Золтонар 5 мг/100 мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗОЛТОНАР (ZOLTONAR)

действующее вещество: золедроновая кислота; 100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты (в форме моногидрата); вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ M05B A08.

Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани. Фармакодинамические эффекты. Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высокой аффинностью к минерализованной костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительное действие золедроновой кислоты обусловлено ее высокой аффинностью связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильной аффинностью к связыванию с костными минералами. Лечение золедроновой кислотой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров резорбции на 7 сутки и до маркеров формирования на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз. Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза. Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были доказаны для женщин в периоде постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) со следующими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ –1,5 и по меньшей мере один перелом позвонка умеренной тяжести или двух легких; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ –2,5 с признаками перелома позвонка или без них. 85 % пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которые проходили оценивание по частоте переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешалось женщинам, включенным в оценивание переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МО витамина D в сутки. Влияние на морфометрические переломы позвонков. Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет уже в точке через один год (см. таблицу 1). Резюме данных по эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев Таблица 1 Результат Золедроновая кислота (%) Плацебо (%) Абсолютное уменьшение частоты переломов % (ДИ) Относительное уменьшение частоты переломов % (ДИ) По меньшей мере один новый перелом позвонка (0 – 1 год) 1,5 3,7 2,2 (1,4, 3,1) 60 (43, 72)** По меньшей мере один новый перелом позвонка (0 – 2 года) 2,2 7,7 5,5 (4,4, 6,6) 71 (62, 78)** По меньшей мере один новый перелом позвонка (0 – 3 года) 3,3 10,9 7,6 (6,3, 9,0) 70 (62, 76)** ** p <0,0001 У пациентов в возрасте старше 75 лет, которые получали лечение золедроновой кислотой, снизился риск переломов позвонков на 60 % по сравнению с пациентами группы плацебо (р<0,0001). Влияние на переломы бедра. Доказан устойчивый эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, что обусловило снижение риска переломов бедра на 41 % (95 % ДИ, от 17 % до 58 %). Частота переломов бедра составила 1,44 % у пациентов, которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2,49 % среди пациентов, которые получали плацебо. Снижение риска составило 51 % у пациентов, которые ранее никогда не принимали бисфосфонаты, и 42 % у пациентов, которым разрешалось одновременное принятие терапии по поводу остеопороза. Влияние на клинически выраженные переломы. Все клинически выраженные переломы диагностировали на основании рентгенографии и/или клинических данных. Резюме результатов представлено в таблице 2. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет Таблица 2 Результат Золедроновая кислота (N =3875), частота явления (%) Плацебо (N=3861), частота явления (%) Абсолютное уменьшение частоты явлений переломов % (ДИ) Относительное уменьшение риска частоты переломов % (ДИ) Любой клинически выраженный перелом (1) 8,4 12,8 4,4 (3,0, 5,8) 33 (23, 42)** Клинически выраженный перелом позвонка (2) 0,5 2,6 2,1 (1,5, 2,7) 77 (63, 86)** Перелом другой локализации (1) 8,0 10,7 2,7 (1,4, 4,0) 25 (13, 36)* * p <0,001, ** p <0,0001 (1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа. (2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков. Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). На фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение золедроновой кислотой обусловило рост на 6,7 % МПКТ поясничных позвонков, на 6,0 % – всех костей бедра, на 5,1 % – шейки бедренной кости и на 3,2 % – дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет. Гистология костной ткани. Биопсии костей забирали из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение золедроновой кислотой (N -82) или плацебо (N =70). Гистоморфометрический анализ показал снижение ремоделирования кости на 63 %. У пациенток, которые получали лечение золедроновой кислотой, не было выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась у 81 из 82 биопсий, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема губчатого вещества кости и сохранение архитектуры губчатой кости у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо. Маркеры ремоделирования костной ткани. Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами в течение всего исследования. На фоне лечения золедроновой кислотой в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30 % относительно исходного показателя через 12 месяцев, что сохранялось на уровне на 28 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 52 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 55 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. В течение всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах предменопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение золедроновой кислоты не приводило к дополнительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости. Влияние на рост. В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты выявлена меньшая (приблизительно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95 % ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p <0,0001]. Дни нетрудоспособности. Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р <0,01). Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT). Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматичными переломами бедра, наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Приблизительно 42 % пациентов имели Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже – 2,5, а приблизительно 45 % пациентов имели Т-показатель МПКТ выше – 2,5. Золедроновую кислоту вводили 1 раз в год, пока по меньшей мере у 211 пациентов популяции исследования не было подтверждено клинически выраженных переломов. Уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МО перорально или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МО витамина D в сутки. 