Зірабев 25 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗИРАБЕВ (ZIRABEV)

действующее вещество: бевацизумаб; 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 25 мг бевацизумаба; 1 флакон (4 мл концентрата) содержит 100 мг бевацизумаба или 1 флакон (16 мл концентрата) содержит 400 мг бевацизумаба; вспомогательные вещества: сахароза, янтарная кислота, динатрия эдетат дигидрат, натрия гидроксид, полисорбат 80, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-коричневого цвета. Фармакотерапевтическая группа Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитело с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов / рецепторов факторов роста эндотелия сосудов. Код АТХ L01 F G 0 1. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Зирабев является подобным биологическим лекарственным средством (биосимиляром). Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, и тем самым подавляет связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не поражённые опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли. Фармакодинамическое действие Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у безтимусных мышей приводило к активному противоопухолевому действию на опухоли человека, в том числе на опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания замедлялось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла. Клиническая эффективность Клиническое исследование Группы сравнения Общая выживаемость, месяцев (медиана) Выживаемость без прогрессирования, месяцев (медиана) Метастатический колоректальный рак (мКРР), в комбинации с химиотерапией (ХТ) на основе производных фторпиримидина Первая линия лечения мКРР* Бевацизумаб 5 мг/кг 1 раз в 2 недель + IFL, n = 402 20,3 (ВР 0,660; p-значение = 0,00004) 10,6 (ВР 0,54; p-значение ˂ 0,0001) Плацебо + IFL, n = 411 15,6 6,2 Вторая линия лечения мКРР* Бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 недель + FOLFOX-4, n = 293 13,0 (ВР 0,751; p-значение = 0,0012) 7,5 (ВР 0,518; p-значение ˂ 0,0001) FOLFOX-4, n = 292 10,8 4,5 Продолжение лечения бевацизумабом после первого прогрессирования мКРР* Бевацизумаб + ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n = 409 11,2 (ВР 0,81; p-значение = 0,0062) 5,7 (ВР 0,68; p-значение ˂ 0,0001) ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n = 410 9,8 4,1 Первая линия лечения метастатического рака молочной железы (мРМЖ) В комбинации с паклитакселом** Бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 недель + паклитаксел, n = 368 26,5 (ВР 0,869; p-значение = 0,1374) 11,4 (ВР 0,421; p-значение ˂ 0,0001) Паклитаксел, n = 354 24,8 5,8 В комбинации с капецитабином** Бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недель + капецитабин, n = 409 ВР 0,88; p-значение = 0,33 8,6 (ВР 0,69; p-значение = 0,0002) Плацебо + капецитабин, n = 206 5,7 Лечение нерезектабельного, распространенного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в комбинации с ХТ на основе производных платины Первая линия лечения* Бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недель + карбоплатин/паклитаксел, n = 434 12,3 (ВР 0,80; p-значение = 0,003) 6,4 (ВР 0,65; p-значение ˂ 0,0001) Карбоплатин/паклитаксел, n = 444 10,3 4,8 Лечение нерезектабельного, распространенного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста) Первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом** Бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недель + эрлотиниб 150 мг/сутки перорально, n = 75 47,0 (ВР 0,81; p-значение = 0,3267) 16,0 (ВР 0,54; p-значение = 0,0015) Эрлотиниб (150 мг/сутки перорально), n = 77 47,4 9,7 Лечение распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) Первая линия лечения в комбинации с интерфероном альфа-2а* Бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 недель + интерферон альфа-2а, n = 327 23,3 (ВР 0,91; p-значение = 0,3360) 10,2 (ВР 0,63; p-значение ˂ 0,0001) Плацебо + интерферон альфа-2а, n = 322 21,3 5,4 Лечение распространенного эпителиального рака яичников, маточных труб и первичного рака брюшины Первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недель до 15 месяцев/ прогрессирования, n = 623 43,8 (ВР 0,88; p-значение = 0,0641) 14,7 (ВР 0,70; p-значение ˂ 0,0001) 6 циклов: карбоплатин/паклитаксел + плацебо до 15 месяцев, n = 625 40,6 10,6 Первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недель до 12 месяцев/ прогрессирования, n = 764 57,4 (ВР 0,99; p-значение = 0,8910) 19,3 (ВР 0,86; p-значение = 0,0185) Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов, n = 764 58,0 16,9 Лечение первого рецидива при чувствительности к препаратам платины** Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недель до прогрессирования, n = 242 33,6 (ВР 0,952; p-значение = 0,6479) 12,4 (ВР 0,52; p-значение ˂ 0,0001) Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + плацебо до прогрессирования, n = 242 32,9 8,4 Лечение рецидива при нечувствительности к препаратам платины** Топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин + бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 недель (или бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недель при комбинации с топотеканом в альтернативной дозировке), n = 179 16,6 (ВР 0,870; p-значение = 0,2711) 6,7 (ВР 0,379; p-значение ˂ 0,0001) Топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин, n = 182 13,3 3,4 Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки В комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, с паклитакселом и топотеканом взрослым пациентам, которые не могут получать терапию препаратами платины* Паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недель до прогрессирования, n = 227 16,8 (ВР 0,74; p-значение = 0,0132) 8,3 (ВР 0,66; p-значение ˂ 0,0001) Паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан, n = 225 12,9 6,0 * Первичная конечная точка – общая выживаемость. ** Первичная конечная точка – выживаемость без прогрессирования. ОР – относительный риск. IFL – иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин. FOLFOX-4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин. n – количество пациентов. Фармакокинетика Фармакокинетические данные в отношении бевацизумаба получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг. Распределение Типичное значение центрального объёма (V c ) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объём распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при применении бевацизумаба с другими противоопухолевыми средствами. После корректировки дозы с учётом массы тела у мужчин V c на 20 % больше, чем у женщин. Биотрансформация После однократного внутривенного введения 125 I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной молекулы IgG, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба аналогичны метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляются путём протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая клетки эндотелия, а не только путём выведения почками и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. Выведение Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин. После корректировки дозы с учётом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17 % выше, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин. Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30 % быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7 % быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был проведён анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие существенных различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста пациента.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети

Фармакокинетику бевацизумаба оценивали у 152 детей, подростков и молодых взрослых (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объём распределения бевацизумаба сопоставимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела, с тенденцией к уменьшению экспозиции при уменьшении массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста пациента на фармакокинетику бевацизумаба с учётом массы тела.

Фармакокинетика бевацизумаба была хорошо изучена с помощью ФК-модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании BO25041 (от 1 до 17 лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была аналогичной экспозиции типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции с уменьшением массы тела. Клинические характеристики Показания Лечение метастатического колоректального рака у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина. Лечение метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов: · первая линия лечения в комбинации с паклитакселом; · первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, которые получали схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Зирабев в комбинации с капецитабином. Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространённого, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака лёгкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины: · первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины. Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространённого метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста): · первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом. Лечение распространённого и/или метастатического почечно-клеточного рака у взрослых пациентов: · первая линия лечения в комбинации с интерферона альфа-2а. Лечение распространённого (стадии IIIВ, IIIС и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO)) эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов: · первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом. Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины, в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, которые не получали предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF. Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины, в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, которые получили не более двух предшествующих режимов химиотерапии и которые не получали предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF. Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины. Противопоказания: Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Зирабев в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими Зирабев в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов Не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина. Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малата В двух клинических исследованиях метастатического почечно-клеточного рака о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недель) в комбинации с сунитиниба малатом (50 мг в день). Микроангиопатическая гемолитическая анемия – гемолитическое нарушение, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимыми после прекращения лечения бевацизумабом и сунитинибом малата (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжелой нейтропенией или без нее (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы. Лучевая терапия Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Зирабев не установлены. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба плюс химиотерапия отдельно. Особенности применения Прослеживаемость Для улучшения прослеживаемости медицинских биологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свищи (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Предшествующее облучение является фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией ЖКТ имели облучение в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта. Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240 Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-вагинальные свищи). Предшествующее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-вагинальными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предшествующее облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей. Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск возникновения свищей. Лечение препаратом Зирабев следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищом или свищом любой локализации 4 степени. Информация о продолжении применения препарата Зирабев пациентам с другими свищами ограничена. При появлении внутреннего свища, который не проникает в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зирабев. Осложнения процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции») Зирабев может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными исходами. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Зирабев необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения плановой хирургической операции. Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. Это состояние обычно является вторичным по отношению к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образованию свища. Таким образом, Зирабев следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и незамедлительно назначить им соответствующее лечение. Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Зирабев можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Зирабев у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить мониторинг артериального давления. В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Зирабев следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, надлежащим образом не контролируется с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без неё может способствовать образованию аневризмов и/или расслоению артерий. Прежде чем начинать лечение препаратом Зиравев, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получавших Зиравев, редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней энцефалопатии. СОЗЭ является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота с ассоциированной артериальной гипертензией или без неё. Подтвердить диагноз СОЗЭ можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдаётся магнитно-резонансной томографии (МРТ). При развитии СОЗЭ следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Зиравев. Безопасность повторного курса терапии препаратом Зиравев для таких пациентов не установлена. Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции») Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) может быть связана с дозой препарата. До начала и во время терапии препаратом Зиравев рекомендуется мониторинг в отношении протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали почти у 1,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Зиравев. При развитии нефротического синдрома Зиравев необходимо отменить. Артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Побочные реакции» ) В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Зирабев в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Зирабев плюс химиотерапия. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При развитии артериальной тромбоэмболии Зирабев необходимо отменить. Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции» ) Во время лечения препаратом Зирабев наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии. Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений. Лечение препаратом Зирабев необходимо прекратить при возникновении угрожающей жизни тромбоэмболии (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии ( NCI-CTCAE v.3 ). В случае тромбоэмболии степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента ( NCI-CTCAE v.3 ). Кровотечения У пациентов, получающих Зирабев, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени ( NCI-CTCAE v.3 ) Зирабев следует отменить (см. раздел «Побочные реакции» ). Пациенты с признаками и симптомами нелеченых метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) не включались в клинические исследования препарата Зирабев на основании результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Зирабев следует прекратить. Нет информации о профиле безопасности применения препарата Зирабев пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Зирабев, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зирабев таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, которые получали Зирабев и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения степени тяжести 3 и выше. Легочное кровотечение / кровохарканье Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавшие Зирабев, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканья. Пациентам, которые недавно имели кровотечения/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Зирабев. Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции») В клинических исследованиях сообщалось о реакциях, соответствующих определению застойная сердечная недостаточность. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Зирабев пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе. В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности. В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами (NCI-CTCAE v.3). Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции») При терапии препаратом Зирабев в комбинации с некоторыми миелотоксичными режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией или без нее (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Зирабев в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки. Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/ инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции») При терапии препаратом Зирабев наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций/ реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения препаратом Зирабев рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) (см. Раздел «Побочные реакции» ) Случаи ОНЧ зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Зирабев. Большинство случаев возникали у пациентов, которые ранее или одновременно с препаратом Зирабев получали внутривенно бисфосфонаты, для которых установлен риск развития ОНЧ. Необходимо быть осторожными при назначении препарата Зирабев одновременно с внутривенным применением бисфосфонатов или при последовательном применении препарата Зирабев и бисфосфонатов. Инвазивные стоматологические вмешательства являются известным фактором риска возникновения ОНЧ. До начала лечения препаратом Зирабев пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. Если возможно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, которые ранее получали или получают бисфосфонаты внутривенно. Интравитреальное применение Зирабев не показано для интравитреального применения. Нарушения со стороны органов зрения Сообщалось об отдельных случаях и кластерах серьезных нарушений со стороны органов зрения при незарегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба, полученного из флаконов, предназначенных для внутривенного введения, пациентам со злокачественными опухолями. Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в том числе стерильный эндофтальмит, увеит и воспаление стекловидного тела; отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в том числе кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения привели к потере зрения различной степени тяжести, включая постоянную слепоту. Системные эффекты после интравитреального применения Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после интравитреального введения ингибиторов VEGF. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях вне органов зрения и об артериальных тромбоэмболиях. Недостаточность функции яичников / фертильность Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения препаратом Зирабев необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности. Информация относительно вспомогательного вещества Данный лекарственный препарат содержит 3,0 мг натрия на флакон с 4 мл концентрата, что эквивалентно 0,15 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека. Данный лекарственный препарат содержит 12,1 мг натрия на флакон с 16 мл концентрата, что эквивалентно 0,61 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции. Беременность Нет данных клинических исследований по применению бевацизумаба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и бевацизумаб может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что бевацизумаб вызывает серьезные нарушения развития плода при применении беременным. В пострегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Кормление грудью Неизвестно, проникает ли (экскретируется) бевацизумаб в грудное молоко человека. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание на время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы бевацизумаба. Фертильность Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может оказывать вредное влияние на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузальном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев недостаточности функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Бевацизумаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении бевацизумаба (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не пройдут. Способ применения и дозы Лечение препаратом Зирабев можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Дозирование Метастатический колоректальный рак (мКРР) Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недель или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недель или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Первая линия лечения неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины Зирабев применяется в комбинации с химиотерапией на основе производных платины до 6 курсов лечения с последующим применением препарата в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания. Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Клиническая польза у пациентов с НМРЛ продемонстрирована при применении обеих доз – 7,5 мг/кг и 15 мг/кг. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Первая линия лечения неплоскоклеточного НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом Исследование на мутацию EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Зирабев и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложных результатов. Рекомендуемая доза лекарственного средства Зирабев при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недель в виде внутривенной инфузии. Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратом Зирабев и эрлотинибом до прогрессирования заболевания. За информацией о дозировании и способе применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (мПКР) Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недель в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины Первая линия лечения. Зирабев применяют в комбинации с карбоплатином и паклитакселом до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев в качестве монотерапии до прогрессирования основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше. Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Лечение рецидива заболевания. Зирабев применяют в комбинации с карбоплатином и гемцитабином от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев длительно в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недель в виде внутривенной инфузии. Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания. Зирабев применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза препарата Зирабев в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недель в виде внутривенной инфузии. Когда Зирабев назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1–5 каждые 3 недель), рекомендуемая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рак шейки матки. Зирабев применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан. Рекомендуемая доза препарата Зирабев составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недель в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции почек не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Зирабев предназначен для внутривенного введения. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут. Вводить препарат Зирабев внутривенно струйно или болюсно нельзя! Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости терапию нужно полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Предостережения относительно применения и введения препарата Зирабев

Не встряхивать флакон. Зирабев должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления препарата Зирабев следует использовать стерильную иглу и шприц. Зирабев в виде инфузий нельзя вводить или разводить растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Соответствующее количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Зирабев можно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций до общего объёма 100 мл. Перед применением парентеральные лекарственные средства необходимо осматривать на наличие механических включений и изменения цвета. Не наблюдалось несовместимости препарата Зирабев с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии. Зирабев из одного флакона предназначен только для однократного применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 9 мг/мл (0,9 %) растворе натрия хлорида для инъекций) сохраняется после разведения в течение 35 дней при температуре 2–8 °C и 48 часов при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение не проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности предоставления каких-либо рекомендаций по дозированию. Соответствующие данные о применении бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака лёгких, рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек, отсутствуют.

