Зоресан 25 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗОРЕСАН ® (ZORESAN ® )

действующее вещество: зонисамид ; 1 капсула твёрдая содержит зонисамида 25 мг или 50 мг, или 100 мг ; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат , кремния диоксид коллоидный безводный, масло касторовое гидрогенизированное ; оболочка капсулы: для капсулы твёрдой по 25 мг или 50 мг: желатин, вода очищенная, железа оксид жёлтый (Е 172), железа оксид чёрный (Е 172), титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат ; для капсулы твёрдой по 100 мг: желатин, вода очищенная, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат .

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы твёрдые по 25 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета; капсулы твёрдые по 50 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 3 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета; капсулы твёрдые по 100 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 1 с непрозрачной крышечкой красного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета.

Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Зонисамид . Код ATX N03 AХ15 .

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола . In vitro слабо угнетает карбоангидразу и химически не связан с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Механизм действия. Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, тем самым нарушает синхронизированное нейронное возбуждение, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также обладает модулирующим эффектом на ГАМК-опосредованное ингибирование нейронов. Фармакодинамические эффекты. Противосудорожная активность зонисамида была оценена на различных моделях эпилепсии, в основном в группах с индуцированными или врождёнными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию судорог, вызванных максимальным электрошоком, ограничивает распространение судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга к подкорковым структурам, а также угнетает активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид имеет избирательное действие в отношении приступов, очаги которых возникают в коре головного мозга.

Абсорбция. Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приёма, C max в сыворотке или плазме крови достигается в течение 2–5 часов после приёма. Считается, что пресистемный метаболизм незначителен. Абсолютная биодоступность оценивается приблизительно в 100 %. Биодоступность зонисамида при пероральном приёме не зависит от приёма пищи, хотя при этом может замедляться время достижения C max в плазме или сыворотке крови. Величины AUC и C max зонисамида возрастали почти линейно после приёма однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приёма (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в сутки). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния немного превышает предполагаемое, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемым связыванием зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигалось в течение 13 суток. Происходит несколько большая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приёмом препарата. Распределение. Зонисамид связывается с белками плазмы крови на 40–50 %. Результаты исследований in vitro показали, что присутствие различных противоэпилептических лекарственных средств (например, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и натрия вальпроата) не оказывает влияния на степень связывания зонисамида с белками плазмы крови. Кажущийся объём распределения у взрослых составляет около 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение эритроциты / плазма составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при более высоких концентрациях. Биотрансформация. Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма – расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоил ацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Зонисамид и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют. Выведение. Клиренс зонисамида, наблюдаемый в равновесном состоянии после перорального приёма, составляет около 0,7 л/ч, конечный период полувыведения – около 60 часов (при отсутствии одновременного приёма индукторов активности изофермента CYP3A4). Период полувыведения не зависит от дозы и повторного введения. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в течение интервала дозирования низкие (<30 %). Основным путём выведения метаболитов и неизменённого зонисамида является моча. Почечный клиренс неизменённого зонисамида сравнительно низкий (около 3,5 мл/мин); около 15–30 % принятой дозы выводится в неизменённом виде. Линейность/нелинейность. Экспозиция зонисамида возрастает со временем вплоть до достижения равновесного состояния, которое наступает примерно через 8 недель. У пациентов с большей массой тела равновесные концентрации зонисамида в сыворотке крови ниже, но эти различия незначительны. Возраст (≥ 12 лет) и пол не оказывают явного влияния на концентрацию зонисамида у пациентов с эпилепсией в период равновесного состояния. Необходимости корректировки дозы зонисамида при применении с другими противоэпилептическими средствами, в т.ч. индукторами изофермента CYP3A4, нет. Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики. Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-суточный период, и это снижение пропорционально (log – линейная зависимость) средней концентрации зонисамида. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс разовых доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35 % у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин. Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно изучена. Пациенты пожилого возраста. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов. Дети (5 – 18 лет). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика зонисамида у детей схожа с наблюдаемой у взрослых. Клинические характеристики.

Зоресан ® показан как: · монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё, с впервые диагностированной эпилепсией; · дополнительная терапия у взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к любому из вспомогательных веществ или сульфонамидам .

