Зовілам 150 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗОВИЛАМ (ZOVILAM)

действующие вещества: ламивудин, зидовудин; 1 таблетка содержит 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, пленочное покрытие: «Опадрай белый» 03Н58736 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), пропиленгликоль, вода очищенная).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые или почти белые капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской разлома с одной стороны и оттиском «М103» с другой.

Противовирусные средства системного действия. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Зидовудин и ламивудин. Код АТХ J05A R01.

Ламивудин и зидовудин – сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является высокосинергичным по отношению к зидовудину в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ – конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина. In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудинорезистентных ВИЧ-1. Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от неё. У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов со сниженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидов, действию которых они подвергались. Существуют клинические данные, что ламивудин в комбинации с зидовудином тормозит развитие устойчивости к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусные препараты. Ламивудин и зидовудин широко применяются как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов). Полилекарственная антиретровирусная терапия, содержащая ламивудин, эффективна как для пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, так и для пациентов с М184V мутацией вируса. Профилактика возможного поражения Международные директивы (Центр контроля и профилактики заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при уколе иглой, немедленно (в течение 1–2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение 4 недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия всё же возможна.

Абсорбция Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 80–85 %, зидовудина – 60–70 %. Изучалась биоэквивалентность препарата по сравнению с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг; кроме того, изучалось влияние пищи на степень и скорость абсорбции. Была показана биоэквивалентность препарата и комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, которые применяются в отдельных таблетках натощак. После приёма препарата максимальная концентрация ламивудина и зидовудина составляет 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл соответственно. Среднее время появления пика концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50–2,00) часа и 0,50 (0,25–2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приёме препарата во время еды аналогичны этим показателям при приёме препарата натощак, хотя скорость абсорбции (С max , t max ) снижается. Учитывая эти данные, препарат можно применять независимо от приёма пищи. Применение таблеток в измельчённом виде с небольшим количеством пищи или жидкости не будет оказывать влияния на фармацевтическое качество препарата и поэтому не будет оказывать влияния на клинический эффект от его применения. Такой вывод основан на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде при условии, что пациент примет 100 % измельчённой таблетки сразу после измельчения. Распределение В опытах по внутривенному введению ламивудина и зидовудина было показано, что средний объём распределения составляет 1,3 л/кг и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин даёт линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с основными белками плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro ). Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет от 34 % до 38 %. В лекарственное взаимодействие, где есть механизм замещения мест связывания с белками, препарат не вступает. Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают спинномозговой жидкости (СМЖ). Среднее соотношение количества СМЖ/сыворотки для ламивудина и зидовудина через 2–4 часа после перорального приёма составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и её связь с клинической эффективностью остаются неизвестными. Метаболизм Ламивудин выводится главным образом путём почечной экскреции в неизменённом виде. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низка вследствие невысокой степени метаболизма в печени (5–10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови. 50–80 % зидовудина выводится путём почечной экскреции в виде главного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме крови. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-дезокситимидин как метаболит зидовудина. Выведение Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, выводится ламивудин преимущественно почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Исследование показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина замедляется, поэтому при клиренсе креатинина, равном или менее 50 мл/мин, необходимо снизить дозы ламивудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). По ограниченным данным у больных с печёночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных с тяжёлой печёночной недостаточностью, возможно, потребуется уменьшить дозу зидовудина. Клинические характеристики.

Лечение ВИЧ-инфекции.

Применение лекарственного средства Зовилам противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламивудину, зидовудину или к любому компоненту препарата. Зидовудин противопоказан пациентам с уровнем нейтрофилов ниже 0,75 × 10 9 /л или уровнем гемоглобина ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л, поэтому Зовилам противопоказан для этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

