Золафрен 5 мг, таблетки

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства ЗОЛАФРЕН (ZOLAFREN)

действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг оланзапина; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), полиэтиленгликоль (Макрогол) 400, краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), лактозы моногидрат.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, с делительной риской с одной стороны, диаметром 7 мм; таблетки по 10 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, диаметром 7 мм.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленного влиянием на различные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ 2А/2С, 5 НТ 3, 5 НТ 6, допаминовыми рецепторами D 1, D 2, D 3, D 4, D 5, мускариновыми рецепторами М 1–М 5, адренергическим рецептором a 1 и гистаминовым Н 1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к допаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, являющуюся признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста. При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев выяснено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ 2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных при исследованиях пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, меньший уровень связывания со стриарными D2-рецепторами, чем у других чувствительных к антипсихотикам и рисперидону пациентов, который сопоставим с таковым у пациентов, чувствительных к клозапину. Клиническая эффективность. В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов. В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективностью и с вызванными этими болезнями расстройствами различной степени, связанными с депрессивными симптомами (16,6 пункта по шкале Монтгомери — Асберга для оценки депрессии), проспективный вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (– 6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (–3,1). У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивальпроексом. Эффективность оланзапина была сопоставима с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель. В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и далее рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо в предотвращении рецидива мании или рецидива депрессии. В ходе следующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р = 0,055). В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, а в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Не было установлено статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом в отношении отсрочки рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Имеются данные исследований об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина натощак, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции») по сравнению со взрослыми. Нет контролируемых данных о сохранении эффекта или долгосрочной безопасности (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Информация о долгосрочной безопасности в основном ограничивается данными открытых неконтролируемых исследований.

Абсорбция. Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax его в плазме крови достигается через 5–8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена. Распределение. Уровень связывания оланзапина с протеинами плазмы крови составлял примерно 93 % при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a 1-кислым гликопротеином. Биотрансформация. Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-деметила и 2-гидроксиметила, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином. Выведение. После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола. У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более продолжительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона у молодых добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозирование от 5 до 20 мг/сутки не было связано с каким-либо характерным профилем нежелательных явлений. У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более продолжительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5–20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869). Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что примерно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов. Нарушение функции печени. Небольшое исследование влияния нарушения функции печени у 6 субъектов с клинически значимым циррозом (класс A (n = 5) и B (n = 1) по классификации Чайлда — Пью) выявило незначительное влияние на фармакокинетику перорального оланзапина (разовая доза 2,5–7,5 мг): субъекты с легкой и умеренной дисфункцией печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период полувыведения по сравнению с субъектами без печеночной дисфункции (n = 3). Среди субъектов с циррозом было больше курящих (4/6; 67 %), чем среди субъектов без нарушения функции печени (0/3; 0 %). Курящие пациенты. У некурящих по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более продолжительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч). Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. И все же такие факторы, как возраст, пол и курение, мало могут влиять на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различиями этих показателей у разных лиц. В ходе исследований с участием пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина между тремя популяциями не выявлено.

