Золгенсма, суспензия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗОЛГЕНСМА (ZOLGENSMA)

активное вещество: онасемноген абепарвовек; 1 мл суспензии содержит 2 × 10 13 вг/мл (векторных геномов/мл) онасемногена абепарвовека; вспомогательные вещества: трометамин; магния хлорид, гексагидрат; натрия хлорид, полоксамер 188, кислота хлористоводородная разведённая, вода для инъекций.

Суспензия для внутривенной инфузии. Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка непрозрачный, бесцветный или слегка белый раствор без видимых частиц.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Прочие средства, применяемые при патологии опорно-двигательного аппарата. Код АТХ M09A X09.

Золгенсма – это лекарственное средство для генной терапии на основе вектора аденоассоциированного вируса (AAV) в форме суспензии для внутривенной инфузии. Это рекомбинантный вектор AAV 9, не реплицирующийся, который содержит трансген, кодирующий белок выживаемости двигательного нейрона человека (SMN), под контролем цитомегаловирусного энхансера / гибридного промотора куриного β-актина. Лекарственное средство Золгенсма имеет номинальную концентрацию 2,0 × 10 13 вг/мл. Один флакон содержит извлекаемый объем не менее 5,5 или 8,3 мл и вспомогательные вещества: 20 мМ Трис (pH 8,0), 1 мМ хлорида магния (MgCl 2 ), 200 мМ хлорида натрия (NaCl) и 0,005 % полоксамер 188. Лекарственное средство Золгенсма расфасовано в виде стерильной суспензии без консервантов. Онасемноген абепарвовек – это лекарственное средство для генной терапии на основе рекомбинантного AAV9, которое доставляет копию гена, кодирующего белок SMN человека. Спинальная мышечная атрофия (СМА) вызывается биаллельной мутацией в гене SMN1, что приводит к недостаточной экспрессии белка SMN. В двух исследованиях с участием людей после внутривенного введения лекарственного средства Золгенсма наблюдались клеточная трансдукция и экспрессия белка SMN (см. раздел «Фармакокинетика»). Клинически значимые данные о фармакодинамике онасемногена абепарвовека отсутствуют.

