Зіклара 3,75 %, крем

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗИКЛАРА (ZYCLARA)

действующее вещество: имиквимод; 1 г крема содержит 37,5 мг имиквимода; вспомогательные вещества: кислота изостеариновая, спирт цетиловый, спирт стеариловый, парафин белый мягкий, полисорбат 60, сорбитана стеарат, спирт бензиловый, метилпарагидроксибензоат (E 218), пропилпарагидроксибензоат (E 216), глицерин, ксантановая камедь, вода очищенная.

Крем. Основные физико-химические свойства: однородный крем от белого до светло-желтого цвета.

Дерматологические средства. Антибиотики и химиотерапевтические препараты для применения в дерматологии. Химиотерапевтические средства для местного применения. Противовирусные средства. Имиквимод. Код АТХ D06B B10.

Имиквимод является модификатором иммунного ответа. Он является ведущим соединением группы имидазолина. Исследования насыщаемого связывания позволяют предположить наличие на мембранах иммуноцитов рецепторов белка, реагирующего на имиквимод; это так называемые толл-подобные рецепторы 7 и 8. Имиквимод индуцирует высвобождение интерферона альфа (IFN-α) и других цитокинов из различных клеток человека и животных (например, из моноцитов/макрофагов и кератиноцитов человека). Топическое нанесение крема имиквимода in vivo на кожу животных приводило к повышенной концентрации IFN и фактора некроза опухолей (TNF) по сравнению с кожей интактных животных. Панель индуцированных цитокинов варьирует в зависимости от тканевого источника клеток. Кроме того, высвобождение цитокинов происходило после нанесения на кожу или перорального введения имиквимода различным лабораторным животным и в исследованиях с участием людей. В моделях на животных имиквимод эффективен против вирусных инфекций и действует как противоопухолевый агент в основном путем инициирования высвобождения альфа-интерферона и других цитокинов. Также согласно данным, полученным в исследованиях с участием людей, после топического нанесения имиквимода наблюдалось увеличение системного уровня альфа-интерферона и других цитокинов. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность лекарственного средства Зиклара была изучена в двух двойных слепых, рандомизированных исследованиях с контролем кремовой основой. У пациентов было по 5–20 типичных видимых или пальпируемых проявлений актинического кератоза (АК) на поверхности, превышающей 25 см 2, на лице или в области облысевшей головы. 319 пациентов с АК получали лечение 3,75 % кремом имиквимода до 2 саше один раз в сутки или соответствующей кремовой основой двумя лечебными циклами в течение 2 недель каждый с двухнедельным перерывом между ними. Для комбинированных исследований степень полного очищения всего лица или облысевшей области головы при лечении 3,75 % кремом имиквимода составила 35,6 % (57/160 пациентов, CI 28,2 %, 43,6 %), при лечении кремовой основой – 6,3 % (10/159 пациентов, CI 3,1 %, 11,3 %) при осмотре через 8 недели после лечения. Общих различий, касающихся безопасности или эффективности, между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось. Плоскоклеточная карцинома