Оланзапин показан для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию. Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени. Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам лекарственного средства; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых. Вещества, потенциально влияющие на оланзапин. Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируются или ингибируются этим изоферментом, могут влиять на фармакокинетику оланзапина. Индукторы CYP1A2. Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ингибиторы CYP1A2. Флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему возрастанию Cmax после приема флувоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Среднее возрастание AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Для пациентов, принимающих флувоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если начато лечение ингибитором CYP1A2. Уменьшение биодоступности. Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % — его следует применять за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина. Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина. Влияние оланзапина на другие лекарственные средства. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина. Оланзапин не подавлял основные изоферменты CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении следующих активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представленных изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP 1A2) или диазепама (CYP 3А4 и 2С19). Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином. Общая активность в отношении ЦНС. С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы (ЦНС). Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Интервал QTc. Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут повышать интервал QTc (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает среднее возрастание максимальной концентрации оланзапина на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапина на 16 %. Значение влияния этих факторов мало по сравнению с различиями этих показателей у разных лиц, поэтому изменения дозирования обычно не рекомендуются. Способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств. Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина. Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не влияют на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов. Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 – 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, успокоенность, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония, с аспирацией или без), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска. В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 %). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований. Болезнь Паркинсона. Не рекомендовано применение оланзапина при терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг/сутки, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сутки. Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС при применении оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гипертермия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин. Гипергликемия и сахарный диабет. Редко сообщалось о гипергликемии и развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем повышении массы тела, что могло быть фактором риска. Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением на предмет проявлений гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недель, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем. Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлена низкая частота развития антихолинергических явлений. Однако из-за ограничения клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями. Показатели печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить. Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гипереозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при сочетанном применении вальпроата и оланзапина. Прекращение терапии. При резкой отмене терапии редко (≥ 0,01 % — < 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в том числе о чрезмерном потоотделении, бессоннице, тремор, раздражительности, тошноте или рвоте. QT-интервал. В клинических исследованиях выявлено клинически значимое удлинение интервала QTc у пациентов, принимавших оланзапин (QTcF [с поправкой по формуле Фридерисия] ≥ 500 миллисекунд [мс] в любое время после начала исследования для пациентов с QTcF < 500 мс на начало исследования был нечастым — от 0,1 % до < 1 %). По сравнению с плацебо не было существенных различий в частоте побочных эффектов со стороны сердца. Однако следует быть осторожными при одновременном применении оланзапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца или сниженным уровнем калия или магния в крови. Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % — < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые меры предосторожности. Общее действие на центральную нервную систему. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при применении оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Судорожные припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента есть эпилептические припадки или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен. Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения вызванной лечением дискинезии. Из-за растущего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усугубляться или даже появляться после прекращения лечения. Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет. Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых сообщениях сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применявшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ. Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции. Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистов допамина, так же как другие антипсихотические средства. Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была большей у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо. Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы с нормального или граничного до высокого, постоянно увеличивалось. В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев. Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, получающих лечение оланзапином. Изменения уровня липидов следует надлежащим образом лечить у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем. В ходе клинических исследований, длившихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов по сравнению с группой плацебо. Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе. Не наблюдалось статистически подтвержденных различий повышения липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимавшими плацебо. Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности или триглицеридов с нормального или граничного уровня до высокого или изменился уровень липопротеинов высокой плотности с нормального или граничного до низкого, было большим в ходе долгосрочных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не возрастал после 4–6 месяцев. Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать за пациентами, имеющими высокий риск суицида и получающими терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки следует выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта. Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела. Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов из получавших терапию оланзапином наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7 % массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 15 % массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов группы плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов составило 5,6 кг (при медиане применения 573 дней; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % начальной массы, при долгосрочном применении оланзапина составило 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином не менее 48 недель. Дисфагия. Нарушение эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с применением антипсихотиков. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как интенсивные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации. Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, возможно связанными с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто требовали прекращения терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались следующие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 %, которая значимо превышала таковую у пациентов группы плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % по сравнению с 7 %). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, более высокий уровень летальности по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев пациентам с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии. Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения. Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, в результате чего снижается секреция питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышавшие уровень пролактина. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин. Дополнительные исследования/лабораторные данные. Учитывая, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных» ниже), гематологические параметры оценивались с особым вниманием в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В этих исследованиях не был выявлен риск развития клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином. Постмаркетинговые сообщения. Сообщения о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, которые были по времени связаны (но не обязательно вызваны) с терапией оланзапином, включали нейтропению. Токсикологические исследования на животных. В ходе исследований оланзапина на животных основными гематологическими нарушениями были обратимая периферическая цитопения у отдельных собак при дозировании 10 мг/кг (в 17 раза больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равную двукратной максимальной рекомендованной суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответственно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раза больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раза больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами. Лекарственное средство Золафрен, таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг и по 10 мг, содержит вспомогательное вещество — краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), который может вызывать аллергические реакции. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозы натрия, то есть практически не содержит натрия.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода. У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщали о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушении питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных. При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин. Фертильность. Влияние на фертильность неизвестно (доклинические данные см. в разделе «Доклинические данные по безопасности» выше).