Влияние зонисамида на ферменты системы цитохрома Р450. Изучение влияния зонисамида in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показало отсутствие значимого влияния (<25 %) препарата на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при его концентрациях в плазме крови, которые в 2 раз и более превышают терапевтические уровни. Поэтому не ожидается влияния зонисамида на фармакокинетику других лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом P450, что было продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина. Потенциальное влияние зонисамида на другие лекарственные средства. Противоэпилептические препараты. У пациентов с эпилепсией длительный приём зонисамида в терапевтических дозировках не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и натрия вальпроата. Пероральные контрацептивы. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев приём зонисамида в терапевтических дозировках не влиял на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона, входивших в состав комбинированных пероральных контрацептивов. Ингибиторы карбоангидразы. Зонисамид у взрослых пациентов следует применять с осторожностью совместно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»). Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»). Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором белка P-gp (MDR1) с IC 50, составляющим 267 мкМоль/л, в связи с чем существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или заканчивать лечение зонисамидом или изменять его дозу у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин). Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие зонисамида. В клинических исследованиях было установлено, что одновременное применение ламотриджина с зонисамидом не оказывает значимого влияния на фармакокинетику последнего. Совместное применение зонисамида с лекарственными средствами, которые могут вызывать уролитиаз, способствует возрастанию риска образования камней в почках, в связи с чем следует избегать их одновременного применения. Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 (восстановительное расщепление) и N-ацетилтрансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут влиять на фармакокинетику зонисамида. - Индукторы ферментов. Влияние зонисамида снижается при его одновременном приёме с лекарственными средствами, повышающими активность цитохрома CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, у пациентов, получающих противоэпилептическую терапию. Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид добавляется к уже начатой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации препарата возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении других препаратов, индуцирующих CYP3A4. В таких ситуациях может потребоваться коррекция дозы зонисамида. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если требуется его совместное назначение с зонисамидом, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида и других препаратов, являющихся субстратами CYP3A4. - Ингибиторы ферментов CYP3A4. Данные клинических исследований не показали значимого влияния специфических и неспецифических ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Применение кетоконазола (400 мг/сутки) или циметидина (1200 мг/сутки) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику зонисамида, принятого однократно здоровыми добровольцами. Таким образом, коррекция дозирования зонисамида при его одновременном приёме с ингибиторами CYP3A4 не требуется.

Исследований лекарственного взаимодействия у детей не проводили.