Выделение вектора после инфузии онасемногена абепарвовека исследовали в различные моменты времени в течение исследования 2. Образцы слюны, мочи и кала собирали на следующий день после инфузии, еженедельно до 30-го дня, а затем ежемесячно до 12-го месяца и каждые 3 месяца после этого. Образцы от 5 пациентов использовали для анализа ДНК вектора онасемногена абепарвовека до визита на 18-м месяце. Векторная ДНК выделялась со слюной, мочой и калом после инфузии онасемногена абепарвовека, причем концентрация векторной ДНК в кале была значительно выше, чем в слюне или моче. Концентрация векторной ДНК в слюне была низкой на 1-й день после инфузии и снижалась до уровней, не поддающихся выявлению, в течение 3 недель. В моче концентрация векторной ДНК была очень низкой на 1-й день после инфузии и снижалась до уровней, не поддающихся выявлению, в течение 1–2 недель. В кале концентрация векторной ДНК была значительно выше, чем в слюне или моче, в течение 1–2 недель после инфузии и снижалась до уровней, не поддающихся выявлению, через 1–2 месяца после инфузии. Биораспределение оценивали у двух пациентов, которые умерли через 5,7 и 1,7 месяца после инфузии онасемногена абепарвовека в дозе 1,1 × 10 14 вг/кг. В обоих случаях было показано, что наиболее высокие уровни векторной ДНК были обнаружены в печени. Векторную ДНК также выявляли в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нервах, почках, легких, кишечнике, половых железах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание белка SMN продемонстрировало генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейрональных и глиальных клетках мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других исследуемых тканях. Неклиническая токсикология Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности Исследования на животных для оценки влияния онасемногена абепарвовека на канцерогенез, мутагенез или нарушение фертильности не проводились. Токсикология и/или фармакология у животных В токсикологических исследованиях на новорожденных мышах после внутривенного введения онасемногена абепарвовека наблюдалась дозозависимая сердечная и печеночная токсичность. Проявления в миокарде, связанные с онасемногеном абепарвовеком в дозах 7,9 Í 10 13 вг/кг и выше, включали мононуклеарное клеточное воспаление от минимальной до легкой степени, сопровождавшееся отеком, фиброзом от минимальной до легкой степени и диффузной дегенерацией/регенерацией клеток миокарда. Дополнительные кардиологические проявления при дозах 1,5 Í 10 14 вг/кг и выше включали минимальный или умеренный тромбоз предсердий и незначительное или выраженное расширение предсердий. Воздействие на печень включало гепатоцеллюлярную гипертрофию, активацию клеток Купфера, перинуклеарную вакуолизацию и диффузный гепатоцеллюлярный некроз. Токсичность для органов-мишеней (сердца и печени) была связана со смертностью у мышей при дозах 2,4 Í 10 14 вг/кг и выше, что примерно в 2,2 раза превышает рекомендованный клинический уровень дозы. В 6-месячном токсикологическом исследовании на молодых приматах однократное внутривенное введение онасемногена абепарвовека в рекомендованной клинической дозе 1,1 Í 10 14 вг/кг, с лечением кортикостероидами или без него, приводило к микроскопическим находкам в ганглиях спинного корешка (ГСК), тройничных ганглиях (ТГ), спинном мозге, стволе мозга и печени. Через 6 недель после введения микроскопические проявления включали минимальное или незначительное воспаление мононуклеарных клеток и нейрональную дегенерацию в ГСК и ТГ; аксональную дегенерацию и глиоз в спинном мозге; смешанное клеточное воспаление, глиоз и дегенерацию аксонов в стволе мозга; и гиперплазию овальных клеток в печени. Эти микроскопические находки все еще присутствовали через 6 месяцев с меньшей тяжестью и частотой. Клинические исследования Эффективность применения лекарственного средства Золгенсма у педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет с СМА и биаллельными мутациями в гене SMN1 оценивали в ходе открытого клинического исследования с одной группой (исследование 1, NCT03306277), а также открытого клинического исследования повышающейся дозы с одной группой (исследование 2, NCT02122952). У пациентов развивались клинические симптомы, соответствующие СМА, до 6-месячного возраста. У всех пациентов были генетически подтверждены биаллельные делеции гена SMN1, 2 копии гена SMN2 и отсутствие модификации c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2 (что прогнозирует более мягкий фенотип). Все пациенты имели исходные титры антител к AAV9 < 1:50, измеренные с помощью ELISA. В обоих испытаниях лекарственное средство Золгенсма вводили в виде однократной внутривенной инфузии. Эффективность устанавливали на основе