Зивокс 2 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗИВОКС (Z Y VOX Ò)

действующее вещество: линезолид; 1 мл раствора содержит 2 мг линезолида; вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, глюкоза, моногидрат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор практически без видимых частиц от бесцветного до желтого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J 01 X X 08.

Общие характеристики. Линезолид – синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств – оксазолидинонов. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белков бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23 S с 50 S субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции). Распространенность приобретенной резистентности может меняться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту. Чувствительные микроорганизмы Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G. Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, виды Peptostreptococcus. Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, виды Neisseria, Enterobacteriaceae, виды Pseudomonas. * Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утвержденными показаниями. Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях. Перекрестная резистентность Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) и in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных средств. Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Препарат Зивокс содержит линезолид, который является биологически активным веществом и метаболизируется в неактивные производные. Абсорбция Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы. Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и Cmax снижается примерно на 17 % при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC 0‑ ¥, сходна в обоих случаях. Распределение Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л. Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1. Метаболизм Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с раскрытым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены. Выведение Неренальный клиренс составляет примерно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что соответствует чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и неренального клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также исследовалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Пациенты с печёночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не менялась у 7 пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлд‑Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с поражением функции печени тяжёлой степени не оценивалась. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях: - нозокомиальная пневмония; - внебольничная пневмония; - осложнённые инфекции кожи и её структур, в том числе инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae. Зивокс не был изучен при лечении язвенных пролежней. - неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes; - устойчивые к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией. Зивокс не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. В случае подозрения или выявления грамотрицательного возбудителя необходимо незамедлительно начать специфическую грамотрицательную терапию.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата. Зивокс не следует применять пациентам, принимающим какие-либо лекарственные средства, ингибирующие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов. За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Зивокс не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приёмом нижеуказанных препаратов: - неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения. - ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-HT 1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон. Следует прекратить грудное вскармливание на время применения препарата (см. р. «Применение в период беременности или грудного вскармливания.»).

Ингибиторы моноаминоксидазы Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях лекарственного взаимодействия и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые создают определённые риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт. ст. под воздействием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под воздействием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, оказывающих прессорное действие, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами. Потенциальные серотонинергические взаимодействия Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологическая краснота, усиленное потоотделение, гипергидратация). Опыт пострегистрационного применения: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных серотониновому синдрому, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов. В ходе клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя одновременное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особые указания». Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдали значительного прессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать лишь чрезмерного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно, выдержанных сыров, дрожжевых экстрактов, нерафинированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус). Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450 Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под воздействием ферментативной системы цитохромов Р450 и не угнетает функции ни одной из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP450. Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг два раза в день в течение 2,5 дней) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в день в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны. Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдали 10 % снижение среднего максимального МНО при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов. Антибиотики Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов. Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов. Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином. Антиоксиданты При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е корректировка дозы линезолида не рекомендуется.

Миелосупрессия

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (в частности анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов при применении линезолида. В таких случаях после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более чем 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов. Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения. Кроме того, рекомендовано еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови. В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид в течение более чем 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с необходимостью переливания крови также сообщалось в пострегистрационном периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более чем 28 дней. Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационном периоде. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали вследствие проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост смертности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель смертности было наличие грамположительной инфекции на исходном уровне. Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожи (предпочтительное соотношение 0,96; 95 % доверительный интервал 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p = 0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (предпочтительное соотношение 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. В случае наличия подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждения этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и незамедлительно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более чем 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами на предмет возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушения когнитивной функции, гипертермия, гипперрефлексия и нарушения координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврите зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение препаратом Зивокс. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение в течение более чем 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения). Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветовосприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендовано срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Зивокс в течение более чем рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение. В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Зивоксом и потенциальные риски. Возможно повышение риска развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, которые получают или недавно получали терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Зивокс. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратного действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременном лечении препаратами, которые могут нести определенные риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить пристальное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратного действия, пациентам с сахарным диабетом, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида. В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНС АДГ при применении лекарственного средства Зивокс. Если появляются признаки и симптомы гипонатриемии и/или СНС АДГ, необходимо прекратить прием лекарственного средства и провести соответствующие поддерживающие мероприятия.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось в ходе клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекций в ходе лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, какие ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более чем 28 дней не установлены. В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с пониженным потреблением натрия.

Применение во время беременности. Данные о применении препарата Зивокс беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Зивокс не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Применение во время кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить кормление грудью на протяжении применения препарата. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Тайминг лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта. Рекомендации по продолжительности терапии, приведённые ниже, применялись в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях. Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида дольше, чем 28 дней, не изучались. Повышение рекомендованных доз или продолжительности лечения при инфекциях, сопровождающихся бактериемией, не требуется. Пациенты, лечение которых было начато с назначения Зивокса для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Зивоксом для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100 %. Рекомендации по дозированию в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже. Показания Доза и способ применения Рекомендуемая продолжительность лечения (дней подряд) Пациенты детского возраста † (от рождения до 11 лет) Взрослые и дети (в возрасте от 12 лет) Госпитальная пневмония 10 мг/кг внутривенно или внутрь ‡ каждые 8 часов 600 мг внутривенно или внутрь ‡ каждые 12 часов 10–14 Негоспитальная пневмония (в том числе формы, сопровождающиеся бактериемией) Осложненные инфекции кожи и её структур Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентным к ванкомицину, в том числе инфекции, сопровождающиеся бактериемией 10 мг/кг внутривенно или внутрь ‡ каждые 8 часов 600 мг внутривенно или внутрь ‡ каждые 12 часов 14–28 Неосложненные инфекции кожи и её структур Дети в возрасте менее 5 лет: 10 мг/кг внутрь ‡ каждые 8 часов. Дети в возрасте 5–11 лет: 10 мг/кг внутрь ‡ каждые 12 часов. Взрослые: 400 мг внутрь ‡ каждые 12 часов. Дети в возрасте от 12 лет: 600 мг внутрь ‡ каждые 12 часов 10–14 † Новорождённые в возрасте <7 дней. Большинство недоношенных новорождённых в возрасте < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорождённых и детей до 1 года. Лечение таких новорождённых следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорождённых с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Всем пациентам в возрасте до 7 дней следует назначать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов. ‡ Применяют препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования. Указания по применению. Зивокс для внутривенных инъекций выпускается в одноразовых, готовых к применению инфузионных пакетах. Непосредственно перед использованием удалить защитную фольгу и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических включений; в течение примерно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не используют, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30–120 минут. Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты в этот раствор. При одновременном введении препарата Зивокс для внутривенных инъекций с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства. При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения препарата Зивокс для внутривенных инъекций следует промыть инфузионным раствором, совместимым с препаратом Зивокс и с другим препаратом, который вводится через эту систему. Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций. Основные случаи несовместимости. Возникала физическая несовместимость, когда Зивокс для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель вместе с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, Зивокс для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия. Применение пациентам пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется. Применение пациентам с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часов после введения препарата, пациентам, получавшим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применяют с первых дней жизни. У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг два раза в сутки. У новорождённых в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в расчёте на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при таком дозировании в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро возрастающего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»). У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме препарата в той же дозе.

Специфического антидота нет. Случаев передозировки не регистрировалось. При передозировке показано симптоматическое лечение наряду с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся путём гемодиализа.

Указанная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы препарата Зивокс в течение периода до 28 дней. Чаще всего сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3 % пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций. Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна – нельзя установить частоту по имеющимся данным. Инфекции и инвазии: часто – кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто – вагинит; редко – антибиотикассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия*†; нечасто – лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко – панцитопения*; частота неизвестна – миелосупрессия*, сидеробластная анемия*. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия. Нарушения со стороны метаболизма и питания: нечасто – гипонатриемия; частота неизвестна – лактоацидоз*. Нарушения психики: часто – бессонница. Неврологические нарушения: часто – головная боль, извращения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто – судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*. Нарушения со стороны органов зрения: нечасто – затуманенное зрение*; редко – дефект поля зрения*; частота неизвестна – зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного восприятия*, изменение восприятия цвета*. Нарушения со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – звон в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто – аритмия (тахикардия). Нарушения со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия; нечасто – транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, нарушения или изменение цвета языка; редко – обесцвечивание поверхности зубов. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто – повышение общего билирубина. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь; нечасто – крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; частота неизвестна – буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангиоотек, алопеция. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – повышение азота мочевины крови; нечасто – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вульвовагинальные нарушения. Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто – лихорадка, локализованная боль; нечасто – озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда. Исследования. Биохимия: часто – повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто – повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология: часто – повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов. * См. раздел «Особенности применения». ** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». † Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней. Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые в редких случаях оценивались как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия. В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, пациентам с сахарным диабетом, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза для лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с локальной системой отчетности.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Содержимое пакета необходимо использовать сразу же после вскрытия. Несовместимость. См. раздел «Способ применения и дозы».

По 100 мл в системе для внутривенного введения; по 1 системе в упаковке из ламинированной фольги с маркировкой на украинском и английском языках; по 300 мл в системе для внутривенного введения; по 1 системе в упаковке из ламинированной фольги с маркировкой на украинском и английском языках.

по рецепту

ХП Халден Фарма АС / HP Halden Pharma AS.

Свинесандсвейен 80, Хальден, 1788, Норвегия / Svinesundsveien 80, Halden, 1788, Norway.