наблюдалась у 1,3 % (2/160) пациентов, получавших лечение имиквимодом 3,75 %, и у 0,6 % (1/159) пациентов, которым наносили кремовую основу. Эта разница не была статистически значимой. В следующем исследовании пациенты с исчезнувшими проявлениями АК после терапии имиквимодом 3,75 % не нуждались в лечении от АК в течение как минимум 14 месяцев, и у 40,5 % из этих пациентов не было проявлений АК на всей поверхности лечения (или на лице, или в области облысевшей головы). Нет других данных о долгосрочном очищении поверхности лечения после применения 3,75 % крема имиквимода. В двух открытых рандомизированных контролируемых исследованиях изучали долгосрочные эффекты имиквимода 5 % (но не 3,75 %) по сравнению с местным применением диклофенака (3 % гель). В этих исследованиях лечение АК проводили на участках лица или части облысевшей головы сплошной площадью около 40 см 2. На исходном уровне медиана количества клинически типичных очагов АК составляла 7. Исследуемое лечение применяли согласно официальным рекомендациям. Эти исследования показали, что имиквимод был эффективнее, чем диклофенак, при местном применении в отношении предотвращения прогрессирования очагов АК до плоскоклеточной карциномы (ПКК) in situ или инвазивной ПКК. Кроме того, данные этих исследований подтверждают возможность применения одного-двух дополнительных циклов лечения имиквимодом, когда очаги АК полностью не очищаются или рецидивируют после успешного первоначального лечения имиквимодом. Применение детям Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство предоставить результаты исследований препарата Зиклара во всех подгруппах детей с актиническим кератозом (информацию по применению детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Абсорбция Менее 0,9 % местно нанесенной однократной дозы меченого радиоактивным способом имиквимода абсорбировалось через кожу у людей. Системная нагрузка (чрескожная пенетрация) рассчитывалась по показателю восстановления углерода-14 из 14 C] имиквимода в моче и фекалиях. В исследовании фармакокинетики 3,75 % крема имиквимода, который наносили по 2 саше один раз в сутки (18,75 мг имиквимода в сутки) в течение трех недель на все лицо и/или волосистую часть головы (примерно 200 см 2), у пациентов с АК наблюдалась низкая системная абсорбция имиквимода. Равновесная концентрация была достигнута через 2 недели, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло от 6 до 9 часов после последнего нанесения. Распределение Средняя пиковая концентрация имиквимода в сыворотке крови в конце фармакокинетического исследования составляла 0,323 нг/мл. Биотрансформация При приеме внутрь имиквимод быстро и в значительной степени трансформируется с образованием двух основных метаболитов. Элиминация Небольшое количество препарата, абсорбировавшегося в системное кровообращение, быстро выводилось с мочой и фекалиями в приблизительном соотношении 3 к 1. После топического нанесения 3,75 % крема имиквимода период полувыведения, наблюдавшийся в ходе фармакокинетического исследования, составлял около 29 часов. Клинические характеристики.