Высыпания неясного происхождения. При применении зонисамида встречались серьёзные высыпания, включая случаи синдрома Стивенса–Джонсона. Рекомендуется отмена зонисамида в случае появления у пациентов высыпаний, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты, у которых возникают высыпания во время приёма зонисамида, должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в случае одновременного применения других противоэпилептических средств, способных вызвать высыпания. Судороги вследствие отмены терапии. В соответствии с существующей клинической практикой, отмена зонисамида у пациентов с эпилепсией должна осуществляться путём постепенного снижения дозы с целью уменьшения вероятности возникновения судорог. Недостаточно данных в пользу отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов в случае достижения контроля над приступами при применении зонисамида в рамках дополнительной терапии с целью перехода к монотерапии зонисамидом. Поэтому отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью. Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы. Зонисамид является производным бензизоксазола, который содержит сульфонамидную группу. Серьёзные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приёмом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу. Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной дозы и продолжительностью лечения зонисамидом. Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сообщалось о синдроме, состоящем из острой миопии, связанной со вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боль в глазах. В результате офтальмологического обследования могут быть выявлены миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глаза и повышение внутриглазного давления. Этот синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, приводящим к смещению вперёд хрусталика и радужной оболочки, с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает как можно более быстрое прекращение приёма зонисамида в соответствии с рекомендациями врача и соответствующие меры для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии, если его не лечить, может приводить к серьёзным последствиям, включая постоянную потерю зрения. Следует соблюдать осторожность при лечении зонисамидом пациентов, имеющих в анамнезе заболевания глаз. Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, применявших противоэпилептические лекарственные средства по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска на фоне приёма зонисамида. Поэтому необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления у них суицидальных мыслей и поведения, а также следует рассмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) рекомендовано обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения. Нефролитиаз. У некоторых пациентов, особенно склонных к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновение связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предшествующее образование камней в почках, отягощённая наследственность в отношении нефролитиаза и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, пациенты, принимающие другие лекарства, связанные с нефролитиазом, также могут иметь повышенный риск. Увеличение потребления жидкости и усиление диуреза могут помочь уменьшить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. Метаболический ацидоз. Гиперхлоремический метаболический ацидоз без анионного разрыва (то есть снижение уровня бикарбонатов ниже уровня референтного диапазона при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией зонисамидом. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Такой электролитный дисбаланс наблюдался при применении зонисамида в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период. Как правило, метаболический ацидоз, вызванный зонисамидом, возникает на ранних этапах лечения, но возможен на любой стадии лечения. Снижение уровня бикарбонатов обычно незначительно выражено (среднее значение составляет приблизительно 3,5 мэкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может наблюдаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжёлые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кето-диета или лекарственные средства), могут привести к усилению угнетающего влияния зонисамида на уровень бикарбонатов. У молодых пациентов риск метаболического ацидоза, индуцированного зонисамидом, выше и такое состояние имеет более тяжёлое течение. Необходимо проводить соответствующую оценку и мониторинг уровня бикарбонатов в сыворотке крови пациентов, получающих зонисамид и имеющих заболевания, которые могут повысить риск ацидоза; у пациентов, имеющих повышенный риск возникновения побочных последствий метаболического ацидоза, и у пациентов с симптомами, свидетельствующими о метаболическом ацидозе. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приёма зонисамида (с постепенной отменой или уменьшением терапевтической дозы), поскольку возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции кислотно-щелочного баланса. Метаболический ацидоз во время лечения зонисамидом может привести к гипераммониемии (с энцефалопатией или без неё). Риск гипераммониемии может быть повышен у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства, способные вызвать гипераммониемию (например, вальпроат), или у лиц, имеющих нарушения метаболизма мочевины или сниженную активность митохондрий гепатоцитов. Пациентам, у которых во время лечения зонисамидом развивается необъяснимая вялость или изменения психического состояния, рекомендуется учитывать риск гипераммониемической энцефалопатии и оценивать уровень аммиака в крови. Зонисамид следует применять с осторожностью взрослым пациентам, одновременно получающим лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия. Тепловой