Передозировка

При введении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недель у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжёлой степени. Побочные реакции Резюме профиля безопасности Общий профиль безопасности бевацизумаба основан на данных применения более чем 5 700 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение преимущественно бевацизумабом в комбинации с химиотерапией. Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта; кровотечение, включая легочные кровотечения / кровохарканье, которые чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Анализ данных клинической безопасности свидетельствует о том, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии бевацизумабом, вероятно, имеют дозозависимый характер. Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением бевацизумаба в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, по системно-органным классам в соответствии со словарем MedDRA. Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие подразделы «Побочные реакции по частоте» и «Тяжелые побочные реакции по частоте». Подробная информация о реакциях, задокументированных в пострегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период». Приведенные ниже побочные реакции отнесены к соответствующей категории частоты согласно наибольшей частоте, наблюдавшейся для любого показания. У каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Некоторые из нежелательных реакций являются таковыми, которые обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако бевацизумаб может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопецию при применении с паклитакселом и паронихию при применении с эрлотинибом. Побочные реакции по частоте ниже по частоте возникновения представлены все нежелательные реакции, для которых была установлена причинно-следственная связь с применением бевацизумаба: • при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не менее 2 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 по NCI-CTCAE); • в пострегистрационных исследованиях безопасности; • из спонтанных сообщений; • в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях; • через оценку отдельных клинических случаев. Инфекции и инвазии Часто: сепсис, абсцесс b,d , воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей. Редко: некротизирующий фасциит a . Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b , тромбоцитопения. Часто: анемия, лимфопения. Со стороны иммунной системы Часто: гиперчувствительность, инфузионные реакции a,b,d . Редко: анафилактический шок а, d . Со стороны обмена веществ и питания Очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия. Часто: обезвоживание. З стороны нервной системы Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия b, дизартрия, головная боль, дисгевзия. Часто: нарушения мозгового кровообращения, обморок, сонливость. Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии a,b,d. Очень редко: гипертензивная энцефалопатия a. Со стороны органов зрения Очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение. Со стороны сердца Часто: застойная сердечная недостаточность b,d, наджелудочковая тахикардия. Со стороны сосудов Очень часто: артериальная гипертензия b,d, тромбоэмболия (венозная) b,d. Часто: тромбоэмболия (артериальная) b,d, кровотечение b,d, тромбоз глубоких вен. Частота неизвестна: аневризмы и расслоения артерий, почечная тромботическая микроангиопатия a,b. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель. Часто: легочное кровотечение/кровохаркание b,d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония a. Частота неизвестна: легочная гипертензия a, перфорация носовой перегородки a. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе. Часто: перфорация желудочно-кишечного тракта b,d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ d,e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия. Частота неизвестна: язвы желудочно-кишечного тракта a. Со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря a,b. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: осложнения заживления раны b,d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменения цвета кожи. Часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей Очень часто: артралгия, миалгия. Часто: свищ b,d, мышечная слабость, боль в спине. Частота неизвестна: остеонекроз челюсти a,b, остеонекроз с локализацией вне нижней челюсти a,f. Со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: протеинурия b,d. З боку репродуктивной системы и молочных желез Очень часто: недостаточность функции яичников b,c,d . Часто: боль в области таза. Врождённые, семейные и генетические расстройства Частота неизвестна: аномалии плода a,b . Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки. Часто: заторможенность. Обследования Очень часто: снижение массы тела. Когда в ходе клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась наибольшая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы относительно разного времени лечения . a См. также подраздел « Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период » ниже. b Термины отображают группу явлений, которые описывает медицинское понятие, а не только одно состояние или термин предпочтительного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) . Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции). c На основе подисследования, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов. d См. также подраздел «Описание отдельных серьёзных побочных реакций» . e Ректовагинальные свищи являются наиболее распространёнными в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи». f Наблюдали только у детей. Тяжёлые побочные реакции по частоте Ниже представлены тяжёлые побочные реакции по частоте возникновения. Тяжёлыми реакциями определяют нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2 % по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3–5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются держателем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжёлые. Инфекции и инвазии Часто: сепсис, абсцесс a,b , воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей. Частота неизвестна: некротизирующий фасциит c . Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения a , тромбоцитопения. Часто: анемия, лимфопения. Со стороны иммунной системы Часто: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a,b,c . Редко: анафилактический шок b,c . Со стороны обмена веществ и питания Часто: обезвоживание, гипонатриемия. Со стороны нервной системы Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия a . Часто: нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость, головная боль. Частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатии a,b,c , гипертензивная энцефалопатия c . Со стороны сердца Часто: застойная сердечная недостаточность a,b , наджелудочковая тахикардия. Со стороны сосудов Очень часто: гипертензия a,b . Часто: тромбоэмболия (артериальная) a,b , кровотечение a,b , тромбоэмболия (венозная) a,b , тромбоз глубоких вен. Частота неизвестна: аневризмы и расслоение артерий, почечная тромботическая микроангиопатия b,c . Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: легочное кровотечение / кровохарканье a,b , тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия. Частота неизвестна: легочная гипертензия c , перфорация носовой перегородки c . Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе. Часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ c,d , желудочно-кишечные расстройства, стоматит, проктальгия. Частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта a,b , желудочно-кишечные язвы c , ректальные кровотечения. Со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря b,c . Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: осложнения заживления раны a,b , синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии. С точки зрения опорно-двигательной системы и соединительных тканей Часто: свищ a,b , миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине. Частота неизвестна: остеонекроз челюсти b,c . Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия a,b . Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: боль в области таза. Частота неизвестна: недостаточность функции яичников a,b . Врожденные, семейные и генетические нарушения Частота неизвестна: аномалии плода a,с . Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Очень часто: астения, слабость. Часто: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки. В подразделе представлены тяжелые побочные реакции по частоте возникновения. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2 % по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и со степенью тяжести 3–5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3–5 не достигала разницы 2 % по сравнению с контрольной группой. Приведенные данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдались только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Итак, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна». a Термины отображают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не только одно состояние или термин предпочтительного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции). b См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций». c См. Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

d Ректовагинальные свищи являются наиболее распространёнными свищами в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи». Описание отдельных серьёзных побочных реакций Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения») Лечение бевацизумабом ассоциировалось с тяжёлыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1 % пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгких, приблизительно у 1,3 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, приблизительно у 2,0 % пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и приблизительно у 2,7 % пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, то есть у всех пациентов, имевших в анамнезе предшествующее облучение в области таза. Проявления этих явлений варьировали от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Летальными были приблизительно треть серьёзных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2–1 % всех пациентов, получавших бевацизумаб. В клинических исследованиях применения бевацизумаба случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; и с меньшей частотой у пациентов с другими типами рака. Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей составила 8,3 % у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и 0,9 % у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, имевших в анамнезе предшествующее облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предшествующего облучения (16,7 %) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами области предшествующего облучения (3,6 %). Соответствующие показатели частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составили 1,1 % по сравнению с 0,8 %. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-вагинальные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и нуждаться в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стом. Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»). Лечение бевацизумабом было связано с серьёзными случаями образования свищей, включая летальные. В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) у 1,8 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и у 1,4 % пациентов контрольной группы сообщалось о свищах влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанных с желудочно-кишечным трактом. Редко (от ≥ 0,1 % до < 1 %) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например, бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении по различным показаниям. Об образовании свищей также сообщалось в пострегистрационный период. Про свищи сообщалось в разное время в ходе лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения бевацизумабом, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии. Заживление ран (см. раздел «Особенности применения») Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы. В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения бевацизумабом. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнения заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение бевацизумабом во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных нежелательных явлений варьировала от 10 % (4 из 40) до 20 % (3 из 15). Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные исходы. В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1 % пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9 % пациентов контрольных групп (NCI-CTCAE v.3). В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,8 % пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1 % в контрольной группе (NCI-CTCAE v.3). Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения») В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1 % в группах лечения по схемам, содержащим бевацизумаб, по сравнению с 14 % в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени по классификации NCI-CTC у пациентов, получавших бевацизумаб, варьировала от 0,4 % до 17,9 %. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась почти у 1 % пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших только химиотерапию. В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась. В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения бевацизумабом или госпитализации. Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из которых были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением бевацизумаба, не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией. Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») У пациентов, получавших бевацизумаб, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней энцефалопатии. СОЗЭ является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии. В случае развития синдрома обратимой задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращение терапии бевацизумабом. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения бевацизумаба пациентам с синдромом обратимой задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна. В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии. Протеинурия (см. раздел «Особенности применения») В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7–54,7 % пациентов, получавших бевацизумаб. По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного обнаружения следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 10,9 % пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4 % получавших лечение пациентов. До начала терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить анализ мочи на выявление протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часа приводил к прекращению терапии бевацизумабом до снижения белка в моче до уровня < 2 г/24 часа. Кровотечения (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени по классификации NCI-CTC AE v.3 при приёме бевацизумаба по всем показаниям составила 0,4–6,9 % по сравнению с 4,5 % пациентов в контрольной группе, получавшей химиотерапию. В ходе клинического исследования (GOG-0240) с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3–5 степени были зарегистрированы у 8,3 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом. Чаще всего кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканья являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухоли до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование. У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3 % при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3–5 степени наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с < 1 % больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные лёгочные кровотечения / кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьёзных лёгочных кровотечений были летальными. У пациентов с колоректальным раком регистрировались опухоль-ассоциированные кровотечения желудочно-кишечного тракта, в том числе ректальные кровотечения и мелена. Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особенности применения»). Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершённых рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3 %) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1 %), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 лиц, получавших бевацизумаб (1,2 %), по данным промежуточного анализа безопасности (NCI-CTCAE v.3). Во всех клинических исследованиях кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались почти у 50 % больных, получавших бевацизумаб. Частота носовых кровотечений 1 степени по NCI-CTCAE v.3 продолжительностью менее 5 минут, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения препаратом Зираберв, наблюдалась чаще. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например, носовых кровотечений) может зависеть от дозы. Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения из дёсен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и т. д., наблюдалось у пациентов, получавших бевацизумаб при различных показаниях. В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8 % в группах лечения, включавших бевацизумаб, до 2,1 % в контрольных группах химиотерапии. Летальные исходы наблюдались у 0,8 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Об инфаркте миокарда сообщалось у 1,4 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших только химиотерапию. В одно клиническое исследование оценки бевацизумаба в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11 % (у 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8 % (у 6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии. Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, и у пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает лёгочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит. В клинических исследованиях применения при различных показаниях общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 % до 17,3 % в группе лечения, включавшей бевацизумаб, по сравнению с 3,2–15,6 % в контрольных группах. Венозные тромбоэмболии 3–5 степени (NCI-CTCAE v.3) были зарегистрированы у 7,8 % пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) явления венозной тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы почти у 15,6 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином. У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышение риска рецидива при лечении препаратом Зирабев и химиотерапией по сравнению с таковым при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