95 % пациентов получали свою инфузию через 2 или более недель после срастания перелома бедра, а инфузии проводились в среднем приблизительно через 6 недель после срастания перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов в течение всего периода исследования. Влияние на все клинически выраженные переломы. Частоту ключевых показателей клинически выраженных переломов представлено в таблице 3. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов Таблица 3 Результат Золедроновая кислота (N =1065), частота явления (%) Плацебо (N=1062), частота явления (%) Абсолютное уменьшение частоты явлений переломов % (ДИ) Снижение относительного риска частоты переломов % (ДИ) Любой клинически выраженный перелом (1) 8,6 13,9 5,3 (2,3, 8,3) 35 (16, 50)** Клинически выраженный перелом позвонка (2) 1,7 3,8 2,1 (0,5, 3,7) 46 (8, 68)* Перелом другой локализации (1) 7,6 10,7 3,1 (0,3, 5,9) 27 (2, 45)* * p <0,05, ** p <0,01 (1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа. (2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков. Исследование не предусматривало определения статистически значимых различий в количестве переломов костей бедра, но наблюдалась тенденция к снижению частоты новых переломов бедра. Все летальные случаи составили 10 % (101 пациент) в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с 13 % (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28 % риска летального исхода по любым причинам (р=0,01). Частота замедленного срастания переломов бедра была сопоставимой в группах золедроновой кислоты (34 [3,2 %]) и плацебо (29 [2,7 %]). Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В исследовании HORIZON - RFT на фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех точках. Лечение золедроновой кислотой обусловило рост МПКТ на 5,4 % для всех костей бедра и на 4,3 % для шейки бедренной кости в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо. Клиническая эффективность у мужчин. В исследовании HORIZON - RFT 508 мужчин рандомизировали для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценивание МПКТ через 24 месяцев. Через 24 месяцев наблюдалось близкое по значению статистически значимое повышение на 3,6 % МПКТ всех костей бедра у пациентов, которые получали лечение золедроновой кислотой, по сравнению с эффектом, наблюдавшимся у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON - PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать снижение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5 % у мужчин, которые получали лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 8,7 % у тех, кто получал плацебо. В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL 446 M 2308) ежегодная инфузия золедроновой кислоты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алendроната относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 месяцев лечения по сравнению с исходными показателями. Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами. Эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года; женщин – 53,5 года), которые получали лечение преднизолоном в дозе > 7,5 мг/сутки (или эквивалентной). Пациентов стратифицировали в зависимости от продолжительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤ 3 месяцев против > 3 месяцев). Продолжительность исследования составила один год. Пациентов рандомизировали либо для получения однократной инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг, либо для перорального приема ризедроната в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МО витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если была показана отсутствие преимущества ризедроната относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение одного года исследования. Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). Рост МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости был статистически значимо выше в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с ризедронатом (для всех показателей р<0,03). В подгруппе пациентов, которые принимали глюкокортикоиды более 3 месяцев до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06 % по сравнению с 2,71 % для ризедроната (средняя разница 1,36 %; р<0,001). В подгруппе пациентов, которые принимали глюкокортикоиды в течение 3 месяцев или менее до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60 % по сравнению с 0,64 % для ризедроната (средняя разница 1,96 %; р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать снижение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 7 у пациентов, которые получали ризедронат (р=0,8055). Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей. Эффективность золедроновой кислоты изучали у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6–3 раза выше верхней границы определенного для возраста нормального диапазона значений на момент включения в исследование), подтвержденной рентгенологически. Эффективность однократной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроната в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе золедроновой кислоты ответ и нормализация уровня плазменной щелочной фосфатазы (СЩФ) наблюдались у 96 % (169/176) и 89 % (156/176) пациентов по сравнению с 74 % (127/171) и 58 % (99/171) пациентами, которые принимали ризедронат (для всех показателей р<0,001). Согласно объединенным результатам, близкое по значению снижение выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении золедроновой кислотой и ризедронатом. Пациенты, отнесенные к респондерам в конце 6 месяцев основного исследования, считались пригодными для введения в продленный период наблюдения. Из 153 пациентов, которых лечили золедроновой кислотой, и 115 пациентов, которые принимали ризедронат, введенных в продленное обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 лет с момента лечения доля пациентов, которые выбыли из исследования из-за необходимости повторного лечения (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедронатом (48 пациентов, или 41,7 %) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2 %). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости повторного лечения по поводу болезни Педжета с момента первоначального лечения было более продолжительным для пациентов, которые принимали золедроновую кислоту (7,7 лет), чем для пациентов, которые принимали ризедронат (5,1 лет). 6 пациентов, которые достигли терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой и у которых позднее развились рецидивы заболевания в течение продленного периода наблюдения, получили повторное лечение золедроновой кислотой в среднем через 6,5 лет после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 месяцев. Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани. Европейское агентство лекарственных средств отозвало требование о предоставлении результатов исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.