удар. Случаи сниженного потоотделения и повышенной температуры тела были зафиксированы преимущественно у детей. Следует соблюдать осторожность при назначении зонисамида взрослым одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергической активностью. Панкреатит. Пациентам, у которых развиваются клинические признаки панкреатита на фоне приёма зонисамида, рекомендуется мониторинг уровней панкреатической липазы и амилазы. В случае подтверждённого панкреатита, при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения. Рабдомиолиз. Пациентам, применяющим зонисамид, у которых развиваются сильные мышечные боли и/или слабость, при наличии или отсутствии лихорадки, рекомендуется оценить содержание маркеров повреждения мышц, включая уровни креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в случае отсутствия других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения. Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 месяца после её прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные средства контрацепции, кроме случаев крайней необходимости и только если потенциальная польза считается оправданной с учётом рисков для плода. Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зонисамидом, следует проконсультироваться у специалиста. Они должны быть полностью проинформированы о рисках и пользе применения зонисамида и понимать возможное влияние терапии на плод до её начала. Также перед началом терапии зонисамидом женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. В случае планирования беременности, до зачатия и прекращения контрацепции, женщине необходимо проконсультироваться с врачом о пересмотре терапии зонисамидом, включая возможность применения других схем лечения. В случае, если женщина, получающая терапию зонисамидом, забеременела или думает, что может быть беременной, ей следует незамедлительно обратиться за консультацией к врачу. Врачи, назначающие терапию зонисамидом, должны убедиться, что пациентки полностью проинформированы о необходимости использовать соответствующие эффективные средства контрацепции. Также они должны убедиться, что оральные контрацептивы или дозы их компонентов являются адекватными на основании индивидуальной оценки клинической ситуации пациентки. Масса тела. Терапия зонисамидом может привести к снижению массы тела. Во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при уменьшении массы тела вследствие лечения зонисамидом необходимо применение пищевых добавок и усиленное питание. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида. Уменьшение массы тела у детей может быть более выраженным.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 месяца после её прекращения (см. раздел «Особенности применения»). Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные средства контрацепции, кроме случаев крайней необходимости и только если потенциальная польза считается оправданной с учётом рисков для плода. Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зонисамидом, следует проконсультироваться у специалиста. Они должны быть полностью проинформированы о рисках и пользе применения зонисамида и понимать возможное влияние терапии на плод до её начала. Также перед началом терапии зонисамидом женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. В случае планирования беременности, до зачатия и прекращения контрацепции, женщине необходимо проконсультироваться с врачом о пересмотре терапии зонисамидом, включая возможность применения других схем лечения. Как и в случае терапии другими противоэпилептическими препаратами, следует избегать резкой отмены зонисамида у беременных женщин из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьёзным последствиям как для матери, так и для плода. Риск возникновения врождённых пороков развития у детей, матери которых принимают противоэпилептические препараты, повышается в 2–3 раза. Чаще всего выявляются такие пороки развития, как расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врождённых пороков по сравнению с монотерапией. Беременность. Существуют ограниченные данные о применении зонисамида беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Сообщалось об увеличении доли новорождённых с низкой массой тела при рождении, недоношенных или новорождённых с недостаточной массой тела для их гестационного возраста. Данные из регистров беременных показали, что применение зонисамида приводило к возрастанию примерно на 5% - 8% доли детей с низкой массой тела, на 8% - 10% - доли недоношенных и на 7% - 12% - доли новорождённых с недостаточной массой тела относительно их гестационного возраста (по сравнению с данными тех женщин, которые получали монотерапию ламотриджином). Зонисамид не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, превышает возможный риск для плода. При назначении зонисамида беременным женщинам они должны быть полностью проинформированы о потенциальном вреде такого лечения для плода и получать минимальную эффективную дозу препарата на фоне тщательного клинического мониторинга. Период кормления грудью. Зонисамид проникает в грудное молоко в концентрациях, подобных его содержанию в плазме крови. В период кормления грудью препарат можно применять только в тех случаях, если, по мнению врача, польза от приёма зонисамида для матери превышает потенциальный риск прекращения грудного вскармливания для ребёнка. Во время приёма препарата кормление грудью следует прекратить. Вследствие длительного периода полувыведения зонисамида грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через 1 месяц после его отмены. Фертильность. Нет доступных клинических данных о влиянии зонисамида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали изменения в показателях фертильности.