К составу лекарственного средства Зовилам входят ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны для Зовилама. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют. Зидовудин метаболизируется преимущественно ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу осуществляется с помощью органических транспортных катионов (ОТК); применение ламивудина вместе с ингибиторами ОТК или нефротоксичными препаратами может увеличить экспозицию ламивудина. Ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P450 (таких как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), они не угнетают и не индуцируют эту систему ферментов. Таким образом, взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются в основном ферментами P450, маловероятно. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но включают исследованные классы препаратов. Лекарственные средства по терапевтическим группам Взаимодействие Средняя геометрическая изменение (%) (возможный механизм) Рекомендация по одновременному применению АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Диданозин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Коррекция дозы не требуется. Диданозин/зидовудин Взаимодействие не изучено. Ставудин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Одновременное применение не рекомендуется. Ставудин/зидовудин In vitro антагонизм анти-ВИЧ активности между ставудином и зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Атоваквон/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны только ограниченные данные, клиническое значение неизвестно. Атоваквон/зидовудин (750 мг 2 раза в сутки с пищей/ 200 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ­ 33 % AUC атоваквона « Кларитромицин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Необходимо разделять во времени применение Зовилама и кларитромицина как минимум на 2 часа. Кларитромицин/зидовудин (500 мг 2 раза в сутки/100 мг каждые 4 часа) AUC зидовудина ¯ 12 % Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг разовая доза) Ламивудин: AUC ­ 40 % Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (ингибирование органических транспортных катионов) Если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы Зовилама не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с ко-тримоксазолом пациенты должны находиться под медицинским наблюдением. Применение высоких доз триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмоцистной пневмонии), и токсоплазмоза не изучалось, и поэтому его следует избегать. Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин Взаимодействие не изучено ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Флуконазол/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Флуконазол/зидовудин (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ­ 74 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы. Рифампицин/зидовудин (600 мг 1 раз в сутки/200 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ¯ 48 % (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Фенобарбитал/ламивудин Взаимодействие не изучено. Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы. Фенобарбитал/зидовудин Взаимодействие не изучено. Существует вероятность незначительного уменьшения концентрации зидовудина в плазме крови вследствие индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы. Фенитоин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Необходимо осуществлять мониторинг уровня фенитоина. Фенитоин/зидовудин AUC фенитоина ­ ¯ Вальпроевая кислота/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Вальпроевая кислота/зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раза в сутки/100 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ­ 80 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ) Ранитидин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин только частично выводится путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы. Коррекция дозы не требуется. Ранитидин/зидовудин Взаимодействие не изучено. Циметидин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин только частично выводится путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы. Коррекция дозы не требуется. Циметидин/зидовудин Взаимодействие не изучено. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Кладрибин/ламивудин Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин угнетает внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что может привести к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении. Некоторые клинические наблюдения подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ОПИОИДЫ Метадон/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Коррекция дозы метадона для большинства пациентов маловероятна; иногда может потребоваться индивидуальный подбор доз метадона. Метадон/зидовудин 30–90 мг 1 раз в сутки/200 мг каждые 4 часа AUC зидовудина ­ 43 % AUC метадона « ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ Пробенецид/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Пробенецид/зидовудин (500 мг 4 раза в сутки / 2мг/кг массы тела 3 раза в сутки) AUC зидовудина ­ 106 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОЧИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Раствор сорбитола ( 3,2 г ; 10,2 г ; 13,4 г )/ламивудин Разовая доза ламивудина в виде раствора для внутреннего применения составляет 300 мг Ламивудин: AUC ¯ 14 %; 32 %; 36 % C max ¯ 28 %; 52 %; 55 % По возможности избегать длительного одновременного применения препарата Зовилам с лекарственными средствами, содержащими в своем составе сорбитол или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Рассмотрите возможность более частого контроля ВИЧ-1 вирусной нагрузки, если невозможно избежать длительного одновременного применения. Сокращения: ­ – повышение; ¯ – уменьшение; « – без значительных изменений; AUC – площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время»; C max – максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F – видимый клиренс при пероральном приеме. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или имеют миелосупрессивные свойства (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных реакций зидовудина. При необходимости одновременного применения Зовилама и любого из этих лекарственных средств следует контролировать функцию почек и показатели крови и при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких компонентов терапии. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с ко-тримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, касающуюся ламивудина и ко-тримоксазола), аэрозольной формой пентамидина, пириметамином и ацикловиром при применении в профилактических дозах.