В результате проведения однократных и многократных 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены приведённые ниже данные фармакокинетики, не зависящие от дозы. Распределение. После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до < 10 % пика через 4 часа и до < 1 % пика – через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1 % пиковых уровней. Выведение. Внутривенно введённая золедроновая кислота выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с периодами полувыведения t 1/2 0,24 (альфа-фаза) и t 1/2 1,87 (бета-фаза) часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t 1/2 g 146 часов. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, вводимых каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах дispозиции (альфа и бета) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится в неизменённом виде почками. В течение первых 24 часов 39 ± 16 % введённой дозы экскретируется с мочой, тогда как остальное количество в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани очень продолжительно. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и её выведение почками. Общий клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л/ч. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутрииндивидуальные и межиндивидуальные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36 % и 34 % соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к 30 % снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени. Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет её вовсе как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет снижать метаболический клиренс вещества, которое метаболизируется через систему ферментов цитохрома P450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет приблизительно 43–55 %), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате вытеснения препаратов, значительно связывающихся с белками, незначительна. Особые категории пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33 % от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC (0-24 ч), примерно на 30 – 40 %, при почечной недостаточности от лёгкой до умеренной степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек и отсутствие накопления золедроновой кислоты при многократном введении доз независимо от функции почек свидетельствуют о том, что коррекция дозы при почечной недостаточности лёгкой (Cl cr = 50 – 80 мл/мин) и умеренной (до Cl cr 35 мл/мин) степени не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные о тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин), никакие рекомендации по дозированию для этой популяции невозможны. Клинические характеристики.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низкотравматичным переломом бедра. Лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов. Лечение болезни Педжета костей у взрослых.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, бисфосфонатам и/или вспомогательным веществам лекарственного средства. Гипокальциемия. Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин. Беременность. Период кормления грудью.

Специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводилось. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на ферменты цитохрома Р450 человека in vitro. Связывается с белками плазмы крови в незначительной степени (связывание составляет примерно 43 – 55 %), поэтому взаимодействия, происходящие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны. Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства в сочетании с препаратами, которые могут значительно влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию). У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно вводимых лекарственных средств, которые выводятся преимущественно почками.

Общие. Частоту симптомов, возникающих в течение первых 3 дней после применения лекарственного средства, можно уменьшить путём приёма парацетамола или ибупрофена сразу после введения инфузии. Для онкологических показаний имеются другие препараты, содержащие золедроновую кислоту в качестве действующего вещества. Пациентам, применяющим лекарственное средство, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное действие этих веществ неизвестно.

