 20 (65 %) детей, получавших Ксенпозим, в ходе лечения развивались антитела к лекарственному средству (АЛС). Медиана времени от первой инфузии лекарственного средства Ксенпозим до сероконверсии составила приблизительно 33 недель у взрослых и 10 недель у детей. Большинство АЛС-позитивных пациентов (11 из 16 взрослых и 8 из 13 детей) имели низкий ответ АЛС (≤ 400) или вернулись к АЛС-негативному статусу. У четырех из 16 АЛС-позитивных взрослых пациентов и у 5 из 13 АЛС-позитивных детей были выявлены нейтрализующие антитела (НАт), которые ингибировали активность олипудазы альфа. У шести пациентов НАт наблюдались в один момент времени, а у 3 пациентов была интермиттирующая реакция. У одного ребенка лечение усилило АЛС-реакцию. У одного ребенка развилась анафилактическая реакция, и наблюдались IgE АЛС и IgG АЛС с пиковым титром 1600. Не наблюдалось никакого влияния АЛС на фармакокинетику и эффективность лекарственного средства Ксенпозим у взрослых пациентов и детей. Был отмечен больший процент пациентов с ИР, возникавшими во время лечения (включая реакции гиперчувствительности), среди пациентов, у которых наблюдались возникавшие во время лечения АЛС, по сравнению с теми, у кого этого не наблюдалось (75,9 % против 41,9 %).

Дети

За исключением большей частоты ИР, связанных с гиперчувствительностью, у детей по сравнению со взрослыми, профиль безопасности лекарственного средства Ксенпозим у детей и взрослых пациентов был схожим.

Долгосрочное применение

В целом характер нежелательных явлений у взрослых пациентов и детей при долгосрочном применении соответствовал таковому, наблюдавшемуся в течение первого года лечения.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

Неиспользованные флаконы 60 месяцев. Восстановленный лекарственный препарат После восстановления стерильной водой для инъекций была продемонстрирована химическая, физическая и микробиологическая стабильность при использовании в течение периода до 24 часов при температуре 2–8 °C или 6 часов при комнатной температуре (до 25 °C). С микробиологической точки зрения восстановленный лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован для разведения сразу, ответственность за время и условия хранения перед разведением несёт пользователь, и обычно это не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Разведённый лекарственный препарат После разведения раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций была продемонстрирована химическая, физическая и микробиологическая стабильность при использовании для растворов от 0,1 мг/мл до 3,5 мг/мл в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и до 12 часов (включая время инфузии) при хранении при комнатной температуре (до 25° C). С микробиологической точки зрения разведённый лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу после разведения, ответственность за время и условия хранения при использовании несёт пользователь, и обычно это не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, а затем 12 часов (включая время инфузии) при комнатной температуре (до 25 °C).

Хранить в холодильнике (при температуре 2 – 8 °C). Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Поскольку исследования совместимости отсутствуют, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

№1 : по 20 мг порошка для приготовления концентрата для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» — это указание на отпуск препарата только по рецепту врача, и сама по себе она не содержит инструкции, которую нужно переводить по заданным правилам. Если вы пришлёте конкретный фрагмент инструкции к лекарственному средству (с плейсхолдерами в исходном виде), я переведу его на русский язык, сохранив все плейсхолдеры и отрицания без изменений.

Джензайм Айрленд Лимитед.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Уотерфорд, Ирландия. Заявитель. Санофи Б.В. Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя. Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нидерланды.