выживаемости и достижения этапов моторного развития, таких как сидение без поддержки. Выживаемость определяли как время от рождения до смерти или перевода на постоянную вентиляцию легких. Постоянную вентиляцию легких определяли как потребность в инвазивной вентиляции (трахеостомии) или искусственном дыхании в течение 16 или более часов в день (включая неинвазивное вспомогательное дыхание) непрерывно в течение 14 или более дней при отсутствии острого обратимого заболевания, за исключением периоперационной вентиляции. Эффективность также подтверждали на основании оценки потребности в искусственной вентиляции легких, поддержки питания и показателей теста на нервно-мышечные расстройства у новорожденных Детской больницы Филадельфии (CHOP-INTEND). CHOP-INTEND – это оценка двигательных навыков у пациентов с СМА, развившейся в раннем детском возрасте. В исследование 1 было включено 21 пациента (10 лиц мужского и 11 – женского пола) с СМА, развившейся в раннем детском возрасте. До применения лекарственного средства Золгенсма ни один из 21 пациентов не нуждался в неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ), и все пациенты могли питаться исключительно перорально (то есть не нуждались в непероральном питании). Средний балл CHOP-INTEND на исходном уровне составлял 31,0 (диапазон от 18 до 47). Все пациенты получали лекарственное средство Золгенсма в дозе 1,1 Í 10 14 вг/кг. Средний возраст 21 пациента на момент лечения составлял 3,9 месяца (диапазон от 0,5 до 5,9 месяца). По состоянию на дату окончания сбора данных в марте 2019 г. 19 пациентов были живы, не нуждались в постоянной вентиляции легких (то есть выживаемость без событий) и продолжали участие в испытании, тогда как один пациент умер в возрасте 7,8 месяца вследствие прогрессирования заболевания, а один выбыл из исследования в возрасте 11,9 месяца. 19 пациентов, которые выжили и продолжили участие в испытании, были в возрасте от 9,4 до 18,5 месяца. По состоянию на дату окончания сбора данных 13 из 19 пациентов, продолжавших участие в испытании, достигли 14-месячного возраста без необходимости в постоянной вентиляции легких, что является одной из основных конечных точек эффективности исследования. Помимо выживаемости, оценка другой первичной конечной точки эффективности выявила, что 10 из 21 пациента (47,6 %) достигли способности сидеть без поддержки в течение более 30 секунд в возрасте от 9,2 до 16,9 месяца (средний возраст составлял 12,1 месяца). Тогда как, учитывая естественное течение заболевания, маловероятно, что дети с СМА, соответствовавшие критериям включения в исследование, достигли бы способности сидеть без поддержки, и лишь примерно 25 % из них могли бы выжить (то есть жить без постоянной вентиляции легких) после 14-месячного возраста. Кроме того, 16 из 19 пациентов не нуждались в ежедневном применении НИВЛ. Сравнение результатов исследования 1 с имеющимися данными естественного анамнеза пациентов с СМА, развившейся в раннем детском возрасте, предоставляет первичные доказательства эффективности лекарственного средства Золгенсма. В исследование 2 было включено 15 пациентов (6 лиц мужского и 9 – женского пола) с СМА, развившейся в раннем детском возрасте: 3 пациентов – в когорту низких доз и 12 – в когорту высоких доз. На момент лечения средний возраст пациентов в когорте применения низких доз составлял 6,3 месяца (диапазон от 5,9 до 7,2 месяца), а в когорте применения высоких доз – 3,4 месяца (диапазон от 0,9 до 7,9 месяца). Дозирование, получаемое пациентами в когорте низких доз, составляло примерно одну треть от такового у пациентов в когорте высоких доз. Однако точные дозы лекарственного средства Золгенсма, получаемые пациентами в этом завершенном клиническом испытании, неизвестны из-за изменения метода измерения концентрации лекарственного средства Золгенсма и снижения концентрации лекарственного средства при хранении с течением времени. Ретроспективно оцененный диапазон доз в когорте высоких доз составляет примерно от 1,1 Í 10 14 до 1,4 Í 10 14 вг/кг. Через 24 месяцев после инфузии лекарственного средства Золгенсма один пациент в когорте низких доз достиг конечной точки постоянной вентиляции легких; все 12 пациентов в когорте высоких доз были живы без необходимости в постоянной вентиляции легких. Ни один из пациентов в когорте низких доз не мог сидеть без поддержки, стоять или ходить; в когорте высоких доз 9 из 12 пациентов (75,0 %) могли сидеть без поддержки в течение более 30 секунд, а 2 пациентов (16,7 %) могли стоять и ходить без посторонней помощи. Сравнение результатов между когортами применения низких и высоких доз демонстрирует взаимосвязь доза-ответ, подтверждающую эффективность лекарственного средства Золгенсма. Клинические характеристики.