Риск нарушения функции почек. Применение лекарственного средства противопоказано пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин) ввиду риска почечной недостаточности у данной категории пациентов. Во время применения золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный приём нефротоксичных лекарственных средств, диуретиков или дегидратацию, возникшую после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов даже после однократного применения. Почечная недостаточность, требовавшая применения диализа или приведшая к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска. Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие предостережения: перед каждым введением лекарственного средства следует определить клиренс креатинина с учётом массы тела, используя формулу Кокрофта–Голта; транзиторное повышение уровня креатинина в плазме крови может быть большим у пациентов с уже существующим нарушением функции почек; у пациентов группы риска следует осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови; лекарственное средство следует применять с осторожностью при одновременном приёме других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек; пациентам, особенно пожилого возраста и тем, кто принимает диуретики, необходима достаточная гидратация перед введением лекарственного средства; разовая доза лекарственного средства не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 минут. Риск гипокальциемии. Имеющуюся гипокальциемию следует лечить адекватным приёмом кальция и витамина D до начала применения лекарственного средства. Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, порой с клиническими проявлениями, которая обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии. Во время применения лекарственного средства рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, пациентам с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный приём кальция, соответствующий как минимум 500 мг элементарного кальция 2 раз в сутки в течение 10 дней после введения инфузии. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в период риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в плазме крови до инфузии лекарственного средства. Изредка поступали сообщения о выраженной и порой инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту. Пациенты с другими нарушениями минерального обмена. Другие нарушения минерального обмена, например, снижение функции паращитовидных желёз, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать этих пациентов. Риск остеонекроза челюсти. В постмаркетинговых исследованиях сообщали об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших золедроновую кислоту в связи с остеопорозом. Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незаживающими открытыми поражениями мягких тканей полости рта. До начала применения лекарственного средства у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска. При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует учитывать следующее: активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани; рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатии, инфекция), курение; сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи; несоблюдение гигиены полости рта; пародонтоз; плохо подходящие зубные протезы; заболевания зубов в анамнезе; инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов. Во время применения лекарственного средства всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические осмотры зубов и незамедлительно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отёк, незаживание язв или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты. План лечения для пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющий опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска. Остеонекроз наружного слухового прохода. При применении бисфосфонатов, в основном при длительной терапии, сообщали об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают приём стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха. Риск атипичных переломов бедренной кости. При применении бисфосфонатов сообщали об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от области ниже малого вертела до области выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без неё, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождающаяся рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, применяющих лекарственное средство и у которых подтверждён диафизарный перелом бедренной кости, следует также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении применения лекарственного средства у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения пользы и риска. Во время применения лекарственного средства пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости. Риск острофазных реакций. Сообщали об острофазных реакциях или постдозовых симптомах, включая лихорадку, миалгию, гриппоподобные симптомы, артралгию и головную боль, большинство из которых возникали в течение трёх дней после введения золедроновой кислоты. Иногда острофазные реакции могут быть серьёзными или продолжительными. Частоту развития постдозовых симптомов можно уменьшить путём применения парацетамола или ибупрофена вскоре после введения золедроновой кислоты. Также целесообразно отложить лечение, если пациент клинически нестабилен из-за острого медицинского состояния и проблематичных острофазных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Предостережения, связанные со вспомогательными веществами. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл), то есть, по существу, является безнатриевым.

Беременность. Лекарственное средство противопоказано в период беременности. Данные о применении золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен. Период грудного вскармливания. Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко человека. Лекарственное средство противопоказано в период грудного вскармливания. Что касается женщин репродуктивного возраста: лекарственное средство не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста. Влияние на фертильность. Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучали на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, являющейся эффектом класса бисфосфонатов, дистоцию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не дают возможности сделать окончательные выводы о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Побочные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения. Введение раствора проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов, получающих диуретики. В связи с применением лекарственного средства рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D. Дозирование. Остеопороз. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 внутривенную инфузию 5 мг в год: лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикоидной терапией. Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск применения лекарственного средства индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения. Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра рекомендуется применение лекарственного средства через 2 или более недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра перед первым применением лекарственного средства рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МО перорально или внутримышечно. Болезнь Педжета. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 внутривенной инфузией 5 мг. Лекарственное средство может назначать только врач с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей. Кроме того, пациентам с болезнью Педжета необходимо дополнительное применение кальция, не менее 500 мг элементарного кальция два раза в сутки в течение не менее 10 дней после введения раствора. Повторное лечение болезни Педжета. После начала лечения болезни Педжета золедроновой кислотой наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг лекарственного средства пациентам, у которых был рецидив, с интервалом 1 года или более после начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены. Особые категории пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью. Применение лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/мин не рекомендуется. Коррекция дозирования пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина > 35 мл/мин не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозирования таким пациентам не требуется. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Коррекция дозирования таким пациентам не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение золедроновой кислоты у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были сходными. Способ применения. Лекарственное средство вводить медленно через отдельную инфузионную систему с удалением воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения инфузии должно составлять не менее 15 минут. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменения цвета. Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии следует соблюдать правила асептики. Лекарственное средство применять только однократно. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. В противном случае ответственность за время и условия хранения несет пользователь. Раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2 – 8 ºC.

Препарат не следует применять детям и подросткам (в возрасте до 18 лет).

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемую, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, приводящей к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией кальция глюконата.