Исследований влияния зонисамида на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая то, что некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно в начале терапии или после увеличения дозы, необходимо воздерживаться от деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, например управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Препарат Зоресан ® применять перорально независимо от приёма пищи. Взрослые. Повышение дозы и величина поддерживающей дозы. Зонисамид можно применять в виде монотерапии или как дополнительную терапию. Доза препарата должна титроваться с учётом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Для некоторых пациентов, в частности для тех, которые не применяют препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно получить клинический ответ при применении более низких доз. Таблица 1. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых. Режим лечения Фаза титрования дозы Поддерживающая доза 1 – 2 недели 3 – 4 недели 5 – 6 недели Монотерапия Взрослые с впервые диагностированной эпилепсией 100 мг/сутки (1 раз в сутки) 200 мг/сутки (1 раз в сутки) 300 мг/сутки (1 раз в сутки) 300 мг/сутки (1 раз в сутки) Если требуются более высокие дозы: увеличивать на 100 мг с двухнедельными интервалами до максимальной рекомендуемой дозы 500 мг/сутки Дополнительная терапия – с лекарственными средствами, индуцирующими изофермент CYP3A4 1-я неделя 2-я неделя 3 – 5-я недели 50 мг/сутки (в 2 приёма) 100 мг/сутки (в 2 приёма) Увеличение на 100 мг с недельными интервалами 300–500 мг/сутки (в 1 или 2 приёма). Дополнительная терапия – без лекарственных средств, индуцирующих изофермент CYP3A4, или пациенты с почечной или печёночной недостаточностью 1 – 2-я недели 3 – 4-я недели 5 – 10-я недели 50 мг/сутки (в 2 приёма) 100 мг/сутки (в 2 приёма) Увеличение на 100 мг с двухнедельными интервалами 300–500 мг/сутки (в 1 или 2 приёма). Некоторые пациенты могут реагировать на более низкие дозы. Отмена препарата. В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно. Снижение дозы на 100 мг еженедельно необходимо проводить с одновременной корректировкой доз других противоэпилептических препаратов (при необходимости). Дети (в возрасте от 6 лет). Повышение дозы и величина поддерживающих доз. Детям в возрасте от 6 лет зонисамид необходимо добавлять к ранее назначенной терапии. Доза препарата должна титроваться с учётом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. У некоторых пациентов, в частности у тех, которые не применяют препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно получить клинический ответ при применении более низких доз. Следует обращать внимание детей, их родителей или лиц, которые за ними присматривают, на особые указания для пациента относительно мер профилактики теплового удара (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 2. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей в возрасте от 6 лет. Режим лечения Фаза титрования дозы Поддерживающая доза Дополнительная терапия – с лекарственными средствами, индуцирующими изофермент CYP3A4 1-я неделя 2 – 8-я недели Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг * Пациенты с массой тела > 55 кг 1 мг/кг/сутки (1 раз в сутки) Увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами 6–8 мг/кг/сутки (1 раз в сутки) 300–500 мг/сутки (1 раз в сутки) Дополнительная терапия – без лекарственных средств, индуцирующих изофермент CYP3A4 1 – 2-я недели ≥ 3 недель Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг * Пациенты с массой тела > 55 кг 1 мг/кг/сутки (1 раз в сутки) Увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами 6–8 мг/кг/сутки (1 раз в сутки) 300–500 мг/сутки (1 раз в сутки) *Для обеспечения поддержания терапевтической дозы следует контролировать массу тела ребёнка и при её изменении пересматривать дозу (до достижения массы тела 55 кг). Режим дозирования составляет 6–8 мг/кг/сутки до максимальной дозы 500 мг/сутки. Безопасность и эффективность зонисамида у детей в возрасте до 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены. Существуют ограниченные данные о применении зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг. Поэтому детей в возрасте от 6 лет и массой тела менее 20 кг следует лечить с осторожностью. Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с помощью дозировки препарата Зоресан ®. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы препарата Зоресан ® (25, 50 и 100 мг). Отмена препарата. В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно путём снижения дозы на 2 мг/кг раз в неделю (таблица 3). Таблица 3. Рекомендуемая схема снижения дозы зонисамида у детей в возрасте от 6 лет. Масса тела Снижение дозы с недельными интервалами: 20–28 кг От 25 до 50 мг/сутки* 29–41 кг От 50 до 75 мг/сутки* 42–55 кг 100 мг/сутки* > 55 кг 100 мг/сутки* *Все дозы – однократный приём в течение дня. Пациенты пожилого возраста. Следует проявлять осторожность при назначении зонисамида пациентам пожилого возраста из-за недостаточности данных о его применении в этой группе пациентов. Необходимо также учитывать профиль безопасности зонисамида (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с почечной недостаточностью. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, поскольку данные о применении зонисамида этой категорией пациентов ограничены. Может потребоваться более медленный подбор дозы зонисамида. Поскольку зонисамид и его метаболиты выводятся почками, препарат следует отменить у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимое стойкое повышение креатинина сыворотки крови. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс разовых доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме повышалась на 35 % у лиц с клиренсом креатинина < 20 мл/мин. Пациенты с печёночной недостаточностью. Применение зонисамида для пациентов с печёночной недостаточностью не изучали. Поэтому применение препарата пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью, может потребоваться более медленное титрование дозировки.