Местное лечение типичного, негиперкератотического, негипертрофического актинического кератоза (АК), заметного или пальпируемого, всего лица или облысевшей области головы у иммунокомпетентных взрослых, если другие местные варианты лечения противопоказаны или менее приемлемы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследований взаимодействия не проводилось, в т. ч. исследований иммуносупрессивных средств. Поскольку чрескожная абсорбция крема имиквимода минимальна, взаимодействие с системными средствами ограничено. Из-за иммуностимулирующих свойств крем имиквимода следует применять с осторожностью пациентам, принимающим иммуносупрессивные лекарственные средства (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Зиклара и других кремов, содержащих имиквимод, на один и тот же участок, поскольку они содержат одинаковое действующее вещество (имиквимод), вследствие чего может возрасти риск и тяжесть местных кожных реакций.

Общие указания при лечении. При клинически атипичных для АК очагах или подозрении на малигнизацию необходимо провести биопсию для определения соответствующего лечения. Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз, губ и носа, поскольку исследований действия имиквимода при актиническом кератозе век, внутренней поверхности носа или ушей либо за красной каймой губ не проводилось. Не рекомендуется начинать терапию кремом имиквимода, пока кожа не восстановится после лечения каким-либо другим лекарственным средством или после хирургического вмешательства. Нанесение на поврежденную кожу может привести к повышенной системной абсорбции имиквимода, что увеличивает риск побочных явлений (см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»). Из-за повышения чувствительности к солнечным ожогам рекомендуется пользоваться солнцезащитным кремом, а пациенты во время лечения кремом Зиклара должны по возможности минимизировать пребывание под действием естественного или искусственного света (солярий или УФ-лечение) либо избегать его. Обрабатываемый участок кожи следует защищать от солнечных лучей. Имиквимод не рекомендуется для лечения очагов АК с выраженным гиперкератозом или гипертрофией, наблюдаемых при роговых кератомах. Местные реакции кожи. Во время лечения и до регенерации пораженная кожа заметно отличается от нормальной. Часто наблюдаются местные реакции кожи, но их интенсивность обычно снижается в ходе лечения или они исчезают после прекращения лечения кремом имиквимода. Изредка могут возникать сильные местные воспалительные реакции, включая мокнущую кожу или эрозию, после всего лишь нескольких нанесений крема имиквимода. Существует связь между скоростью полного очищения кожи и интенсивностью местных кожных реакций (например, эритемы). Такие местные реакции кожи, вероятно, связаны со стимуляцией местного иммунного ответа. Более того, имиквимод обладает свойством обострять воспалительные состояния кожи. При необходимости из-за дискомфорта, который испытывает пациент, или интенсивности местной реакции кожи можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Лечение кремом имиквимода можно возобновить после уменьшения реакции кожи. Интенсивность кожных реакций имеет тенденцию к уменьшению во время второго цикла по сравнению с первым циклом лечения кремом Зиклара. Системные реакции. Гриппоподобные системные признаки и симптомы могут сопровождать выраженные местные реакции кожи или даже предшествовать им и могут включать повышенную утомляемость, тошноту, лихорадку, миалгии, артралгии и озноб. В таком случае следует прекратить лечение или снизить дозу (см. раздел «Побочные реакции»). Имиквимод следует применять с осторожностью и под наблюдением опытного врача пациентам со сниженным гематологическим резервом (см. раздел «Побочные реакции»). Применение отдельным группам пациентов. Пациенты с нарушением сердечной, печеночной или почечной функций не участвовали в клинических исследованиях. Таким пациентам препарат следует применять с осторожностью и под наблюдением опытного врача. Применение пациентам с ослабленным иммунитетом и/или пациентам с аутоиммунными состояниями. Безопасность и эффективность применения крема Зиклара пациентам с ослабленным иммунитетом (например, пациенты с трансплантацией органов) и/или пациентам с аутоиммунными состояниями не установлены. Поэтому таким пациентам имиквимод в виде крема следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует учитывать соотношение между пользой от применения имиквимода для таких пациентов и риском, связанным с возможностью отторжения органа или с реакцией «трансплантат против хозяина», или возможным ухудшением аутоиммунного состояния пациента. Повторное лечение. Данных о повторном лечении актинического кератоза, проявления которого исчезли после двух циклов лечения кремом Зиклара в течение 2 недель и затем появились вновь, не существует (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Стеариловый спирт и цетиловый спирт могут вызвать местные реакции кожи (то есть контактный дерматит). Спирт бензиловый может вызвать аллергические реакции и слабое локальное раздражение. Метилпарагидроксибензоат (E 218) и пропилпарагидроксибензоат (E 216) могут вызвать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).

Беременность. Клинических данных о применении имиквимода беременным не существует. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Следует с осторожностью назначать препарат Зиклара беременным женщинам. Препарат Зиклара можно применять во время беременности, только если ожидаемая польза превышает риск для плода. Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли имиквимод/метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца нельзя исключить. Учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от терапии препаратом Зиклара. Репродуктивная функция. Клинических данных не существует, информации о possible риске для людей нет.