Золгенсма – это лекарственное средство для генной терапии на основе вектора аденоассоциированного вируса (ААВ), предназначенное для лечения детей в возрасте до 2 лет со спинальной мышечной атрофией (СМА) с биаллельными мутациями в гене выживаемости моторного нейрона 1 (SMN1).

Отсутствуют.

Если целесообразно, график вакцинации пациента следует скорректировать с учётом сопутствующего применения кортикостероидов до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Некоторые вакцины, например, против кори, паротита и краснухи (КПК) и ветряной оспы, противопоказаны пациентам, получающим иммуносупрессивные дозы стероидов (то есть ежедневное применение преднизолона или эквивалента 20 мг или 2 мг/кг массы тела в течение ≥ 2 недель). Рекомендуется сезонная профилактика респираторно-синцитиального вируса (РСВ).

Безопасность и эффективность повторного введения лекарственного средства Золгенсма не исследовались (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Золгенсма у пациентов с поздней стадией СМА (например, полный паралич конечностей, постоянная зависимость от аппарата искусственной вентиляции легких) не исследовалось (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лабораторные исследования и мониторинг для оценки безопасности Перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма следует провести исходный тест на наличие антител к AAV9. Повторный тест может быть выполнен, если титры антител к AAV9 составляют > 1:50 (см. раздел «Способ применения и дозы»). В начале проводят такие тесты: • Функция печени (клиническое обследование, АСТ, АЛТ, общий билирубин, альбумин, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ] и международное нормализованное отношение [МНО]) на исходном уровне. Функцию печени (АСТ, АЛТ, общий билирубин, протромбиновое время, МНО) следует контролировать еженедельно в течение первого месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма и в течение периода снижения дозы кортикостероидов (28 дней или дольше при необходимости). Если состояние пациента клинически стабильно со значениями в пределах нормы (нормальные показатели клинического обследования, общего билирубина, протромбина и МНО, а также уровни АЛТ и АСТ ниже 2 × ВГН) в конце периода снижения дозы кортикостероидов, мониторинг функции печени продолжают каждые две недели в течение еще одного месяца. • Количество тромбоцитов: еженедельно в течение первого месяца, а затем через неделю в течение второго и третьего месяцев, пока количество тромбоцитов не вернется к исходному уровню. • Тропонин I: еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно в течение второго и третьего месяцев, пока уровень тропонина I не вернется к исходному уровню. Острое серьезное поражение печени, острая печеночная недостаточность или повышение уровня аминотрансфераз Острое серьезное поражение печени, острая печеночная недостаточность и повышение уровня аминотрансфераз может возникать при применении лекарственного средства Золгенсма. Гепатотоксичность (которая может быть иммуноопосредованной), как правило, проявляется в виде повышения уровня АЛТ и/или АСТ. При применении лекарственного средства Золгенсма сообщалось о случаях острого серьезного поражения печени и острой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Чтобы смягчить влияние потенциального повышения уровня аминотрансфераз, всем пациентам следует вводить системные кортикостероиды до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Иммуноопосредованная гепатотоксичность может требовать корректировки режима лечения кортикостероидами, включая продолжительность, увеличение дозы или удлинение постепенного снижения дозы кортикостероидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с имеющимся нарушением функции печени или острой печеночной вирусной инфекцией могут быть подвержены более высокому риску острого серьезного поражения печени/острой печеночной недостаточности. Пациенты с уровнями АЛТ, АСТ или общего билирубина (за исключением неонатальной желтухи) > 2 × ВГН не участвовали в клинических исследованиях лекарственного средства Золгенсма. Риски и пользу терапии лекарственным средством Золгенсма у пациентов с имеющимся нарушением функции печени следует тщательно взвешивать. Хотя в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период очень часто сообщалось о бессимптомном повышении уровня аминотрансфераз (см. раздел «Побочные реакции»), в программе управляемого доступа и в постмаркетинговых условиях сообщалось о случаях острого серьезного поражения печени и острой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. У некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ и АСТ > 20 раз ВГН, удлинение протромбинового времени и наличие симптомов (например, рвота, желтуха), что требовало применения кортикостероидов, иногда в течение длительного времени и/или в более высоких дозах. При подозрении на острое серьезное поражение печени или острую печеночную недостаточность следует немедленно проконсультироваться с детским гастроэнтерологом или гепатологом. Перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациента следует оценить функцию печени путем клинического обследования и лабораторных тестов (печеночные аминотрансферазы [АСТ и АЛТ], уровень общего билирубина, альбумина, протромбиновое время, АЧТВ и МНО). Функцию печени (АСТ, АЛТ, общий билирубин, протромбиновое время, МНО) следует продолжать контролировать в течение не менее 3 месяцев после инфузии лекарственного средства Золгенсма и далее в соответствии с клиническими показаниями. Следует немедленно оценивать состояние и вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых ухудшаются результаты анализов функции печени и/или признаки или симптомы острого заболевания (например, рвота, ухудшение самочувствия). При подозрении на поражение печени рекомендуются дальнейшие тесты на уровень альбумина, АЧТВ и МНО. Функцию печени следует контролировать еженедельно в течение первого месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма и в течение периода снижения дозы кортикостероидов (28 дней или дольше при необходимости). Если состояние пациента клинически стабильно со значениями показателей функции печени в пределах нормы в конце периода снижения дозы кортикостероидов, мониторинг функции печени продолжают каждые две недели в течение еще одного месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может повысить уровень печеночных ферментов и вызвать острое серьезное поражение печени или острую печеночную недостаточность и смерть. Также необходимо сообщить опекунам, что пациенты будут получать кортикостероиды перорально до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма, а также будут проходить регулярные анализы крови для мониторинга функции печени. Опекунам следует рекомендовать немедленно проконсультироваться с медицинским работником, если кожа пациента и/или белки глаз кажутся желтоватыми, если пациент пропустил дозу кортикостероида, если после приема дозы происходит рвота или если у пациента наблюдается необычное снижение активности (см. раздел «Особые указания»). Системный иммунный ответ В результате активации гуморального и клеточного иммунитета после инфузии лекарственного средства Золгенсма пациенты с имеющейся активной острой (например, респираторной, желудочно-кишечной) или хронической неконтролируемой инфекцией (например, хронический активный гепатит B) могут подвергаться повышенному риску серьезного системного иммунного ответа, что потенциально может привести к более тяжелому клиническому течению инфекции. Серьезный системный иммунный ответ может проявляться различными признаками (такими как высокая температура, гипотензия и т. д.). Пациентов с инфекцией исключали из клинических испытаний лекарственного средства Золгенсма. Рекомендуется тщательный мониторинг, профилактика и лечение инфекций до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Для снижения риска серьезного и угрожающего жизни системного иммунного ответа лекарственное средство Золгенсма назначают пациентам с клинически стабильным общим исходным состоянием здоровья (например, состояние адекватной гидратации и питания, отсутствие инфекции) перед проведением инфузии. Применение лекарственного средства Золгенсма следует отложить у пациентов с инфекциями, пока инфекция не пройдет и состояние пациента клинически не стабилизируется. Клинические признаки или симптомы инфекции должны отсутствовать во время инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется сезонная профилактика гриппа и РСВ, а также проведение всех необходимых прививок до