Зидовудин 10 мг/мл, раствор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗИДОВУДИН (ZIDOVUDINE)

действующее вещество: зидовудин ; 1 мл раствора содержит зидовудина 10 мг; вспомогательные вещества: мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат (Е 211), сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода очищенная.

Раствор для приёма внутрь. Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-жёлтого цвета жидкость с характерным клубничным запахом.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин. Код АТХ J05А F01.

Зидовудин — противовирусное средство с высокой активностью в отношении ретровирусов, включая вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК. Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную), зидовудин с участием клеточных киназ фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря встраиванию зидовудина фосфата в соответствующие цепочки её молекулы с последующим разрывом цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудина трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека примерно в 100 раз сильнее, чем с человеческой a-полимеразой. Комбинация зидовудина и ламивудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что зидовудин в комбинации с ламивудином или в других режимах лечения, содержащих ламивудин, значительно снижает риск прогрессирования болезни и летальность от неё. Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов). Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для подавления ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечника, биодоступность зидовудина составляет 60-70 %. Максимальная концентрация зидовудина в сыворотке крови достигается через 30 минут, и при пероральном применении препарата в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 4 часа составляет 7,1 мкМ (1,9 мкг/мл). Связывание с белками плазмы крови составляет 34-38 %. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет примерно 50 % от содержания препарата в плазме крови. Выявляется в сперме, грудном молоке, амниотической жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулируется. Концентрация препарата в плазме крови ребенка при рождении аналогична концентрации препарата в плазме крови матери во время родов. Подвергается распаду в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит – 5-глюкуронилзидотимидин – экскретируется почками и не проявляет противовирусной активности. 30 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. При почечной недостаточности возможно накопление метаболитов, что повышает риск токсического действия. При печеночной недостаточности и у больных циррозом печени возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина. У детей в возрасте от 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина сходен с таковым у взрослых. Клинические характеристики.

Применение в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых. Профилактика трансплацентарного инфицирования плода и первичная профилактика ВИЧ-инфекции у новорождённых.

Гиперчувствительность к зидовудину или к другим компонентам препарата. Снижение количества нейтрофилов в крови (менее 0,75 × 10 9 /л) или уровня гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) (см. раздел «Особенности применения»). Зидовудин противопоказан новорождённым с гипербилирубинемией, требующей лечения, кроме фototерапии, и новорождённым с уровнем трансаминаз, превышающим норму более чем в 5 раз.

Зидовудин элиминируется главным образом путём конъюгации в печени в неактивный глюкуронидный метаболит. Активные вещества, которые также элиминируются путём печёночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут замедлять метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но определяют препараты, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Атоваквон. Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, согласно фармакокинетическим данным, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина до уровня его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пик концентрации глюкуронида в плазме крови уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин. Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует соблюдать двухчасовой интервал между приёмом этих средств.

Ламивудин. Умеренное увеличение C max (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. Сообщалось о низком уровне фенитоина в крови у некоторых пациентов, получавших зидовудин, хотя у одного пациента был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют о том, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается AUC зидовудина с соответствующим снижением его клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробенецид. По ограниченным данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» зидовудина путём снижения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида. Пациенты, получающие оба этих препарата, должны находиться под наблюдением для выявления признаков гематологической токсичности.

Рибавирин. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остаётся невыясненным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной в анамнезе зидовудин-индуцированной анемией.

Рифампицин. По ограниченным данным, совместное применение зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48 ± 34 %. Это может привести к полной или частичной потере эффективности зидовудина. Совместного применения зидовудина и рифампицина следует избегать (см. раздел «Особенности применения»), однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении обоих лекарственных средств. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия. Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного подавления глюкуронизации или прямого подавления печёночного микросомального метаболизма. Поэтому следует учитывать возможность взаимодействия при назначении этих лекарственных средств, особенно при длительном лечении, в комбинации с зидовудином.

Совместное применение, в основном в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих лекарственных средств необходимо, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели, при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые пациенты, получающие зидовудин, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Пациентов следует предостеречь относительно одновременного самостоятельного применения других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предотвратить передачу ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры безопасности. Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития заболеваний, связанных с подавлением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, которые не получали зидовудин. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения препаратом риск развития лимфомы неизвестен. Беременные, которые принимают решение о лечении зидовудином с целью предотвращения передачи ВИЧ ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, передача ВИЧ может произойти. Гематологические побочные реакции. У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать возникновения анемии (обычно не ранее 6 недель от начала лечения, но редко раньше), нейтропении (обычно не ранее 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (являющейся вторичной по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни. Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раз в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни (когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например каждые 1-3 месяца. При снижении уровня гемоглобина от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов от 0,75 × 10 9 /л до 1,0 × 10 9 /л может быть необходимо уменьшение дозы до появления признаков восстановления костного мозга; другой способ ускорить выздоровление – кратковременный (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий (см. раздел «Противопоказания»). Лактоацидоз. При применении нуклеозидных аналогов сообщают о случаях лактоацидоза, как правило, ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или более месяцев лечения. При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза прогрессирующей гепатомегалии или быстром повышении уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить. С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, которые коинфицированы гепатитом С и которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином. За пациентами, имеющими повышенный риск, необходимо дальнейшее наблюдение. Нарушение функций митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов в внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, – это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщали о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникавших после применения препарата отсроченно. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данный момент неизвестно. Следует учитывать возможность таких нарушений у каждого ребенка, на которого воздействовали нуклеозидные и нуклеотидные аналоги в внутриутробный период, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудинсодержащими препаратами (Комбивир и Тризивир). При возникновении подозрения на развитие липоатрофии необходимо перевести пациента на альтернативный режим лечения. Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение образа жизни. Есть подтверждение влияния лечения на увеличение уровня липидов в некоторых случаях, в то время как подтверждений влияния лечения на увеличение массы тела нет. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений, связанных с изменением уровня липидов, следует проводить по клиническим показаниям. Болезни печени. Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайлд–Пью) подобен такому, которое наблюдается у здоровых добровольцев, поэтому изменять дозу зидовудина не нужно. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайлд–Пью) специфических дозовых рекомендаций дать нельзя из-за широкого разнообразия наблюдаемой экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных подобных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих препаратов. Больные с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков осложнения болезни печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспаление в ответ на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В период становления иммунного восстановления также сообщали о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена–Барре), хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы должны отказаться от применения раствора для приема внутрь. Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались главным образом у пациентов с запущенным заболеванием и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Беременность. Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. В данном случае применение беременной женщиной зидовудина с последующим лечением новорождённого снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Большое количество данных о беременных женщинах (более 3000 результатов, полученных в I триместре, и более 3000 результатов, полученных во II и III триместре) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности. Зидовудин можно применять в период беременности, если это клинически обосновано. Риск врождённых пороков у людей маловероятен, исходя из упомянутого большого количества данных. Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные компоненты препарата могут тормозить репликацию клеточной ДНК, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлена трансплацентарная проницаемость зидовудина в организме человека. Митохондриальные дисфункции: нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждение митохондрий. Были сообщения о нарушении функций митохондрий у ВИЧ-негативных младенцев, матери которых применяли нуклеозидные аналоги в период беременности и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»). Фертильность. Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым вводили дозу до 450 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность. У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов. Лактация. После введения единичной дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация зидовудина была схожей в грудном молоке и сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью с целью предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям.

Исследования влияния зидовудина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. С учётом данных фармакологии действующего вещества не ожидается какого-либо вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако, несмотря на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности выполнения этих видов деятельности.