Зиклара обычно не влияет или влияет несущественно на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Лечение назначает и контролирует врач. 1 саше содержит 9,375 мг имиквимода в 250 мг крема (3,75 %). Дозирование Крем (до 2 саше на одно применение, 250 мг крема имиквимода в каждом саше) нужно наносить один раз в сутки перед сном на кожу поражённого участка. Лечение проводят двумя циклами по 2 недели с двухнедельным перерывом между ними или в соответствии с указаниями врача. Крем наносят на кожу лица или облысевших участков головы. Местные реакции кожи в области нанесения в определенной степени ожидаемы и наблюдаются достаточно часто; они обусловлены механизмом действия препарата (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости, если пациент испытывает дискомфорт или имеется сильная реакция кожи, можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Однако двухнедельный цикл лечения не следует продлевать на количество пропущенных доз или на пропущенный период. Во время лечения возможно временное увеличение очагов актинического кератоза, вероятно, вследствие того, что имиквимод выявляет и лечит субклинические очаги. Ответ на лечение нельзя оценить, пока не пройдут местные кожные реакции. Пациент должен продолжать лечение, как назначено. Лечение нужно продолжать в течение полного курса, даже если все проявления актинического кератоза исчезли. Клинический результат лечения нужно оценить после регенерации пролеченной кожи, примерно через 8 недель после окончания лечения и через соответствующий интервал после этого, основываясь на клиническом суждении. Очаги, которые должным образом не отвечают на лечение через 8 недель после второго курса терапии, должны быть переоценены, и можно рассмотреть один дополнительный курс 2-недельного лечения препаратом Зиклара. Рекомендуется другая терапия при недостаточном ответе очага на применение препарата Зиклара. Если проявления актинического кератоза исчезли после двух 2-недельных циклов лечения препаратом Зиклара и затем появились вновь, можно рассмотреть повторное лечение одним или двумя дополнительными 2-недельными циклами терапии препаратом Зиклара после как минимум 12-недельного перерыва в лечении. Нарушение функции печени или почек Пациенты с нарушением функции печени или почек не участвовали в клинических исследованиях. В отношении таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение опытным врачом. Способ применения Препарат предназначен только для наружного применения. Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз, губ и носа. Место нанесения не требует наложения повязок или другого покрытия. Врач, назначающий препарат, должен показать пациенту правильную технику нанесения крема для получения максимального эффекта от его применения. Крем следует наносить один раз в сутки перед сном на поражённый участок кожи и оставлять на коже примерно 8 часов. В это время не следует принимать душ или ванну. Перед нанесением крема пациент должен вымыть поражённый участок кожи водой с мягким мылом и дать коже полностью высохнуть. Крем следует нанести тонким слоем на весь поражённый участок и втирать его до полного исчезновения. За один ежедневный приём на поражённый участок можно наносить до 2 саше крема (всё лицо или кожа головы, но не обе области одновременно). Частично использованные саше следует выбросить и не применять повторно. Крем должен оставаться на коже около 8 часов; по истечении этого времени необходимо удалить крем путём мытья обработанного участка и рук водой с мягким мылом. Перед нанесением крема и после него следует тщательно вымыть руки. Пропущенное нанесение Если нанесение крема пропущено, пациенту следует дождаться следующего вечера и нанести крем, а затем продолжить процедуры, как назначено. Не следует наносить крем более одного раза в сутки. Каждый цикл лечения не должен превышать 2 недели, даже при наличии пропущенных доз и перерывов в лечении.

Безопасность и эффективность применения имиквимода при актиническом кератозе у детей (в возрасте до 18 лет) не изучены. Данные отсутствуют.

При местном применении из-за минимальной чрескожной абсорбции системная передозировка крема имиквимода маловероятна. Исследования на животных показали, что дермальная летальная доза имиквимода составляет более 5 г/кг. Постоянная местная передозировка имиквимода может привести к тяжелым местным реакциям кожи и может увеличить риск системных реакций. После случайного проглатывания имиквимода в однократной дозе 200 мг, что соответствует содержанию более чем 21 саше крема Зиклара, возможны тошнота, рвота, головная боль, миалгия и лихорадка. Наиболее серьезная побочная реакция отмечалась после многократной пероральной дозы ≥ 200 мг и выражалась гипотензией, которая прошла после назначения жидкости внутрь или в виде внутривенных инфузий. Ведение передозировки должно включать лечение клинических симптомов.