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызвать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Взрослые. Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапина как монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении. Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в том же дозировании и для профилактики повторных приступов. В случае развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость. Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предотвращение рецидивов биполярного расстройства. Суточную дозу определять на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применять независимо от приема пищи, поскольку употребление пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии нужно проводить постепенно.

Симптомы. Очень часто (> 10 %): тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, варьирующийся от седации до комы. Другими значимыми осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при остром передозировании на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки при приеме 2 г оланзапина перорально. Лечение. Специфического антидота нет. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке (например промывание желудка, прием активированного угля). Было выявлено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60 %. В соответствии с клиническими проявлениями следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательный медицинский надзор и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1 % пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерола (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»), высыпания, астения, повышенная утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки. В таблице 1 суммированы основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основе имеющихся данных). Таблица 1. Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Эозинофилия Лейкопения 10 Нейтропения 10 Тромбоцитопения 11 Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность 11 Со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения Увеличение массы тела 1 Повышение уровня холестерина 2,3 Повышение уровня глюкозы 4 Повышение уровня триглицеридов 2,5, глюкозурия, повышение аппетита Развитие или обострение диабета, ассоциированного с кетоацидозом или комой, включая летальные исходы 11 Гипотермия 12 Со стороны нервной системы Сонливость Головокружение, акатизия 6, паркинсонизм 6, дискинезия 6 Эпилептические приступы, если они были в анамнезе или были имеющиеся факторы риска 11, дистония (включая окулярный симптом) 11, поздняя дискинезия 11, амнезия 9, дизартрия, синдром беспокойных ног Нейролептический злокачественный синдром 12 (см. раздел «Особенности применения»), синдром отмены 7,12 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кровотечение из носа 9 Со стороны сердечной системы Брадикардия, пролонгация интервала QTс (см. раздел «Особенности применения») Желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапный летальный исход 11 (см. раздел «Особенности применения») Со стороны сосудистой системы Ортостатическая гипотензия 10 Тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен) (см. раздел «Особенности применения») Со стороны желудочно-кишечного тракта Легкие, временные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту Вздутие живота 9 Гиперсекреция слюнотечения 11 Панкреатиты 11 Со стороны гепатобилиарной системы Транзиторные, асимптоматические колебания уровней печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения, периферические отеки (см. раздел «Особенности применения») Гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) 11 Со стороны кожи и ее производных Высыпания Реакции светочувствительности, алопеция Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Со стороны опорно-двигательной и соединительной систем Артралгия 9 Рабдомиолиз 11 Со стороны почек и мочевыделительной системы Недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание 11 Беременность, послеродовой и перинатальный период Синдром отмены у новорожденных (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин Аменорея; увеличение груди; галакторея у женщин; гинекомастия/увеличение груди у мужчин Приапизм 12 Общие расстройства и особенности применения Астения, повышенная утомляемость, отеки, пирексия 10 Диагностические исследования Повышение концентрации пролактина в плазме 8 Повышение уровня щелочной фосфатазы 10, креатинфосфокиназы 1, гамма-глутамилтрансферазы 10, мочевой кислоты 10 Повышение общего билирубина 1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (4,2 % случаев), ≥ 25 % наблюдалось нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно). 2 Среднее повышение уровней липидов натощак (общий холестерол, ЛПНП и триглицериды) были более значительны у пациентов, у которых изначально не наблюдалось липидной дисрегуляции. 3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с исходного уровня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л). 4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л). 5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л). 6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем в ходе исследований плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидальных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидальные синдромы. 7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, возбуждении, тошноте и рвоте. 8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхней границы нормы. 9 Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях, согласно интегрированной базе данных по оланзапину. 10 Оценка определенных в клинических исследованиях значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину. 11 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых сообщениях, установлена на основе интегрированной базы данных по оланзапину. 12 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых сообщениях, оценена с использованием доверительного интервала на верхней границе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных по оланзапину. Влияние при долгосрочном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился приблизительно после 6 месяцев лечения. Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень частыми нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи. В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо. В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1 %; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови. В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивальпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ (индекса массы тела) у 17,4 % пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Долгосрочное лечение оланзапином (до 12 недель) для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7 % ИМТ у 39,9 % пациентов.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в блистере; по 1 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

АО «Адамед Фарма», Польша. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьяница, Польша.