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск его передачи половым путём, нельзя исключить остаточный риск. Меры предосторожности для предотвращения передачи следует принимать в соответствии с национальными рекомендациями. В этот раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, касающиеся как ламивудина, так и зидовудина. Дополнительных мер предосторожности и предупреждений, касающихся комбинированного препарата Зовилам, нет. В тех случаях, когда необходима коррекция доз действующих веществ, рекомендуется применять отдельные формы лекарственных средств ламивудина и зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В этих случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Оппортунистические инфекции. У пациентов, принимающих Зовилам или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому эти пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, получающих зидовудин. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у тех лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, принимающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4–6 недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно делать реже, например 1 раз в 1–3 месяца. В случае тяжёлой анемии или миелосупрессии во время применения лекарственного средства Зовилам или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 × 10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата необходимо назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Панкреатит. У пациентов, получавших ламивудин и зидовудин, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остаётся невыясненным, связаны ли эти случаи с применением лекарственных средств или являются следствием самого заболевания. При наличии у пациента клинических признаков и симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей следует предположить наличие панкреатита и немедленно отменить препарат. Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печёночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гипер­лактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (учащённое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз приводит к высокой смертности и может ассоциироваться с панкреатитом, печёночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз обычно возникает после нескольких или более месяцев лечения. При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстром повышении уровня аминотрансфераз лечение зидовудином следует прекратить. С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска заболеваний печени и печёночного стеатоза (некоторые лекарственные средства и алкоголь и т. д.). Группу особого риска составляют пациенты, коинфицированные гепатитом С, а также получающие альфа-интерферон и рибавирин. За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение. Нарушение функций митохондрий после экспозиции in utero. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в internal­ный и/или постнатальный период; главным образом это касалось схем лечения, включавших зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникавших после применения препарата отсроченно. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодняшний день неизвестно. Эти нарушения должны учитываться в отношении каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов в период внутриутробного развития или имеющего тяжёлые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ. Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии зависят от кумулятивного воздействия. Такая потеря жировых отложений, наиболее выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и препаратами, содержащими зидовудин. При возникновении подозрения на развитие липоатрофии терапию нужно заменить на альтернативную. Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. Факторами, которые также могут влиять на эти уровни, являются контроль болезни и изменение образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как для увеличения массы тела такого подтверждения нет. Мониторинг уровней липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение при нарушении уровня липидов следует проводить по клиническим показаниям. Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжёлому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Соответствующими примерами являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. При иммунном восстановлении также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения. Заболевания печени. Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита B, дополнительная информация о применении ламивудина для лечения вирусного гепатита B доступна в инструкции по медицинскому применению ламивудина. Безопасность и эффективность применения зидовудина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени не установлены. При комбинированной антиретровирусной терапии больных хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При сопутствующем применении противовирусных препаратов для лечения гепатитов B или C следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если лечение Зовиламом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печёночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита B в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может вызвать обострение гепатита. Больные с уже существующими печёночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-болезни и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам, испытывающим ломоту и боль в суставах, скованность или затруднения в движении суставов, следует обратиться за консультацией к врачу. Лекарственный препарат Зовилам не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин. Не рекомендуется совместное применение ламивудина и кладрибина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение пациентам с умеренным нарушением функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин, получающих Зовилам, экспозиция (AUC) ламивудина может быть в 1,6–3,3 раза выше, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин. Отсутствуют данные по безопасности из рандомизированных контролируемых исследований сравнения лекарственного средства Зовилам с отдельными компонентами у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин, которым проводилась коррекция дозы ламивудина. В оригинальных регистрационных исследованиях ламивудина в комбинации с зидовудином более высокие экспозиции ламивудина были связаны с большей частотой гематологической токсичности (нейтропения и анемия), хотя прекращение приёма из-за нейтропении или анемии произошло у < 1 % пациентов. Могут возникать и другие побочные явления, связанные с ламивудином (такие как нарушения со стороны пищеварительной системы и печени). За пациентами со стойкими показателями клиренса креатинина в пределах 30–49 мл/мин, получающими Зовилам, следует наблюдать на предмет побочных явлений, связанных с ламивудином, в том числе гематологической токсичности. При появлении или усилении нейтропении или анемии показана коррекция дозы ламивудина в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ламивудина, чего невозможно достичь с помощью лекарственного средства Зовилам. Следует прекратить применение Зовиламa и назначить препараты отдельных компонентов для построения схемы лечения. Вспомогательные вещества. Натрий: данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, а следовательно, считается свободным от натрия.