введения лекарственного средства Золгенсма. Опекуны и лица, тесно контактирующие с пациентами, должны соблюдать меры профилактики инфекций (например, гигиена рук, гигиена при кашле/чихании, ограничение возможных контактов). Опекунов следует проинформировать о признаках возможной инфекции, таких как кашель, хрипы, чихание, насморк, боль в горле или лихорадка. Опекуны должны немедленно проконсультироваться с медицинским работником, если у пациента возникают любые симптомы, указывающие на инфекцию, до или после инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Особые указания»). Тромбоцитопения Временные снижения количества тромбоцитов, некоторые из которых соответствовали критериям тромбоцитопении, обычно наблюдались в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Количество тромбоцитов следует проверять перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма и регулярно после нее (не реже еженедельно в течение первого месяца, а затем через неделю в течение второго и третьего месяцев или пока количество тромбоцитов не вернется к исходному уровню) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может снизить количество тромбоцитов в крови и увеличить риск синяков или кровотечения. Также опекунам нужно сообщить, что тромбоцитопения обычно возникает в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Опекунам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если у пациента возникают неожиданные синяки или кровотечение (см. раздел «Особые указания»). Тромботическая микроангиопатия В постмаркетинговых условиях наблюдались случаи тромботической микроангиопатии (ТМА), как правило, в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Побочные реакции»). ТМА характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией и острым поражением почек. В некоторых случаях выявляли влияние на иммунную систему (например, при инфекции, прививке). Рекомендуется незамедлительный мониторинг признаков и симптомов ТМА, поскольку ТМА может привести к угрожающим жизни или летальным исходам. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов в течение первых двух недель после инфузии и регулярно после нее (см. «Тромбоцитопения» выше), а также проявления признаков и симптомов ТМА, таких как гипертония, повышение частоты образования синяков, судороги или уменьшение диуреза. Если эти признаки и симптомы возникают на фоне тромбоцитопении, следует немедленно провести дальнейшее диагностическое обследование на наличие гемолитической анемии и нарушения функции почек. При появлении клинических признаков, симптомов и/или результатов лабораторных тестов, указывающих на ТМА, следует немедленно проконсультироваться с детским гематологом и/или нефрологом для лечения в соответствии с клиническими показаниями. Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может снизить количество тромбоцитов и эритроцитов в крови, вызвать острое поражение почек и увеличить риск синяков или кровотечений, что может свидетельствовать о ТМА. Необходимо сообщить лицам, осуществляющим уход за больными, что ТМА обычно возникает в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Необходимо порекомендовать лицам, осуществляющим уход за больными, немедленно обратиться за медицинской помощью, если у пациента неожиданно появились синяки или кровотечение, судороги или уменьшение выделения мочи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Повышение уровня тропонина I Во время клинических испытаний после инфузии лекарственного средства Золгенсма наблюдалось повышение уровня сердечного тропонина I (до 0,176 мкг/л). Клиническая значимость этих данных неизвестна. Однако в исследованиях на животных наблюдалась кардиотоксичность (см. «Неклиническая токсикология» в разделе «Фармакокинетика»). Уровень тропонина I следует проверять перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма и регулярно в течение не менее 3 месяцев после нее (еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно в течение второго и третьего месяцев, пока уровень тропонина I не вернется к исходному уровню). Если повышение уровня тропонина сопровождается клиническими признаками или симптомами (такими как изменения частоты сердечных сокращений, цианоз, тахипноэ и респираторный дистресс), следует рассмотреть целесообразность консультации с кардиологом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Интеграция AAV-векторов и риск канцерогенности Существует теоретический риск канцерогенности вследствие интеграции ДНК AAV-векторов в геном. Лекарственное средство Золгенсма состоит из рекомбинантного вектора AAV 9, не реплицирующегося, ДНК которого сохраняется в основном в эписомальной форме. Случайная интеграция ДНК рекомбинантного AAV-вектора в ДНК человека при применении лекарственного средства Золгенсма была описана в публикациях о других методах генной терапии на основе AAV. Клиническая значимость отдельных случаев интеграции неизвестна, но признается, что отдельные случаи интеграции потенциально могут способствовать повышению риска канцерогенности. Сообщалось о случаях развития опухолей у пациентов, получавших лекарственное средство Золгенсма после регистрации препарата. Причинно-следственная связь не была установлена на основе анализа опухоли. Однако в некоторых случаях была доступна ограниченная информация. В случае развития опухоли у пациента, получающего лекарственное средство Золгенсма, медицинские работники должны обратиться в компанию Новартис Джен Терапис Инк. и сообщить о развитии такой опухоли. Следует проинформировать опекунов о том, что существует теоретический риск опухолеобразования при лечении AAV, таким как лекарственное средство Золгенсма. Опекунам следует порекомендовать обратиться к своему медицинскому работнику и в Новартис Джен Терапис Инк., если у пациента, получавшего лекарственное средство Золгенсма, развивается опухоль (см. раздел «Особые указания»). Печеночная недостаточность Следует тщательно оценивать целесообразность терапии лекарственным средством Золгенсма для пациентов с нарушением функции печени. Сообщалось о случаях острого серьезного поражения печени и острой печеночной недостаточности при применении лекарственного средства Золгенсма у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени. В ходе клинических испытаний после инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациентов наблюдалось повышение уровня аминотрансфераз (см. раздел «Особые указания»). Выделение вектора Временное выделение вектора лекарственного средства Золгенсма происходит прежде всего через физиологические отходы организма. Опекунов следует проинструктировать о надлежащих манипуляциях с фекалиями пациента. Рекомендуемые процедуры включают запечатывание одноразовых подгузников в одноразовые мешки для мусора, которые затем выбрасывают в обычное мусорное ведро. Опекунов и членов семьи следует проинформировать о надлежащих процедурах гигиены рук при непосредственном контакте с физиологическими отходами пациента. Этих мер предосторожности следует придерживаться в течение одного месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Вакцинация до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма Опекунам следует рекомендовать проконсультироваться с медицинским работником, чтобы определить необходимость корректировки графика вакцинации пациента во время применения кортикостероидов. Опекунов следует проинформировать о том, что график вакцинации следует, если возможно, соответствующим образом скорректировать на период лечения кортикостероидами. Перед введением лекарственного средства Золгенсма рекомендуется провести профилактику гриппа и РСВ, а также все необходимые прививки. Обязательно следует проконсультироваться с медицинским работником (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Содержание натрия Этот лекарственный препарат содержит 4,6 мг натрия на 1 мл, что эквивалентно 0,23 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, которая составляет 2 г. Каждый флакон объемом 5,5 мл содержит 25,3 мг натрия, а флакон объемом 8,3 мл содержит 38,2 мг натрия. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Вынашивание ребёнка и беременность Обобщение риска Данные о применении лекарственного препарата Золгенсма беременным женщинам отсутствуют. Исследования влияния лекарственного препарата Золгенсма на фертильность или репродуктивную функцию животных не проводились. В общей популяции в США ориентировочный базовый риск серьёзных врождённых пороков развития и выкидышей при клинически подтверждённых беременностях составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно.

Период грудного вскармливания Обобщение риска Данные о проникновении лекарственного препарата Золгенсма в грудное молоко, влиянии на грудного ребёнка или влиянии на выработку молока отсутствуют. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка следует оценивать с учётом клинической потребности матери в применении лекарственного препарата Золгенсма и любого потенциального нежелательного воздействия лекарственного препарата или имеющегося у матери заболевания на находящегося на грудном вскармливании ребёнка. Нет информации о том, нужно ли ограничивать грудное вскармливание женщинам, которые могут быть серопозитивными по антителам к AAV9.

Онасемноген абепарвовек не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лекарственное средство Зolgensma доступно в виде суспензии для внутривенной инфузии. Лекарственное средство Zolgensma поставляется в комплекте, содержащем от 2 до 14 флаконов. Флаконы поставляются в 2 объёмах наполнения: 5,5 мл или 8,3 мл. Zolgensma имеет номинальную концентрацию 2,0 × 10 13 вг/мл. Один флакон содержит извлекаемый объём не менее 5,5 или 8,3 мл. Внутривенное дозирование определяется по массе тела пациента; рекомендуемая доза для детей составляет 1,1 × 10 14 вг/кг. Только для однократной внутривенной инфузии. Таблица 1: Дозирование Диапазон массы тела пациента (кг) Объём дозы a (мл) 2,6–3,0 16,5 3,1–3,5 19,3 3,6–4,0 22,0 4,1–4,5 24,8 4,6–5,0 27,5 5,1–5,5 30,3 5,6–6,0 33,0 6,1–6,5 35,8 6,6–7,0 38,5 7,1–7,5 41,3 7,6–8,0 44,0 8,1–8,5 46,8 8,6–9,0 49,5 9,1–9,5 52,3 9,6–10,0 55,0 10,1–10,5 57,8 10,6–11,0 60,5 11,1–11,5 63,3 11,6–12,0 66,0 12,1–12,5 68,8 12,6–13,0 71,5 13,1–13,5 74,3 13,6–14,0 77,0 14,1–14,5 79,8 14,6–15,0 82,5 15,1–15,5 85,3 15,6–16,0 88,0 16,1–16,5 90,8 16,6–17,0 93,5 17,1–17,5 96,3 17,6–18,0 99,0 18,1–18,5 101,8 18,6–19,0 104,5 19,1–19,5 107,3 19,6–20,0 110,0 20,1–20,5 112,8 20,6–21,0 115,5 a Объём дозы рассчитывается с использованием верхней границы диапазона массы тела пациента для детей в возрасте до 2 лет и массой тела от 2,6 до 21,0 кг. До проведения инфузии лекарственного средства Zolgensma. Ввиду повышенного риска серьёзной системной иммунной реакции лекарственное средство Zolgensma назначают пациентам с клинически стабильным общим исходным состоянием здоровья (в том числе состоянием адекватной гидратации и питания, отсутствием инфекции) перед проведением инфузии. Применение лекарственного средства Zolgensma следует отложить пациентам с инфекциями, пока инфекция не пройдёт и состояние пациента клинически не стабилизируется. Клинические признаки или симптомы инфекции должны отсутствовать во время инфузии лекарственного средства Zolgensma (см. раздел «Особенности применения»). Следует провести оценку функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Следует определить показатель креатинина, провести общий анализ крови (включая показатели гемоглобина и тромбоцитов) и оценку уровня тропонина I (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Следует провести исходное обследование на наличие антител к AAV9 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Начиная за один день до инфузии лекарственного средства Zolgensma, следует вводить системные кортикостероиды, эквивалентные приёму преднизолона перорально в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки (мг/кг/сут), в течение 30 дней. Лекарственное средство Zolgensma следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии через венозный катетер. Для проведения инфузии следует соблюдать следующие процедуры: 1. Ввести первичный катетер в вену (обычно в периферическую вену руки или ноги). Рекомендуется введение резервного катетера. 2. Запрограммировать шприцевой насос для наполнения физиологическим раствором или заполнить трубки физиологическим раствором вручную. 3. Ввести лекарственное средство Zolgensma в виде медленной инфузии в течение 60 минут. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО СТРУЙНО ИЛИ БОЛЮСНО. 4. Промыть линию физиологическим раствором после завершения инфузии. Следует регулярно проверять функцию печени путём клинического обследования и лабораторных тестов в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»). По окончании 30-дневного периода лечения системными кортикостероидами следует проверять функцию печени путём клинического обследования и оценки уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина, протромбинового времени и МНО. Следует немедленно оценивать состояние и вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых ухудшаются результаты анализов функции печени и/или признаки или симптомы острого заболевания (например, рвота, ухудшение самочувствия) (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов с показателями в пределах нормы (нормальные результаты клинического обследования, значения общего билирубина, протромбинового времени, МНО, АЛТ и АСТ вдвое ниже верхней границы нормы [ВГН]) дозу кортикостероидов следует постепенно снижать в течение следующих 28 дней. Системные кортикостероиды следует отменять постепенно (см. раздел «Особенности применения»). Если показатели нарушения функции печени сохраняются, следует продолжать применение системных кортикостероидов (эквивалент приёма преднизолона перорально в дозе 1 мг/кг/сут), пока значения АСТ и АЛТ не снизятся до 2 × ВГН, а все остальные показатели не вернутся к нормальному диапазону, а затем постепенно снижать дозу кортикостероидов в течение следующих 28 дней или дольше, если необходимо. Системные кортикостероиды следует отменять постепенно (см. раздел «Особенности применения»). Если показатели нарушения функции печени сохраняются на уровне > 2 × ВГН после 30-дневного периода применения системных кортикостероидов, следует немедленно проконсультироваться с детским гастроэнтерологом или гепатологом (см. раздел «Особенности применения»). В случае непереносимости терапии пероральными кортикостероидами следует рассмотреть возможность внутривенного введения кортикостероидов в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Особенности применения»). Подготовка к проведению инфузии · Разморозить лекарственное средство Zolgensma перед использованием. Содержимое упаковки размораживается в течение примерно 16 часов в холодильнике или примерно 6 часов при комнатной температуре. В случае размораживания в холодильнике препарат вынимают из холодильника в день введения. · После размораживания лекарственное средство Zolgensma представляет собой прозрачный или слегка непрозрачный, бесцветный или слегка белый раствор без видимых частиц. Содержимое флаконов визуально проверяют на наличие твёрдых частиц и изменение цвета перед проведением инфузии. Флаконы не следует использовать при наличии частиц или изменении цвета. · НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. · Набрать соответствующий объём дозы из всех флаконов в шприц, удалить из шприца воздух, закрыть шприц колпачком и доставить при комнатной температуре к месту инфузии пациенту. · Использовать лекарственное средство Zolgensma в течение 8 часов с момента набора в шприц. Утилизировать шприц с суспензией, если она не введена в течение 8 часов. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ПОВТОРНО.