Краткая характеристика профиля безопасности Приведённые ниже данные описывают действие крема Зиклара или кремовой основы у 319 пациентов, которые участвовали в двух двойных слепых исследованиях. Пациенты наносили до двух саше 3,75 % крема Зиклара или кремовой основы в день на кожу в области поражения (либо на всё лицо, либо на область облысевшей головы, но не на обе области одновременно) в течение двух двухнедельных циклов с перерывом в 2 недели. Большинство пациентов (159/160), которые применяли крем Зиклара для лечения АК, отмечали появление местных реакций кожи (наиболее часто наблюдались эритема, образование корочек и шелушение/сухость в месте нанесения). Однако только у 11 % (17/160) пациентов в ходе клинических исследований с кремом Зиклара возникла необходимость прервать лечение из-за местных побочных реакций. У пациентов, получавших лечение имиквимодом в ходе клинических исследований, наблюдались некоторые системные побочные реакции, такие как головная боль – 6 % (10/160), повышенная утомляемость – 4 % (7/160). Побочные эффекты Приведённые ниже данные отражают: - применение крема Зиклара или кремовой основы в вышеперечисленных исследованиях (с частотой от «очень часто» до «нечасто» и более часто после кремовой основы); - опыт применения 5 % крема имиквимода. Частоту определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: часто – простой герпес; нечасто – инфекции, пустулы; частота неизвестна – инфекции кожи. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфаденопатия; частота неизвестна – снижение гемоглобина, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов. Со стороны иммунной системы: редко – обострение аутоиммунных состояний. Со стороны метаболизма и питания: часто – анорексия, повышение уровня глюкозы в крови. Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – депрессия, раздражительность. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение. Со стороны органов зрения: нечасто – раздражение конъюнктивы, отек век. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – заложенность носа, боль в фарингolaryngeальной области. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – повышение уровня печеночных ферментов. Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, диарея, рвота; нечасто – сухость во рту, боль в животе. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эритема, образование корочек, шелушение кожи, отек кожи, язвы кожи, гипопигментация кожи; часто – дерматит; нечасто – отек лица; редко – дерматологические реакции отдаленных участков кожи; частота неизвестна – алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, кожная красная волчанка, гиперпигментация кожи. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия; нечасто – боль в спине, боли в конечностях. Общие расстройства и состояния в месте нанесения: очень часто – эритема в месте нанесения, образование корочек в месте нанесения, шелушение в месте нанесения, сухость кожи в месте нанесения, отек в месте нанесения, образование язвы в месте нанесения, выделения в месте нанесения; часто – реакции в месте нанесения, зуд в месте нанесения, боль в месте нанесения, припухлость в месте нанесения, ощущение жжения в месте нанесения, раздражение в месте нанесения, сыпь в месте нанесения, повышенная утомляемость, гипертермия, гриппоподобное заболевание, боли, боль в груди; нечасто – дерматит в месте нанесения, кровотечение в месте нанесения, появление папул в месте нанесения, парестезии в месте нанесения, гиперестезия в месте нанесения, воспаление в месте нанесения, образование рубцов в месте нанесения, разрыв кожи в месте нанесения, появление везикул в месте нанесения, ощущение тепла в месте нанесения, астения, озноб, заторможенность, ощущение дискомфорта, воспаление. Описание отдельных побочных реакций Со стороны системы крови. При применении 5 % крема имиквимода в клинических исследованиях наблюдалось снижение гемоглобина, количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Такое снижение не считается клинически значимым у пациентов с нормальным гематологическим резервом. Пациенты со сниженным гематологическим резервом не участвовали в клинических исследованиях. Имеются сведения, полученные из постмаркетинговых исследований, о снижении гематологических параметров, требовавших клинического вмешательства. Инфекции кожи. При лечении имиквимодом наблюдались инфекции кожи. Хотя серьезных последствий не отмечалось, возможность развития инфекций следует всегда учитывать при наличии поражений кожи. Гипопигментация и гиперпигментация. Были получены сообщения о локализованной гипопигментации и гиперпигментации после применения 5 % крема имиквимода. Полученная впоследствии информация свидетельствует о том, что такие изменения цвета кожи могут быть постоянными у некоторых пациентов. Дерматологические реакции на отдаленных участках кожи. В ходе клинических исследований терапии 5 % кремом имиквимода отмечались редкие случаи дерматологических реакций на отдаленных участках кожи, включая мультиформную эритему. Алопеция. В ходе клинических исследований применения 5 % крема имиквимода для лечения актинического кератоза было выявлено появление алопеции с частотой 0,4 % (5/1214) на участке лечения или на прилегающих участках. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

18 месяцев.

Только для однократного использования. Не допускается повторное использование вскрытых саше. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 250 мг крема в саше; по 14 или 28 саше в картонной коробке.

По рецепту.

Свисс Капс ГмбХ / Swiss Caps GmbH.

Грассингер Штрассе 9, Бад Айблинг, Бавария, 83043, Германия / Grassinger Strasse 9, Bad Aibling, Bavaria, 83043, Germany.