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую и мужскую фертильность. Данных о влиянии этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Обычно при принятии решения о применении антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные о применении их животным, а также клиническую практику применения беременным женщинам. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорожденных снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Большое количество данных о беременных женщинах, которые принимали ламивудин или зидовудин, не указывают на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в первом триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития мальформаций маловероятен, что подтверждается указанным большим объемом данных.

Действующие вещества лекарственного средства Зовилам могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Для коинфицированных гепатитом пациенток, которые применяют лекарственные средства, содержащие в своем составе ламивудин, например Зовилам, и впоследствии беременеют, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приема ламивудина.

Митохондриальная дисфункция. In vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают различную степень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, которые подверглись воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»).

Период грудного вскармливания

I ламивудин и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые выявляются в сыворотке крови. На основании данных, взятых у более чем 200 пар мать/ребенок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация в сыворотке крови ламивудина у младенцев на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (< 4 % от концентрации в сыворотке крови матерей) и постепенно снижалась до неопределяемых уровней, когда младенцы на грудном вскармливании достигали 24-недельного возраста. Отсутствуют данные о безопасности ламивудина при применении детям в возрасте до 3 месяцев. После приема однократной дозы 200 мг зидовудина у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина была одинаковой в грудном молоке и сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью младенцев ни при каких условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Терапию назначает врач, имеющий опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией. Лекарственное средство Зовилам можно применять во время еды или натощак. С целью обеспечения применения полной дозы препарата желательно таблетку глотать целиком, не измельчая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, её можно измельчить и добавить к небольшому количеству полутвёрдой пищи или жидкости и принять сразу после измельчения. Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг Рекомендуемая доза Зовилама – 1 таблетка дозировкой 150/300 мг 2 раз в день. Дети с массой тела от 21 до 30 кг Рекомендуемая доза Зовилама – 1/2 таблетки дозировкой 150/300 мг утром и 1 таблетка дозировкой 150/300 мг вечером. Дети с массой тела от 14 до 21 кг Рекомендуемая доза Зовилама – 1/2 таблетки дозировкой 150/300 мг 2 раз в день. Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг основывается прежде всего на моделировании фармакокинетики и подтверждён данными клинических исследований с применением ламивудина и зидовудина как отдельных компонентов. Возможна фармакокинетическая передозировка зидовудином, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает желудочно-кишечная непереносимость, может быть применён альтернативный режим дозирования – половина таблетки 3 раза в сутки для улучшения переносимости. Лекарственное средство Зовилам не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть надлежащим образом скорректированы с учётом массы тела ребёнка. Этим пациентам следует применять ламивудин и зидовудин в отдельной форме лекарственного средства согласно назначенным рекомендациям по дозированию этих препаратов. Для этих пациентов и для пациентов, которые не могут глотать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для приёма внутрь. В ситуациях, когда нужно либо прекратить лечение одним из компонентов Зовилама, либо уменьшить дозу, можно воспользоваться другими формами выпуска ламивудина и зидовудина: каждый из препаратов представлен на рынке отдельно в форме таблеток/капсул или раствора для приёма внутрь. Почечная недостаточность Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушениями функции почек повышается из-за снижения клиренса (см. раздел «Особенности применения»). В связи с необходимостью коррекции дозы для больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее ≤ 30 мл/мин) рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Печёночная недостаточность Ограниченные данные о пациентах с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печёночной недостаточностью из-за снижения глюкуронидации возможно накопление зидовудина. Данные, полученные от пациентов с умеренной и тяжёлой формой печёночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не влияет на печёночную дисфункцию. Однако у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина. Поэтому больным с тяжёлой печёночной недостаточностью следует применять ламивудин и зидовудин отдельно. Врачам необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями Коррекция дозы зидовудина может быть необходима при снижении гемоглобина до уровня менее 9 г/дл, или 5,59 ммоль/л, либо при снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 × 10 9 /л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Вследствие того, что коррекция дозы препарата невозможна, необходимо применять ламивудин и зидовудин отдельно. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Дозирование для больных пожилого возраста Специальных данных нет, но рекомендуется обращать особое внимание на эту группу больных в связи с возможным возрастным снижением функции почек или изменением гематологических показателей.

Применяется в педиатрической практике (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять ламивудин и зидовудин отдельно согласно инструкциям по медицинскому применению этих препаратов.

Существуют ограниченные данные о передозировке препарата. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудином и ламивудином, кроме тех, что описаны в разделе «Побочные реакции», не выявлено. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин подвергается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя это не исследовалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают ограниченное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию метаболита глюкуронида. За более подробной информацией врач может обратиться к инструкциям по применению ламивудина и зидовудина.

Сообщалось о побочных реакциях при терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих реакций остается невыясненным, связаны ли они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарственных средств, применяемых при лечении ВИЧ-болезней, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что лекарственное средство Зовилам содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных реакций будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности вследствие совместного приема этих двух компонентов выявлено не было. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, что обычно связано с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. раздел «Особенности применения»). При применении зидовудина отмечалась потеря подкожной жировой клетчатки, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, получающих лечение Зовиламом, нужно часто обследовать на наличие признаков липоатрофии. Если такие проявления выявлены, применение лекарственного средства Зовилам следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Во время проведения антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптомную или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общепризнанными факторами риска, стадией ВИЧ-инфекции, прогрессирующей, или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Ламивудин Указанные ниже побочные реакции, которые считаются по меньшей мере связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелой формы), тромбоцитопения; очень редко: истинная эритроцитарная аплазия. Метаболизм и расстройства пищеварительной системы Очень редко: лактоацидоз. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, бессонница; очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия). Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения Часто: кашель, назальные симптомы. Желудочно-кишечные расстройства Часто: тошнота, рвота, боль или спазм в животе, диарея; редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки. Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко: гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: сыпь, алопеция; редко: ангионевротический отек. Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: артралгия, мышечные расстройства; редко: рабдомиолиз. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка. Зидовудин Профиль побочных реакций схож для взрослых и подростков. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может потребовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще наблюдаются при применении более высоких доз препарата (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов со стадией ВИЧ-инфекции, прогрессирующей (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), и преимущественно у пациентов с количеством CD4 клеток менее 100/мм 3 (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке крови. Указанные ниже побочные реакции, которые считаются по меньшей мере связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, нейтропения и лейкопения. Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко: истинная эритроцитарная анемия; очень редко: апластическая анемия. Метаболизм и расстройства пищеварительной системы Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия. Психические расстройства Редко: тревога, депрессия. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль; часто: головокружение; редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: кардиомиопатия. Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения Нечасто: одышка; редко: кашель. Со стороны пищеварительной системы Очень часто: тошнота; часто: рвота, боль в животе, диарея; нечасто: метеоризм; редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение в крови уровня печеночных ферментов и билирубина; редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: высыпания, зуд; редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, повышенное потоотделение. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: миалгия; нечасто: миопатия. Со стороны почек и мочевыделительной системы Редко: частое мочеиспускание. Репродуктивная система и нарушения со стороны молочных желез Редко: гинекомастия. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: недомогание; нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения; редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром. Данные, полученные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, показывают, что частота появления тошноты и других частых клинических нежелательных явлений последовательно уменьшается в течение первых недель терапии зидовудином. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях владельцу регистрационного удостоверения или через национальную систему фармаконадзора.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30° С в оригинальной упаковке.

60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в пластиковом контейнере, завинченном пластиковой крышкой, 1 контейнер в картонной пачке.

По рецепту

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД / MYLAN LABORATORIES LIMITED

F -4, F -12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN -422113, Индия / F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.