Безопасность применения лекарственного средства Зolgensma изучали у педиатрических пациентов, получавших инфузию этого препарата в возрасте от 0,3 до 7,9 месяца (диапазон массы тела пациента от 3,0 до 8,4 кг). Безопасность также изучали в исследовании 3 (пострегистрационное исследование) у пациентов с массой тела от 9,5 кг до 20,2 кг (см. раздел «Побочные реакции»). Эффективность применения лекарственного средства Зolgensma изучали у педиатрических пациентов, получавших инфузию этого препарата в возрасте от 0,5 до 7,9 месяца (диапазон массы тела от 3,6 до 8,4 кг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение лекарственного средства Зolgensma недоношенным новорождённым до достижения ими полного гестационного возраста не рекомендуется, так как сопутствующее лечение кортикостероидами может негативно повлиять на неврологическое развитие. Следует отложить инфузию лекарственным средством Зolgensma до достижения полного гестационного возраста.

Данные клинических исследований о передозировке онасемногена абепарвовека отсутствуют. Рекомендуется коррекция дозы преднизолона, тщательное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей (включая клиническую химию и гематологию) для выявления системного иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее распространёнными побочными реакциями (частота > 5 %) были повышение уровня аминотрансфераз и рвота. Опыт в рамках клинических испытаний Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых во время клинических испытаний лекарственного средства, невозможно напрямую сравнить с частотой при испытаниях другого препарата. Кроме того, зарегистрированная частота побочных реакций может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Данные по безопасности, описанные в этом разделе, отражают экспозицию лекарственного средства Золгенсма в ходе 5 исследований, в которых всего участвовали 68 пациентов. Это включает четыре проспективных открытых клинических испытания [NCT03306277 (исследование 1), NCT02122952 (исследование 2), NCT03505099, NCT04851873 (исследование 3)] и одно долгосрочное обсервационное исследование [NCT03421977]. Возраст пациентов в NCT03306277, NCT03505099 и NCT02122952 варьировал от 0,3 месяца до 7,9 месяца на момент инфузии (средний показатель 3,3 месяца), диапазон массы тела от 3,0 кг до 8,4 кг (средний показатель 5,5 кг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В открытом пострегистрационном клиническом исследовании (исследование 3, NCT04851873) безопасность применения лекарственного средства Золгенсма оценивали у 24 детей в возрасте от 1,5 до 9,1 года (средний возраст 4,9 года), диапазон массы тела от ≥ 8,5 кг до ≤ 21 кг (средний показатель 15,8 кг). Лишь одному из 24 пациентов на момент введения лекарственного средства Золгенсма было менее 2 лет. Пациенты в исследовании 3 имели от 2 до 4 копий SMN2. Перед применением лекарственного средства Золгенсма 21 пациент прекратил предыдущее лечение нусинерсеном или рисдиплamом. Типы побочных реакций, наблюдавшихся в исследовании 3, соответствовали таковым в исследованиях 1 и 2. Повышение уровня ферментов печени в исследовании 3 происходило с более высокой частотой по сравнению с предыдущими 4 исследованиями. Повышение АСТ или АЛТ > 2 × ВГН наблюдалось у большинства пациентов (23 из 24 пациентов), включая 21 пациента с повышением АЛТ > 3 × ВГН и 5 пациентов с повышением АЛТ > 20 × ВГН. Эти пациенты были клинически бессимптомными, а уровень билирубина не был повышен. Повышение уровней АСТ и АЛТ контролировали с помощью кортикостероидов, которые, как правило, применяли в течение длительного времени и/или в более высоких дозах (см. раздел «Особенности применения»). Транзиторное снижение количества тромбоцитов, соответствовавшее критериям тромбоцитопении, наблюдалось у 20 из 24 пациентов. У четырёх пациентов количество тромбоцитов было менее 50 000 на 1 мкл (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее распространённые побочные реакции (частота ≥ 5 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы в 4 исследованиях (конечная дата: 27 сентября 2018 г.) обобщены в таблице 2. Таблица 2: Побочные реакции и повышение АЛТ* после применения лекарственного средства Золгенсма Побочные реакции Пациенты, n (%) Повышение уровня аминотрансфераз 12 (27,3 %) Повышение АЛТ > 3 × ВГН 7 (16 %) Повышение АЛТ > 20 × ВГН 4 (9 %) Рвота 3 (6,8 %) Сокращения: ВГН – верхняя граница нормы. АЛТ – аланинаминотрансфераза. * Лабораторное исследование. В завершённом клиническом исследовании вне США (NCT03461289) один пациент, получивший лекарственное средство Золгенсма в возрасте 5 месяцев (6 кг), умер. Через 12 дней после инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациента сначала развилась дыхательная недостаточность, в отделяемом из дыхательных путей были выявлены РСВ и парагрипп. У пациента наблюдались эпизоды серьёзной артериальной гипотензии, сопровождавшиеся судорогами, и была выявлена лейкоэнцефалопатия (дефекты белого вещества головного мозга) примерно через 30 дней после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Пациент умер после отключения системы жизнеобеспечения через 52 дня после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Иммуногенность В ходе клинических испытаний лекарственного средства Золгенсма пациенты должны были иметь исходный титр антител к AAV9 < 1:50, измеренный с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Свидетельства более высокой предшествующей экспозиции AAV9 были редкими. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Золгенсма у пациентов с титрами антител к AAV9 выше 1:50 не оценивались. Перед инфузией лекарственного средства Золгенсма следует провести исходный тест на наличие антител к AAV9. Повторный тест можно провести, если титры антител к AAV9 составляют > 1:50 (см. раздел «Способ применения и дозы»). После инфузии лекарственного средства Золгенсма повышение титров антител к AAV9 от исходного уровня наблюдалось у всех пациентов. В исследовании 2 титры антител к AAV9 достигали как минимум 1:102 400 у каждого пациента, а у большинства пациентов эти значения превышали 1:819 200. Повторное введение лекарственного средства Золгенсма при наличии высокого титра антител к AAV9 не оценивалось. Постмаркетинговый опыт Нижеперечисленные побочные реакции выявлялись в ходе постмаркетингового применения лекарственного средства Золгенсма. Поскольку о этих реакциях сообщалось добровольно, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства. Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромботическая микроангиопатия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность (летальная и нелетальная), острое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Общие расстройства и реакции в месте введения: пирексия. Лабораторные исследования: повышение уровня тропонина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Препарат поставляется и отгружается в замороженном виде (≤ -60 °C) во флаконах прозрачного стекла. После получения упаковку следует немедленно поместить в холодильник с температурным режимом 2–8 °C. Препарат Золгенсма стабилен в течение 14 дней с момента получения при условии хранения при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать повторно. Препарат следует использовать в течение 14 дней после получения. Использовать препарат Золгенсма в течение 8 часов с момента набора в шприц. Утилизировать шприц с суспензией, если она не введена в течение 8 часов.

По 2 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 1 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 2 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 3 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 2 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 3 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 4 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 3 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 4 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 5 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 4 флакона объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 5 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 6 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 5 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 6 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 7 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 6 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 7 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 8 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 7 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 8 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 9 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 8 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 9 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 10 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 9 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 10 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 11 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 10 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 11 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 12 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 11 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 12 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 13 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 12 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 13 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке; или по 14 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной упаковке. Лекарственный препарат Зolgensma поставляется в замороженном виде (≤ -60 °C) во флаконах по 10 мл с 2 объёмами наполнения (5,5 мл или 8,3 мл). Лекарственный препарат Зolgensma поставляется в индивидуальной упаковке в соответствии с требованиями дозирования для каждого пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»); каждая упаковка содержит от двух (2) до четырнадцати (14) флаконов лекарственного препарата Зolgensma (см. ниже). Размеры упаковок приведены в таблице 3. Таблица 3: Размеры упаковок лекарственного препарата Зolgensma Масса тела пациента (кг) Флакон с объёмом наполнения 5,5 мл a Флакон с объёмом наполнения 8,3 мл b Количество флаконов в упаковке 2,6–3,0 0 2 2 3,1–3,5 2 1 3 3,6–4,0 1 2 3 4,1–4,5 0 3 3 4,6–5,0 2 2 4 5,1–5,5 1 3 4 5,6–6,0 0 4 4 6,1–6,5 2 3 5 6,6–7,0 1 4 5 7,1–7,5 0 5 5 7,6–8,0 2 4 6 8,1–8,5 1 5 6 8,6–9,0 0 6 6 9,1–9,5 2 5 7 9,6–10,0 1 6 7 10,1–10,5 0 7 7 10,6–11,0 2 6 8 11,1–11,5 1 7 8 11,6–12,0 0 8 8 12,1–12,5 2 7 9 12,6–13,0 1 8 9 13,1–13,5 0 9 9 13,6–14,0 2 8 10 14,1–14,5 1 9 10 14,6–15,0 0 10 10 15,1–15,5 2 9 11 15,6–16,0 1 10 11 16,1–16,5 0 11 11 16,6–17,0 2 10 12 17,1–17,5 1 11 12 17,6–18,0 0 12 12 18,1–18,5 2 11 13 18,6–19,0 1 12 13 19,1–19,5 0 13 13 19,6–20,0 2 12 14 20,1–20,5 1 13 14 20,6–21,0 0 14 14 a Номинальная концентрация во флаконе 2 × 10 13 вг/мл, флакон содержит извлекаемый объём не менее 5,5 мл. b Номинальная концентрация во флаконе 2 × 10 13 вг/мл, флакон содержит извлекаемый объём не менее 8,3 мл.

Я не могу выполнить этот перевод. Вы прислали только фразу «За рецептом», без самого текста, который нужно перевести. Если вы пришлёте фрагмент инструкции полностью, я переведу его на русский, сохранив плейсхолдеры в том же количестве и виде.

Novartis Gene Therapies, Inc.

2512 С. ТриСентр Блвд., Дарем, Северная Каролина (СК) 27713, Соединённые Штаты (США).