Зидовудин-терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Применение при лечении взрослых и детей, масса тела которых составляет не менее 30 кг: рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами – 250 или 300 мг 2 раза в сутки. Дети. Дети, масса тела которых составляет от 9 кг до 30 кг: рекомендуемая доза зидовудина – 9 мг/кг массы тела 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Максимальная доза не должна превышать 300 мг 2 раза в сутки. Дети, масса тела которых составляет от 4 кг до 9 кг: рекомендуемая доза зидовудина – 12 мг/кг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Дети, масса тела которых менее 4 кг: имеющиеся данные не позволяют рекомендовать специальное дозирование для этой группы детей. Предупреждение трансмиссии от матери к плоду. Было установлено, что эффективными являются следующие режимы дозирования зидовудина: рекомендуемая доза препарата для беременных женщин (беременность более 14 недель) – 500 мг в сутки перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин применять внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/ч до момента перевязки пуповины. Новорожденным зидовудин применять в дозе 2 мг/кг массы тела перорально, каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. С целью точного дозирования препарата для лечения младенцев следует применять шприц соответствующего размера. Младенцам, которым невозможно давать препарат перорально, применять зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов. Исследование таиландских центров контроля заболеваемости: рекомендуемая доза зидовудина для беременных женщин после 36 недель беременности – 300 мг 2 раза в сутки до начала родов, затем 300 мг препарата каждые 3 часа от начала родов до рождения ребенка. Из-за небольшого объема необходимого перорального раствора дозы для новорожденных следует рассчитывать с осторожностью. В случае запланированного кесарева сечения внутривенную инфузию следует начать за 4 часа до начала операции. В случае ложных схваток внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить пероральное применение. Почечная недостаточность. Для больных тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) применять дозу 300-400 мг в сутки. Дальнейшая коррекция дозы может быть необходима на основании гематологических показателей (см. далее). Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 100 мг каждые 6 или 8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, однако ввиду недостаточности данных четких рекомендаций дать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в плазме крови следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между приемом доз. Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями. Для пациентов, у которых уровень гемоглобина снижается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов – в пределах от 0,75 × 10 9 /л до 1,0 × 10 9 /л, может потребоваться уменьшение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудина.

Применять с рождения для предотвращения передачи от матери ребёнку.

Симптомы. Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме указанных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. Сообщалось, что при приёме пациентом неизвестного количества зидовудина уровень зидовудина в крови более чем в 16 раз превышал норму терапевтических уровней, но при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

Лечение. В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации (см. раздел «Побочные реакции») и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают незначительное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Характер побочного действия у детей и взрослых схож. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по следующей схеме: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100, < 1/10), нечасто ( > 1/1000, < 1/100), редко ( > 1/10000, < 1/1000), очень редко ( < 1/10000). Кровь и лимфатическая система Часто: анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще эти явления возникают при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством клеток CD 4 + менее 100/мм 3. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении возрастает также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови. Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга. Редко: истинная эритроцитарная анемия. Очень редко: апластическая анемия. Метаболизм и расстройства пищеварения Часто: гиперлактатемия. Редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия. Перераспределение/накопление жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов. Психические расстройства Редко: беспокойство, депрессия. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: кардиомиопатия. Со стороны дыхательной системы Нечасто: одышка. Редко: кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боль в животе, диарея. Нечасто: метеоризм. Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина. Редко: печеночные нарушения, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Со стороны кожи Нечасто: сыпь, зуд. Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость. Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: миалгия. Нечасто: миопатия. Со стороны почек и мочевыводящей системы Редко: частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы Редко: гинекомастия. Общие расстройства: Часто: плохое самочувствие. Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения. Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром. По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других частых побочных эффектов существенно уменьшается через несколько недель терапии зидовудином. Побочные эффекты при предотвращении материнско-эмбриональной трансмиссии В плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) зидовудин в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо. По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорожденных, которые лечились зидовудином, был немного ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не потребовалась. Анемия исчезала через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были схожи в плацебо-группе и группе, получавшей зидовудин. Отдаленные результаты воздействия препарата на плод и новорожденного неизвестны. При применении нуклеозидных аналогов сообщали о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»). Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, наиболее выраженной на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, получающие зидовудин, должны часто обследоваться на признаки липоатрофии. Когда такое развитие выявляется, не следует продолжать лечение зидовудином (см. раздел «Особенности применения»). Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или резидуальные оппортунистические инфекции. Сообщали о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными факторами риска, длительным ВИЧ-заболеванием или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

2 лет. Раствор для приема внутрь пригоден к применению в течение 1 месяца после первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 200 мл в стеклянной банке. По 1 в банке вместе со шприцем вместимостью 10 мл в картонной упаковке.

За рецептом

ПАО «Технолог».

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая Прорезная, дом 8. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗИДОВУДИН (ZIDOVUDINE) Состав: действующее вещество: зидовудин; 1 мл раствора содержит зидовудина 10 мг; вспомогательные вещества: мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат (Е 211), сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода очищенная. Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь. Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость с характерным клубничным запахом. Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин. Код АТХ J05А F01. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Зидовудин – противовирусное средство с высокой активностью в отношении ретровирусов, включая вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК. Попадая в клетку (как инфицированную, так и интактную), зидовудин при участии клеточных киназ фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря встраиванию зидовудина фосфата в соответствующие цепочки ее молекулы с последующим разрывом цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудина трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека приблизительно в 100 раз сильнее, чем с человеческой a-полимеразой. Комбинация зидовудина и ламивудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что зидовудин в комбинации с ламивудином или в других режимах лечения, содержащих ламивудин, значительно снижает риск прогрессирования болезни и летальность от нее. Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов). Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов. Фармакокинетика. Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечника, биодоступность зидовудина составляет 60-70 %. Максимальная концентрация зидовудина в сыворотке крови достигается через 30 минут и при приеме препарата внутрь в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 4 часа составляет 7,1 микроМ (1,9 мкг/мл). Связывание с белками плазмы крови составляет 34-38 %. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от содержания препарата в плазме крови. Выявляется в сперме, грудном молоке, амниотической жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулируется. Концентрация препарата в плазме крови ребенка при рождении аналогична концентрации препарата в плазме крови матери во время родов. Подвергается распаду в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит – 5-глюкуронилазидотимидин – экскретируется почками и не проявляет противовирусной активности. 30 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. При почечной недостаточности возможно накопление метаболитов, что повышает риск токсического действия. При печеночной недостаточности и у больных циррозом печени возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина. У детей 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина подобен такому у взрослых. Клинические характеристики. Показания. Применение в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых. Профилактика трансплацентарного инфицирования плода и первичная профилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных. Противопоказания. Гиперчувствительность к зидовудину или другим компонентам препарата. Уменьшение количества нейтрофилов в крови (менее 0,75 × 10 9 /л) или уровня гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) (см. раздел «Особенности применения»). Зидовудин противопоказан новорожденным с гипербилирубинемией, требующей лечения, кроме фототерапии, и новорожденным с уровнем трансаминаз, превышающим норму более чем в 5 раз. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Зидовудин элиминируется главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут замедлять метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но определяют препараты, при назначении которых следует быть осторожными. Атоваквон. Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, в соответствии с фармакокинетическими данными, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина до уровня его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пик концентрации глюкуронида в плазме крови уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиваться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом. Кларитромицин. Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует придерживаться двухчасового интервала между приемом этих средств. Ламивудин. Умеренное увеличение С max (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Фенитоин. Сообщали о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получающих зидовудин, хотя у одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина. Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается AUC зидовудина с соответствующим снижением его клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина. Пробенецид. По ограниченным данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида. Пациенты, получающие оба этих препарата, должны находиться под наблюдением для выявления признаков гематологической токсичности. Рибавирин. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимающих зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе. Рифампицин. По ограниченным данным, совместное применение зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48 ±34 %. Это может вызвать полную или частичную потерю эффективности зидовудина. Совместного применения зидовудина и рифампицина следует избегать (см. раздел «Особенности применения»), однако клиническое значение этого явления неизвестно. Ставудин. Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном назначении обоих лекарственных препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется совмещать с зидовудином. Другие взаимодействия. Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного угнетения глюкуронизации или прямого угнетения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих лекарственных препаратов, особенно для длительного лечения, в комбинации с зидовудином. Совместное применение, большей частью в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих лекарственных препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости – уменьшать дозу одного или нескольких препаратов. Поскольку некоторые больные, получающие зидовудин, могут страдать оппортунистическими инфекциями, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты развития побочных реакций на зидовудин. Особенности применения. Пациентов следует предупредить относительно одновременного самостоятельного применения других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить передачу ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности. Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции на фоне длительного лечения риск развития лимфомы неизвестен. Беременные, принимающие решения о лечении зидовудином с целью предотвращения передачи ВИЧ ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, передача ВИЧ может произойти. Гематологические побочные реакции. У больных с развитой стадией ВИЧ-инфекции на фоне лечения зидовудином можно ожидать возникновения анемии (обычно не ранее 6 недель от начала лечения, но изредка раньше), нейтропении (обычно не ранее 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (которая является вторичной к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-инфекции. Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-инфекции рекомендуется делать анализ крови не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции (когда резерв костного мозга еще удовлетворителен) гематологические побочные эффекты возникают редко. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например каждые 1-3 месяца. При снижении уровня гемоглобина от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов от 0,75 × 10 9 /л до 1,0 × 10 9 /л может потребоваться уменьшение дозы до появления признаков восстановления костного мозга. Другой способ ускорить выздоровление – короткий (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий (см. раздел «Противопоказания»). Лактоацидоз. При применении нуклеозидных аналогов сообщают о случаях лактатацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или более месяцев лечения. В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить. С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Особый риск имеют пациенты, коинфицированные гепатитом С, которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином. За пациентами, которые имеют повышенный риск, необходимо дальнейшее наблюдение. Нарушение функций митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать нарушение функций митохондрий разной степени, которые особенно выражены при совместном применении с ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включающих зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, – это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были преходящими. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), которые возникали после применения препарата отсрочено. Являются ли такие неврологические нарушения преходящими или постоянными, в настоящее время неизвестно. Следует учитывать возможность таких нарушений у каждого ребенка, на которого влияли нуклеозидные и нуклеотидные аналоги во внутриутробный период, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ. Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, которая наиболее ярко выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудинсодержащими препаратами (Комбивир и Тризивир). При возникновении подозрения на развитие липоатрофии нужно перевести пациента на альтернативный режим лечения. Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение образа жизни. Есть подтверждение влияния лечения на увеличение уровня липидов в некоторых случаях, в то время как подтверждений влияния лечения на увеличение массы тела нет. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений, связанных с изменением уровня липидов, следует проводить по клиническим показаниям. Болезни печени. Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльда – Пью) подобен такому, что наблюдается у здоровых добровольцев, поэтому изменять дозу зидовудина не надо. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда – Пью) специфических дозовых рекомендаций дать нельзя из-за широкого разброса экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих препаратов. Больные с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем. В случае появления признаков осложнения болезни печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспаление в ответ на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение. В период становления иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена–Барре), хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы должны отказаться от применения раствора для приема внутрь. Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим аналогом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных агентов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам. В данном случае применение беременной женщиной зидовудина с последующим лечением новорожденного уменьшает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Большое количество данных по беременным женщинам (более 3000 результатов, полученных во время I триместра, и более 3000 результатов, полученных во время II и III триместра) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности. Зидовудин можно применять в период беременности, если это клинически обосновано. Риск врожденных пороков у людей маловероятен, исходя из упомянутого большого количества данных. Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные составляющие препарата могут тормозить репликацию ДНК клеток, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлена трансплацентарная проникаемость зидовудина в организме человека. Митохондриальные дисфункции: нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-отрицательных младенцев, матери которых применяли нуклеозидные аналоги в период беременности и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»). Фертильность. Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым вводили дозу до 450 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность. У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов. Лактация. После введения единой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация зидовудина в грудном молоке и сыворотке крови была схожей. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ детям. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования влияния зидовудина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Ввиду данных фармакологии активного вещества не предполагается какого-либо вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопросов о возможности выполнения этих видов деятельности. Способ применения и дозы. Терапию зидовудином должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Применение в лечении взрослых и детей, масса тела которых составляет не менее 30 кг, рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами – 250 или 300 мг 2 раза в сутки. Дети. Дети, масса тела которых составляет от 9 кг до 30 кг: рекомендуемая доза зидовудина – 9 мг/кг массы тела 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Максимальная доза не должна превышать 300 мг 2 раза в сутки. Дети, масса тела которых составляет от 4 кг до 9 кг: рекомендуемая доза зидовудина – 12 мг/кг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Дети, масса тела которых меньше 4 кг: имеющиеся данные не позволяют рекомендовать специальное дозирование для этой группы детей. Предупреждение передачи от матери к плоду. Было установлено, что эффективными являются такие режимы дозирования зидовудина: · Рекомендуемая доза для беременных женщин (беременность более 14 недель) – 500 мг в сутки внутрь (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин применять внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа с последующей инфузией по 1 мг/кг/час до момента перерезания пуповины. Новорожденным зидовудин назначать в дозе 2 мг/кг массы тела внутрь каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. С целью точного дозирования препарата для лечения младенцев следует применять шприц соответствующего размера. Младенцам, которым невозможно давать препарат внутрь, применяют зидовудин внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов. Исследование таиландских центров контроля заболеваемости: рекомендуемая доза зидовудина для беременных женщин после 36 недель беременности – 300 мг 2 раза в сутки до начала родов, затем 300 мг каждые 3 часа от начала родов до рождения ребенка. Из-за небольшого объема орального раствора, который требуется, с осторожностью следует рассчитывать дозы для новорожденных. В случае запланированного кесарева сечения инфузию следует начать за 4 часа до начала операции. В случае ложных схваток внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить применение внутрь. Почечная недостаточность. Для больных тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) применять дозу 300-400 мг в сутки. Дальнейшая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей (см. далее). Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 100 мг каждые 6 или 8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но, учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций дать нельзя. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между приемами доз. Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями. Для пациентов, у которых уровень гемоглобина уменьшается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов – в пределах от 0,75 × 10 9 /л до 1,0 × 10 9 /л, может потребоваться уменьшение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, так как с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудина. Дети. Применять от рождения для предотвращения материнско-эмбриональной передачи. Передозировка. Симптомы. Специфичных симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме приведенных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. Сообщали, что при приеме пациентом неизвестного количества зидовудина уровень зидовудина в крови более чем в 16 раз превышал норму терапевтических уровней, но при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий. Лечение. В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации (см. раздел «Побочные реакции») и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют незначительное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита. Побочные реакции. Характер побочных эффектов у детей и взрослых подобен. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Кровь и лимфатическая система. Часто: анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще эти явления возникают при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством клеток CD4+ менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении возрастает также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови. Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга. Редко: истинная эритроцитарная анемия. Очень редко: апластическая анемия. Метаболизм и расстройства пищеварения. Часто: гиперлактатемия. Редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия. Перераспределение/накопление жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов. Психические расстройства. Редко: беспокойство, депрессия. Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко: кардиомиопатия. Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка. Редко: кашель. Со стороны пищеварительного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боль в животе, диарея. Нечасто: метеоризм. Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина. Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Со стороны кожи. Нечасто: сыпь, зуд. Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость. Со стороны опорно-двигательного аппарата. Часто: миалгия. Нечасто: миопатия. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Редко: частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы. Редко: гинекомастия. Общие расстройства. Часто: плохое самочувствие. Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения. Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром. По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других частых побочных эффектов существенно уменьшается после нескольких недель терапии зидовудином. Побочные эффекты при предотвращении материнско-эмбриональной передачи. В плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) зидовудин в рекомендуемых дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо. По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорожденных, которые лечились зидовудином, был несколько ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия исчезала через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были сходны в плацебо-группе и группе, которая лечилась зидовудином. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и младенца неизвестны. При применении нуклеозидных аналогов сообщали о случаях лактатацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»). Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, наиболее ярко выраженной на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, получающие зидовудин, должны регулярно обследоваться по поводу признаков липоатрофии. Когда такое развитие определяется, не следует продолжать лечение зидовудином (см. раздел «Особенности применения»). Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Сообщали о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными факторами риска, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Срок годности. 2 года. Раствор для приема внутрь пригоден к применению в течение 1 месяца после первого вскрытия. Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.