Симптомы. Сообщалось о случаях случайной и преднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка и искусственно вызванной рвоте. В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме (100,1 мкг/мл) отмечалась примерно через 31 час после передозировки зонисамидом и клоназепамом. У пациента с передозировкой этими препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 суток он пришёл в сознание и у него не отмечалось никаких осложнений. Лечение. Специфического антидота для лечения передозировки зонисамидом не существует. В случае установленного факта передозировки или подозрения на неё применяют промывание желудка или искусственное вызывание рвоты на фоне обычных мероприятий, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Также следует проводить поддерживающую терапию, включая регулярный мониторинг показателей жизненно важных функций организма и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Поскольку зонисамид имеет длительный период полувыведения, симптомы его передозировки могут носить стойкий характер. Поскольку гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью, его можно рассматривать как средство лечения передозировки препаратом.

Резюме профиля безопасности. В ходе клинических исследований зонисамид применяли более чем у 1200 пациентов, более 400 из которых получали препарат не менее 1 года. Кроме того, в Японии с 1989 года и в США с 2000 года накоплен большой постмаркетинговый опыт применения зонисамида. Следует отметить, что зонисамид является производным бензизоксазола, который содержит сульфонамидную группу. Серьёзные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приёмом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом по сравнению с карбамазепином пролонгированного действия в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мэкв/л и более 5 мэкв/л) составила 3.8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составила 0.7%. Побочные реакции, связанные с применением зонисамида, полученные в результате клинических исследований и постмаркетингового надзора, приведены ниже. Частота классифицирована по следующей схеме: Очень часто ≥1/10 Часто от ≥1/100 до <1/10 Нечасто от ≥1/1000 до <1/100 Редко от ≥1/10000 до <1/1000 Очень редко <1/10000 Неизвестно Невозможно оценить по имеющимся данным Таблица 4. Побочные реакции, связанные с зонисамидом, полученные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетингового наблюдения. Системно-органный класс Очень часто Часто Нечасто Очень редко Инфекции и инвазии Пневмония, инфекции мочевыводящих путей Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Экхимоз Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Повышенная чувствительность Лекарственно-индуцированный синдром повышенной чувствительности, DRESS-синдром (высыпания с эозинофилией и системными симптомами) Нарушения метаболизма и питания Анорексия Гипокалиемия Метаболический ацидоз, почечный тубулярный ацидоз Нарушения психики Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия Эмоциональная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства Гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки самоубийства Галлюцинации Нарушения со стороны нервной системы Атаксия, головокружение, нарушения памяти, сонливость Брадифрения, нарушения внимания, нистагм, парестезия, нарушения речи, тремор Судороги Амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус Нарушения со стороны органов зрения Диплопия Закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, размытость зрения, снижение остроты зрения Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка, аспирационная пневмония, нарушения дыхания, пневмонит, связанный с повышенной чувствительностью Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота Рвота Панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Холецистит, холелитиаз Гепатоцеллюлярное повреждение Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания, зуд, алопеция, ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Рабдомиолиз Нарушения со стороны мочевыделительной системы Нефролитиаз Уролитиаз Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи Общие нарушения и реакции в месте введения: Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отёк Лабораторные показатели Снижение уровня бикарбонатов Снижение массы тела Повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур Тепловой удар Кроме того, были отдельные случаи внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией, получавших зонисамид. Таблица 5. Побочные реакции в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии, в котором сравнивали зонисамид с карбамазепином пролонгированного действия. Класс систем органов Очень часто Часто Нечасто Инфекции и инвазии Инфекции мочевыводящих путей, пневмония Со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения, тромбоцитопения Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита Гипокалиемия Нарушения психики Возбуждение, депрессия, бессонница, перепады настроения, тревожность Спутанность сознания, острый психоз, агрессия, суицидальные мысли, галлюцинации Нарушения со стороны нервной системы Атаксия, головокружение, нарушения памяти, сонливость, брадифрения, нарушения внимания, парестезия Нистагм, нарушения речи, тремор, судороги Нарушения со стороны органа зрения Диплопия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нарушения дыхания Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота Боль в животе Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Острый холецистит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Высыпания Зуд, экхимоз Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость, лихорадка, раздражительность Лабораторные и инструментальные данные Снижение уровня бикарбонатов Снижение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы Нарушения состава мочи Дополнительная информация о специальных группах пациентов Пациенты пожилого возраста. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отёка и зуда по сравнению с более молодыми пациентами. Обзор постмаркетинговых данных у пациентов старше 65 лет свидетельствует о большей частоте, чем в общей популяции, следующих явлений: синдром Стивенса–Джонсона и синдром гиперчувствительности, вызванной лекарственными средствами, внезапная неожиданная смерть у пациентов с эпилепсией. Пациенты детского возраста. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включённых в базу данных по безопасности у детей (в том числе 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продлённого контролируемого клинического исследования), смерть наступила у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях – в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 месяцев) у пациента с низкой массой тела с последующим отказом от приёма препарата; в 1 случае – в результате черепно-мозговой травмы/гематомы и в 4 случаях – смерть наступила у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией / полиорганной недостаточностью, 1 случай внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией и 1 случай черепно-мозговой травмы). В целом из 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, в ходе терапии хотя бы однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного времени (медиана 188 суток). В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 – от 6 до 11 лет и 237 – от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приёма препарата составила примерно 12 месяцев), было установлено относительно чаще поступающих сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижении потоотделения, нарушении биохимических показателей функции печени, среднем отите, фарингите, синусите и инфекциях верхних дыхательных путей, кашле, носовом кровотечении и рините, боли в животе, рвоте, высыпаниях и экземе, а также лихорадке (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению с данными о взрослых пациентах. С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составила 10,7% (см. раздел «Особенности применения»). В некоторых случаях снижение массы тела сопровождалось задержкой при переходе к следующей стадии по Таннеру и созреванием костной ткани. Сообщения о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давыдовского Григория, 54. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗОРЕСАН ® (ZORESAN ® )