До настоящего времени в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырёх исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы ЗСН 3 степени или выше наблюдалась у 3,5 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9 % в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ХСН 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставимой с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9 % в группе антрациклин + бевацизумаб и 0 % пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ХСН всех степеней тяжести была схожей в группах лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб (6,2 %) и антрациклин + плацебо (6,0 %). У большинства пациентов, у которых развилась ХСН в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось ослабление симптомов и/или улучшение функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения. Из большинства клинических исследований бевацизумаба пациенты с существующей ХСН II–IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске ХСН у этих пациентов. Предшествующая терапия антрациклинами и/или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития ХСН. Повышение частоты возникновения ХСН наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, превышавшей 300 мг/м 2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивались ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения ХСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют о том, что за состоянием пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина свыше 300 мг/м 2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца. Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/ инфузионные реакции (см. У ряде клинических исследований о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Возникновение этих реакций в некоторых клинических исследованиях является частым (до 5 % пациентов, получавших бевацизумаб). Инфекции В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) случаи инфекций 3–5 степени были зарегистрированы у 24 % пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом. Недостаточность функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью») В исследовании III фазы NSABP C-08 применения бевацизумаба в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев недостаточности функции яичников, которая определялась как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность путем определения β-человеческого хорионического гонадотропина, изучалась у 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях недостаточности функции яичников сообщалось у 2,6 % пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39 % в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2 % женщин. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно. Отклонения лабораторных показателей Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением бевацизумабом. В клинических исследованиях вышеуказанные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2 % у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза выше исходного уровня), как с протеинурией, так и без неё. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента старше 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3–4 степени и тромбоцитопения (NCI-CTCAE v.3), а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавшими лечение бевацизумабом (см. «Тромбоэмболия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте < 65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по меньшей мере на 5 % выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавшими бевацизумаб. Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших бевацизумаб, была сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте ≤ 65 лет. Дети Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. В исследовании BO25041, в котором бевацизумаб добавляли к послеоперационной лучевой терапии с сопутствующей и адъювантной терапией темозоломидом у детей с впервые диагностированной супратенторіальной, инфратенторіальной, мозжечковой или педункулярной глиомой на поздних стадиях, профиль безопасности у детей был сопоставим с таковым, наблюдавшимся при других видах опухолей у взрослых, получавших бевацизумаб. В исследовании BO20924, в котором бевацизумаб применяли с современным стандартом терапии рабдомиосаркомы и саркомы мягких тканей, не являющейся рабдомиосаркомой, профиль безопасности у детей, получавших бевацизумаб, был сопоставим с таковым, наблюдавшимся у взрослых, получавших бевацизумаб. Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение бевацизумабом, наблюдались случаи остеонекроза с локализацией за пределами нижней челюсти. Применение в пострегистрационный период Нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период Инфекции и инвазии Некротизирующий фасциит, обычно вторичный по отношению к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образования свищей (редко) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (часто); с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения» и «Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции» выше); анафилактический шок (редко) (см. также раздел «Особенности применения»). Неврологические расстройства Гипертензивная энцефалопатия (очень редко) (см. раздел «Особенности применения» и «Нежелательные реакции, Гипертензия»); синдром обратимой задней энцефалопатии (редко) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сосудов Почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота неизвестна), при совместном применении с сунитинибом или без него (см. «Протеинурия» в разделах «Особенности применения» и «Нежелательные реакции»). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Перфорация носовой перегородки (частота неизвестна), легочная гипертензия (частота неизвестна), дисфония (часто). Со стороны желудочно-кишечного тракта Язва желудочно-кишечного тракта (частота неизвестна). Со стороны гепатобилиарной системы Перфорация желчного пузыря (частота неизвестна). Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов с известными факторами риска развития ОНЧ, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или имевших в анамнезе патологию десен и нуждавшихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение бевацизумабом (см. раздел «Побочные реакции. Дети»). Врожденные, наследственные и генетические нарушения Наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если указана частота, данные о ней были получены на основании клинических исследований. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Условия хранения: Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость: Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5 % раствором глюкозы наблюдался зависящий от концентрации профиль деградации бевацизумаба. Упаковка: По 100 мг/4 мл или по 400 мг/16 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

За рецептом. Производитель Пфайзер Сервис Компани БВ / Pfizer Service Company BV. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Хоге Вей 10, Завентем, 1930, Бельгия / Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgium. или ٭ Производитель Фармация и Апджон Компани ЛЛС / Pharmacia & Upjohn Company LLC. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности 7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мичиган (МИ) 49001, США / 7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (МИ) 49001, USA. ٭ В инструкции, вкладываемой в картонную упаковку, указывается только один производитель (тот, который был задействован для выпуска серии).