Общий процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, составил 44,7 %, 16,7 % и 10,2 % после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно. Частота отдельных побочных реакций после первого введения составила: лихорадка – 17,1 %, миалгия – 7,8 %, гриппоподобные симптомы – 6,7 %, артралгия – 4,8 % и головная боль – 5,1 %. Частота этих реакций заметно уменьшалась при последующем применении ежегодной дозы золедроновой кислоты. Большинство этих реакций наблюдались в течение первых 3 дней после введения, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение 3 дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против побочных реакций была проведена профилактика, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, был ниже (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первого, второго и третьего введения соответственно). Нижеприведенные побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений. Инфекции и инвазии: нечасто – грипп, назофарингит. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия. Со стороны иммунной системы: неизвестно ** – реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Со стороны метаболизма и питания: часто – гипокальциемия *; нечасто – снижение аппетита; редко – гипофосфатемия. Со стороны психики: нечасто – бессонница. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушения вкуса. Со стороны органов зрения: часто – гиперемия глаз; нечасто – конъюнктивит, боль в глазах; редко – увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; неизвестно ** – склерит и воспаление глаза. Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – вертиго. Со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий; нечасто – усиленное сердцебиение. Со стороны сосудов: нечасто – артериальная гипертензия, приливы; неизвестно ** – гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель, одышка. Со стороны пищеварительного тракта: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит #. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – высыпания, гипергидроз, зуд, эритема. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; нечасто – боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; редко – атипичный подвертельный и диафизарный перелом бедренной кости † (нежелательная реакция класса бисфосфонатов); очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов); неизвестно ** – остеонекроз челюсти. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – повышение креатинина плазмы крови, полакиурия, протеинурия; неизвестно ** – нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксичных препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионном периоде. Лабораторные показатели: часто – повышение уровня С-реактивного белка; нечасто – снижение уровня кальция в плазме крови. Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка; часто – гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения; нечасто – периферический отек, жажда, острофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения; неизвестно ** – вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения. # Наблюдались у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды. * Распространены только при болезни Педжета. ** На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных. † Выявлены в постмаркетинговый период. Фибрилляция предсердий. Во время исследования HORIZON – базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота такой побочной реакции как фибрилляция предсердий составила 2,5 % (96 из 3862 пациентов) в группе золедроновой кислоты по сравнению с 1,9 % (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота такой серьезной побочной реакции как фибрилляция предсердий составила 1,3 % (51 из 3862) у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON – клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляции предсердий была сопоставимой в группе золедроновой кислоты (2,6 %) и группе плацебо (2,1 %). Общая частота такой серьезной побочной реакции как фибрилляция предсердий составила 1,3 % у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших плацебо. Эффекты класса препаратов. Нарушение функции почек. При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, проявлявшиеся в виде ухудшения функции почек (в частности повышения уровня креатинина плазмы крови) и редко – как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне лечения золедроновой кислотой, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксичных препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг каждые 3–4 недель, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения. По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерявшегося ежегодно до введения дозы золедроновой кислоты), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение трех лет для группы применения золедроновой кислоты и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в плазме крови в течение 10 дней у 1,8 % пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия. По данным клинических исследований остеопороза, примерно у 0,2 % пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось заметное снижение уровней кальция в плазме крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось. В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1 % пациентов; у всех пациентов они проходили. Случаи временного асимптоматического снижения уровней кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе большого клинического исследования, по сравнению с 21 % пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже при последующем применении. В ходе проведения исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения золедроновой кислоты. Местные реакции. В ходе большого клинического исследования сообщали о местных реакциях в месте инфузии (0,7 %): покраснение, припухлость и/или боль после введения золедроновой кислоты. Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая золедроновую кислоту. В большом клиническом исследовании с участием 7 736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили золедроновую кислоту, и 1 случай у пациента, применявшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступили в постмаркетинговом периоде применения золедроновой кислоты. Острофазовые реакции. Общий процент пациентов, сообщивших об острофазовых реакциях или постдозовых симптомах (включая серьезные реакции) после введения золедроновой кислоты, следующий (частоты, полученные в результате исследования при лечении остеопороза после менопаузы): лихорадка (18,1 %), миалгия (9,4 %), гриппоподобные симптомы (7,8 %), артралгия (6,8 %) и головная боль (6,5 %), большинство из которых возникли в течение первых 3 дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов имели легкий и умеренный характер и исчезали в течение 3 дней. Частота этих симптомов уменьшилась при последующих ежегодных дозах золедроновой кислоты. Процент пациентов, у которых возникли побочные реакции, был меньшим в меньшем исследовании (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первой, второй и третьей инфузии соответственно), где применяли профилактику против побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. После вскрытия флакона препарат хранить при температуре 2 – 8 °С и использовать в течение 24 часов. Несовместимость. Раствор нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций. Раствор не следует смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

100 мл раствора во флаконе, 1 флакон в картонной коробке.

За рецептом.

Мефар Илач Сан. А.Ш., Турция / Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Рамазаноглу Мах. Энсар Джад. № 20, 34906 Куртькой – Пендик/Стамбул, Турция/ Ramazanoglu Mah . Ensar Cad . No . 20, 34906 Kurtkoy – Pendik / Istanbul , Turkey . Заявитель. ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/ WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine .