Зерцепак 150 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗЕРЦЕПАК (ZERCEPAC)

действующее вещество: трастузумаб; 1 флакон содержит трастузумаба 150 мг; 1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг; вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2 эпидермального фактора роста человека). Код АТХ L01F D01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG 1 к рецепторам 2-го типа эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20–30 % всех случаев первичного рака молочной железы. Исследования позитивного уровня HER2 при раке желудка (РЖ) с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) показали, что существует широкая вариабельность позитивного HER2 от 6,8 % до 34,0 % для ИГХ и от 7,1 % до 42,6 % для FISH. Исследования показывают, что пациентки с раком молочной железы, опухоли которых гиперэкспрессируют HER2, имеют более короткую безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентками, опухоли которых не гиперэкспрессируют HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать в кровь и определяться в образцах сыворотки. Механизм действия Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, юкстамембранным участком внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лигандонезависимую сигнализацию HER2 и предотвращает протеолитическое расщепление его внеклеточного домена – механизма активации HER2. В результате было показано, что трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, которые гиперэкспрессируют HER2, как в исследованиях in vitro, так и на животных. Кроме того, трастузумаб является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Было показано, что in vitro АЗКЦ, опосредованная трастузумабом, преимущественно воздействует на раковые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с раковыми клетками, которые не имеют гиперэкспрессии HER2. Выявление гиперэкспрессии или амплификации гена HER2 Выявление гиперэкспрессии или амплификации гена HER2 при раке молочной железы Зерцепак следует применять только пациенткам, в опухолях которых выявлена гиперэкспрессия или амплификация гена HER2, что подтверждено точным и валидированным анализом. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимической оценки фиксированных блоков опухоли (см. раздел «Способ применения и дозы»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) фиксированных блоков опухоли. Пациенты имеют право на лечение лекарственным средством Зерцепак, если у них наблюдается сильная гиперэкспрессия HER2, что описывается 3+ баллами по результатам ИГХ или положительным результатом FISH или CISH. Для обеспечения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить валидацию процедур тестирования. Рекомендуемая система оценки вариантов окрашивания ИГХ приведена в таблице 1. Таблица 1: Рекомендуемая система оценки вариантов окрашивания ИГХ при раке молочной железы Баллы Вариант окрашивания Оценка гиперэкспрессии HER2 0 Окрашивание отсутствует или наблюдается окрашивание мембран < 10 % опухолевых клеток Негативная 1+ Выявляется слабое/едва заметное окрашивание мембран > 10 % опухолевых клеток. Мембраны клеток окрашены лишь частично Негативная 2+ Выявляется слабое или умеренное полное окрашивание мембран > 10 % опухолевых клеток Сомнительная 3+ Выявляется интенсивное полное окрашивание мембран > 10 % опухолевых клеток Позитивная В целом тест FISH считается положительным, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2 или если присутствуют более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если не применяется проверка хромосомы 17. Результат теста CISH считается положительным, если присутствуют более 5 копий гена HER2 в ядре в более чем 50 % опухолевых клеток. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утверждённых методик FISH и CISH. Также могут использоваться официальные рекомендации по HER2-тестированию. Любой другой метод, который может быть использован для оценки экспрессии белка или гена HER2, должен выполняться только в лабораториях, обеспечивающих валидированные методы исследований в соответствии с современнейшими технологиями. Такие методы должны быть достаточно точными и достоверными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, и должны быть способны различать умеренную (конгруэнтную с 2+) и сильную (конгруэнтную с 3+) гиперэкспрессию HER2. Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке желудка Для определения гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 должны использоваться только достоверные и валидированные методики. В качестве первого метода тестирования рекомендуется ИГХ, а в случаях, когда также необходимо определить статус амплификации гена HER2, следует применять либо гибридизацию in situ с серебряным усилением SISH, либо метод FISH. Однако метод SISH рекомендуется для параллельной оценки гистологии и морфологии. Для обеспечения валидации методов исследования и получения точных и воспроизводимых результатов следует проводить исследования HER2 в лаборатории с обученным персоналом. Полные инструкции по проведению и интерпретации результатов приведены в информационном листке, предоставляемом с применяемыми методами исследования HER2. В случае необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2 должна использоваться гибридизация in situ с серебряным усилением (SISH) или технология FISH. Для достижения точных результатов тестирования следует проводить в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утверждённых методик FISH и CISH. В исследовании ToGA (ВО18255) включались пациенты с HER2-позитивным статусом, определённым как ИГХ 3+ или FISH-позитивный. По результатам клинических исследований положительный эффект применения препарата был отмечен только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оценённой как ИГХ 3+ или как ИГХ 2+ и положительный результат FISH. В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) наблюдался высокий уровень соответствия (> 95 %) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка. Гиперэкспрессия гена HER2 должна быть определена методом иммуногистохимической оценки фиксированных опухолевых блоков; амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизационной оценки фиксированных опухолевых блоков, например FISH или SISH, фиксированных опухолевых блоков. Рекомендованная система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ приведена в таблице 2. Таблица 2: Рекомендуемая система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ

Балл | Хирургический препарат – вариант окрашивания | Биоптат – вариант окрашивания | Оценка гиперэкспрессии HER2 0 | Нет окрашивания или реактивность мембраны в < 10 % опухолевых клеток | Отсутствие реактивности или мембранной реактивности в любой опухолевой клетке | Негативная 1+ | Слабая/едва заметная реактивность мембраны в > 10 % опухолевых клеток, реакция клеток только со стороны мембраны | Кластер опухолевых клеток со слабой/едва заметной реакцией со стороны мембраны, независимо от процентного количества окрашенных клеток | Негативная 2+ | Полная базолатеральная реактивность мембраны в > 10 % опухолевых клеток от слабой до умеренной | Кластер опухолевых клеток с полной базолатеральной или латеральной мембранной реактивностью, от слабой до умеренной, независимо от процентного количества окрашенных клеток | Сомнительная 3+ | Выраженная полная базолатеральная или латеральная мембранная реактивность > 10 % опухолевых клеток | Кластер опухолевых клеток с выраженной полной базолатеральной или латеральной мембранной реактивностью, независимо от процентного количества окрашенных клеток | Позитивная

В целом результаты методик FISH или SISH считаются позитивными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Фармакокинетика

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа объединенных данных о 1582 пациентах с положительной экспрессией HER2 метастатического рака молочной железы (МРМЖ), раннего рака молочной железы (РРМЖ), при метастатическом раке желудка (МРЖ) или других типах опухолей и о здоровых добровольцах, которые получали трастузумаб внутривенно (в 18 исследованиях I, II и III фазы). Профиль «концентрация – время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивается при снижении концентрации. Т 1/2 уменьшается с уменьшением концентрации в пределах интервала дозирования (см. таблицу 6). Пациенты с МРМЗ и РРМЗ имели сходные фармакокинетические параметры (например, клиренс (CL), объём центрального компартмента (V c )) и прогнозируемые популяционные равновесные экспозиции (C min , C max и AUC). Линейный клиренс составлял 0,136 л/сутки при МРМЗ, 0,112 л/сутки при РРМЗ и 0,176 л/сутки при МРШ. Значения параметров нелинейной элиминации составляли 8,81 мг/сутки для максимальной скорости элиминации (V max ) и 8,92 мкг/мл для константы Михаэлиса – Ментен (K m ) при МРМЗ, РРМЗ и МРШ. Объём центрального компартмента составлял 2,62 л у пациентов с МРМЗ и РРМЗ и 3,63 л у пациентов с МРШ. В окончательной популяционной модели фармакокинетики, помимо типа первичной опухоли, масса тела пациента, уровень аспартатаминотрансферазы и альбумина в сыворотке крови были определены как статистически значимые ковариаты, влияющие на экспозицию трастузумаба. Однако величина влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба свидетельствует о том, что эти ковариаты вряд ли оказывают клинически значимое влияние на концентрацию трастузумаба. Популяционно прогнозируемые значения экспозиции трастузумаба (с медианами от 5-го до 95-го перцентилей) и значения параметров фармакокинетики при клинически значимых концентрациях (C max и C min ) для пациентов с МРМЗ, РРМЗ и МРШ, получавших лечение по утверждённым схемам дозирования 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недель, приведены в таблице 4 (цикл 1), таблице 5 (равновесное состояние) и таблице 6 (параметры фармакокинетики). Таблица 4: Популяционно прогнозируемые значения фармакокинетики в цикле 1 (с медианами от 5-го до 95-го перцентилей) при внутривенных схемах лечения пациентов с МРМЖ, РРМЖ и МРЖ Дозирование Тип первичной опухоли N (кол-во пациентов) C min (мкг/мл) C max (мкг/мл) AUC 0-21 день (мкг·сут/мл) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели Метастатический рак молочной железы 805 28,7 (2,9–46,3) 182 (134–280) 1376 (728–1998) Ранний рак молочной железы 390 30,9 (18,7–45,5) 176 (127–227) 1390 (1039–1895) Метастатический рак желудка 274 23,1 (6,1–50,3) 132 (84,2–225) 1109 (588–1938) 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю Метастатический рак молочной железы 805 37,4 (8,7–58,9) 76,5 (58–144) 1073 (586–1754) Ранний рак молочной железы 390 38,9 (25,3–58,8) 76,0 (54,7–104) 1074 (783–1502) Таблица 5: Популяционно прогнозируемые значения фармакокинетики экспозиции в равновесном состоянии (с медианами от 5-го до 95-го перцентилей) при внутривенных схемах лечения трастузумабом у пациентов МРМЖ, РРМЖ и МРЖ Дозы Тип первичной опухоли N (кол-во пациентов) C min ,ss* (мкг/мл) C max ,ss** (мкг/мл) AUC (мкг·сут/мл) Время достижения равновесного состояния *** (недели) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели Метастатический рак молочной железы 805 44,2 (1,8–85,4) 179 (123–266) 1736 (618–2756) 12 Ранний рак молочной железы 390 53,8 (28,7–85,8) 184 (134-247) 1927 (1332–2771) 15 Метастатический рак желудка 274 32,9 (6,1–88,9) 131 (72,5–251) 1338 (557–2875) 9 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю Метастатический рак молочной железы 805 63,1 (11,7–107) 107 (54,2–164) 1710 (581–2715) 12 Ранний рак молочной железы 390 72,6 (46–109) 115 (82,6–160) 1893 (1309–2734) 14 * C min,ss = C min в равновесном состоянии ** C max,ss = C max в равновесном состоянии *** Время достижения 90 % от равновесного состояния Таблица 6: Популяционно прогнозируемые параметры фармакокинетики в равновесном состоянии при внутривенных схемах лечения трастузумабом у пациентов с МРМЖ, РРМЖ и МРЖ Дозы Тип первичной опухоли N (кол-во пациентов) Общий клиренс, диапазон от C max ,ss до C min ,ss (л/сут) T 1/2 , диапазон от C max ,ss до C min ,ss (за сутки) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели Метастатический рак молочной железы 805 0,183–0,302 15,1–23,3 Ранний рак молочной железы 390 0,158–0,253 17,5–26,6 Метастатический рак желудка 274 0,189–0,337 12,6–20,6 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю Метастатический рак молочной железы 805 0,213–0,259 17,2–20,4 Ранний рак молочной железы 390 0,184–0,221 19,7–23,2 Выведение трастузумаба Период выведения трастузумаба из организма оценивали после внутривенного введения по схеме 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели с использованием соответствующих популяционных фармакокинетических моделей. Результаты этих исследований демонстрируют, что по меньшей мере у 95 % пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация препарата в сыворотке крови составляла < 1 мкг/мл (примерно 3 % от прогнозируемой в популяции C min ,ss, или примерно 97 % вымывания). Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора Ковариационный анализ данных, полученных только в подгруппе пациентов, показал, что у лиц с более высоким уровнем циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора наблюдался более быстрый нелинейный клиренс (ниже K m ) (p < 0,001). Выявлена корреляция между антигеном культуральной жидкости и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ); некоторая доля влияния антигена культуральной жидкости на клиренс может быть связана с уровнем АСТ. Базовые уровни циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка, были сопоставимы с таковыми у больных метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы, и значительного влияния на клиренс трастузумаба не зафиксировано. Клинические характеристики Показания Рак молочной железы Лекарственный препарат Зерцепак следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы, в опухолях которых наблюдается гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2, определяемая с помощью точного и валидированного метода (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Метастатический рак молочной железы Лекарственный препарат Зерцепак показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (МРМЖ): - как монотерапия для пациентов, получивших не менее двух режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Предшествующая химиотерапия должна включать по меньшей мере антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда такое лечение нельзя применить этим пациентам. У гормон-рецептор-позитивных пациентов также должна быть неудачная предшествующая гормональная терапия, за исключением случаев, когда такое лечение нельзя применить к этим пациентам; - в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания и которым не подходит антрациклин; - в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания; - в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с гормон-рецептор-позитивным МРМЗ, которые ранее не получали лечение трастузумабом. Ранний рак молочной железы Лекарственный препарат Зерцепак показан для лечения взрослых пациентов с ранним раком молочной железы (РРМЖ): - после операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применяется) (см. раздел «Фармакодинамика»); - после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом, в комбинации с паклитакселом или доцетакселом; - в комбинации с адъювантной химиотерапией, включающей доцетаксел и карбоплатин; - в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующей адъювантной терапией лекарственным препаратом Зерцепак местнораспространенного (в том числе воспалительного) заболевания или опухоли размером > 2 см в диаметре (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Метастатический рак желудка Лекарственный препарат Зерцепак в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Зерцепак следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, что определено как результат 2+ иммуногистохимического исследования (ИГХ) и подтверждено результатом по методу гибридизации с серебром in situ (SISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или как результат 3+ ИГХ. Следует применять точные и валидированные методы исследования (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения»).

Противопоказания Гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или к любым другим компонентам лекарственного средства. Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями распространенного злокачественного новообразования или требующая дополнительной кислородной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Специальные исследования взаимодействий с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применявшимися в клинических условиях одновременно с лекарственным средством Зерцепак, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других антинеопластических средств Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях ВО15935 и М77004 с участием женщин с HER2-позитивным МРМЖ, свидетельствовали о том, что экспозиции паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-α-гидроксипаклитаксела (РОН) и доксорубицинола (DOL)) не менялись при наличии трастузумаба (при внутривенном инфузионном введении нагрузочной дозы 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим применением 6 мг/кг 1 раз в 3 недель или 2 мг/кг 1 раз в неделю соответственно). Однако трастузумаб может повысить общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинола (D7D)). Биоактивность D7D и клиническое влияние повышения уровня этого метаболита не выяснены. Данные исследования JP16003, несравнительного исследования трастузумаба (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно инфузионно и 2 мг/кг внутривенно инфузионно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м 2 внутривенно инфузионно) с участием японских женщин с HER2-положительным МРМЖ свидетельствовали о том, что одновременное применение трастузумаба не влияет на фармакокинетику доцетаксела в однократной дозе. Исследование JP19959 было дополнительным к исследованию ВО18255 (ToGA), проведённому с участием японских пациентов мужского и женского пола с распространённым раком желудка (РРЖ) для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого дополнительного исследования свидетельствовали о том, что экспозиция биоактивного метаболита (например, 5-фторурацила) капецитабина не изменялась при одновременном применении с цисплатином или одновременном применении с капецитабином, или одновременном применении с капецитабином и трастузумабом. Однако сам капецитабин демонстрировал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения при применении в сочетании с трастузумабом. Эти данные также свидетельствуют о том, что на фармакокинетику цисплатина не влияет одновременное применение капецитабина или капецитабина и трастузумаба. Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305 у пациентов с метастатическим или местнораспространённым неоперабельным HER2-положительным раком свидетельствуют о том, что трастузумаб не влияет на ФК карбоплатина. Влияние антинеопластических агентов на фармакокинетику трастузумаба При сравнении моделирования концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (нагрузочная доза 4 мг/кг с последующим применением 2 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) и концентраций в сыворотке крови, наблюдавшихся у женщин из Японии с HER2-положительным МРМЖ (исследование JP16003), никаких доказательств влияния сопутствующего применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба выявлено не было. Сравнение фармакокинетических результатов, полученных в двух исследованиях фазы II (BO15935 и M77044) и одном исследовании фазы III (H0648g), в которых пациенты получали лечение одновременно трастузумабом и паклитакселом, а также в двух исследованиях фазы II, в которых трастузумаб применяли как монотерапию (WO16229 и MO16982), с участием женщин с HER2-позитивным МРМЖ, указывает на то, что отдельные и средние значения концентраций трастузумаба в сыворотке крови варьировали в пределах одного и того же исследования и в разных исследованиях, однако явного влияния сопутствующего применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не было. Сравнение информации о фармакокинетике трастузумаба в исследовании M77044 с участием HER2-позитивных пациенток женского пола с МРМЖ, которых лечили одновременно трастузумабом, паклитакселом и доксорубицином, и информации о фармакокинетике трастузумаба как монотерапии (H0649g) или применяемого в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), показало, что доксорубицин или паклитаксел не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Информация о фармакокинетике в исследовании H4613g/GO01305 показала, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Применение анастрозола вместе с трастузумабом не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения С целью улучшения отслеживания биологических препаратов торговое наименование и серия лекарственного средства Зерцепак должны быть четко записаны в карту пациента. Исследование HER2 должно выполняться в специализированной лаборатории, которая должна обеспечить надлежащую валидацию процедуры исследования (см. раздел «Фармакодинамика»). На сегодняшний день нет данных клинических исследований о повторном лечении пациентов, ранее получавших лекарственное средство Зерцепак в качестве адъювантной терапии. Нарушение функции сердца В период применения лекарственного средства Зерцепак наблюдается повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении лекарственного средства Зерцепак в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности после химиотерапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55 %, пациентов пожилого возраста). Всем пациентам перед началом лечения лекарственным средством Зерцепак, особенно тем, кто ранее получал антрациклины и циклофосфамид, необходимо пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию. Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения лекарственного средства Зерцепак. Перед применением лекарственного средства Зерцепак необходима тщательная оценка соотношения польза/риск. Анализ популяционной фармакокинетической модели указывает на то, что трастузумаб может оставаться в кровообращении в течение 7 месяцев после прекращения лечения лекарственным средством Зерцепак (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения лекарственным средством Зерцепак, вероятно, повышается риск нарушения функции сердца. Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после прекращения применения лекарственного средства Зерцепак. Если антрациклины всё же применялись, показатели сердечно-сосудистой системы пациента должны тщательно контролироваться. Официальное кардиологическое обследование следует проводить пациентам, у которых по результатам базового скрининга выявлены проблемы с сердечно-сосудистой системой. У всех пациентов следует контролировать сердечную функцию во время лечения (например, каждые 12 недель). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Пациентам, у которых развивается бессимптомная сердечная дисфункция, может быть полезен более частый мониторинг (например, каждые 6–8 недель). Если у пациентов продолжает снижаться функция левого желудочка, но остаётся бессимптомной, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если не наблюдается клинической пользы от терапии лекарственным средством Зерцепак. Безопасность продолжения или возобновления применения лекарственного средства Зерцепак пациентам с сердечной дисфункцией проспективно не изучалась. Если процент ФВЛЖ снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня до уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если ФВЛЖ не улучшилась или снизилась ещё больше, либо развилась симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН), следует серьёзно рассмотреть вопрос о прекращении лечения лекарственным средством Зерцепак, за исключением случаев, когда польза для конкретного пациента превышает риск. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и наблюдать за ними. Если во время лечения лекарственным средством Зерцепак развивается симптоматическая сердечная недостаточность, её следует лечить стандартными лекарственными средствами для лечения ХСН. У большинства пациентов, у которых развилась ХСН или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых клинических исследованиях, состояние улучшилось при стандартном лечении ХСН, состоящем из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-блокатора. Большинство пациентов с сердечными симптомами и доказательствами клинической пользы от лечения трастузумабом продолжали терапию без дополнительных клинических сердечных событий. Метастатический рак молочной железы Нельзя одновременно применять лекарственное средство Зерцепак и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы. Пациенты с МРМЖ, которые ранее получали антрациклины, также подвергаются риску сердечной дисфункции при лечении лекарственным средством Зерцепак, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении последнего и антрациклинов. Ранний рак молочной железы Для пациентов с РРМЖ оценку состояния сердца, как и в начале лечения, следует повторять каждые 3 месяцев во время лечения и каждые 6 месяцев после прекращения лечения до 24 месяцев после последнего приема лекарственного средства Зерцепак. Пациентам, получающим антрациклинсодержащую химиотерапию, рекомендуется дальнейший мониторинг, который должен проводиться ежегодно в течение 5 лет с момента последнего приема препарата Зерцепак или дольше, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ. Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, имеющейся в настоящее время или в анамнезе ХСН (II–IV класс по NYHA), ФВЛЖ < 55 %, другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимым заболеванием сердечного клапана в анамнезе, плохо контролируемой артериальной гипертензией (гипертензия, контролируемая стандартными схемами лечения, считается приемлемой) и гемодинамически эффективным перикардиальным выпотом были исключены из адъювантных и неоадъювантных ключевых исследований РРМЖ с трастузумабом, и поэтому таким пациентам лечение не может быть рекомендовано. Адъювантное лечение Лекарственное средство Зерцепак нельзя применять как адъювантное лечение одновременно с антрациклинами. У пациентов с РРМЖ наблюдалось увеличение частоты симптомных и бессимптомных сердечных событий при применении трастузумаба после антрациклинсодержащей химиотерапии по сравнению с неантрациклиновой схемой доцетаксела и карбоплатина. Сердечные события были более выраженными при одновременном применении трастузумаба с таксанами, чем при применении после таксанов. Independently от применяемой схемы, большинство симптомных сердечных событий возникали в течение первых 18 месяцев. В одном из 3 основных исследований со средним периодом наблюдения 5,5 года (BCIRG006) у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном после терапии антрациклином, наблюдалось постоянное увеличение кумулятивной частоты возникновения симптомных сердечных событий или нарушений ФВЛЖ до 2,37 % по сравнению с примерно 1 % в двух группах сравнения (антрациклин плюс циклофосфамид, с последующим применением таксана, и таксан, карбоплатин и трастузумаб). Факторы риска сердечных событий, выявленные в четырех крупных адъювантных исследованиях, включали пожилой возраст (> 50 лет), низкую ФВЛЖ (< 55 %) относительно исходного уровня до или после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10–15 пунктов, а также предшествующее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, риск развития сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, полученной до начала лечения трастузумабом, и индексом массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2. Неоадъювантное лечение Пациентам с РРМЖ, которым показано неоадъювантное лечение, лекарственное средство Зерцепак следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если они ранее не получали химиотерапии, и только с низкими дозами антрациклинов, то есть с максимальными кумулятивными дозами доксорубицина 180 мг/м 2 или эпирубицина 360 мг/м 2. Пациентам, которые получали одновременно полный курс низкодозовых антрациклинов и Зерцепак во время неоадъювантной терапии, после операции не следует проводить дополнительную цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных особенностей. Опыт одновременного применения трастузумаба с низкими дозами антрациклинов на данный момент ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227). В ключевом исследовании MO16432 трастузумаб вводили одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (кумулятивная доза 180 мг/м 2). Частота возникновения симптоматической сердечной дисфункции составила 1,7 % в группе трастузумаба. В ключевом исследовании BO22227 трастузумаб вводили одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей четыре цикла эпирубицина (кумулятивная доза 300 мг/м 2); при средней продолжительности наблюдения более 70 месяцев частота возникновения застойной сердечной недостаточности составила 0,3 % в группе внутривенного введения трастузумаба. Клинический опыт применения препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничен. Инфузионные реакции и гиперчувствительность Сообщалось о серьезных инфузионных побочных реакциях, таких как одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия, снижение насыщения кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс, крапивница и ангиоотек (см. раздел «Побочные реакции»). С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию. Большинство этих явлений возникало во время или в течение 2,5 часа от начала первой инфузии. В случае возникновения реакций, связанных с инфузией (РСИ), инфузию следует прекратить или уменьшить скорость вливания, а состояние здоровья пациента следует контролировать до исчезновения всех наблюдаемых симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для лечения этих симптомов можно применять анальгетики/жаропонижающие средства, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин. У большинства пациентов симптомы исчезали, и им применяли последующие инфузии трастузумаба. Серьёзные реакции успешно лечили с помощью поддерживающей терапии, например, кислородом, бета-агонистами и кортикостероидами (см. раздел «Побочные реакции»). Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам противопоказано применение лекарственного средства Зерцепак (см. раздел «Противопоказания»). Также были сообщения о первоначальном улучшении с последующим клиническим ухудшением и о замедленных реакциях с быстрым клиническим ухудшением. Летальные случаи происходили в течение нескольких часов и до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов возникали симптомы, связанные с инфузией, и симптомы со стороны лёгких более чем через 6 часов после начала инфузии трастузумаба. Пациентов следует предупредить о возможности такого позднего появления симптомов и необходимости обратиться к врачу при их появлении. Реакции со стороны лёгких Побочные реакции тяжёлой степени со стороны лёгких наблюдались на фоне применения трастузумаба в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Иногда эти явления имели летальные последствия. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания лёгких, включая лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни лёгких включают предшествующее или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни лёгких, таких как таксаны, гемцитабин, виноrelbin и лучевая терапия. Эти явления могут возникать как часть реакции, связанной с инфузией, или реакции с отсроченным началом. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной метастазами в лёгких или сопутствующими заболеваниями, существует риск лёгочных реакций, поэтому таким пациентам не следует получать лечение лекарственным средством Зерцепак. Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих сопутствующее лечение таксанами. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения лекарственным средством Зерцепак и в течение 7 месяцев после окончания лечения этим препаратом (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования репродуктивной функции проводились на обезьянах Cynomolgus при применении доз, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг трастузумаба для внутривенного введения, и не выявили никаких признаков ухудшения фертильности или вреда для плода. Наблюдался плацентарный перенос трастузумаба на ранних (20–50-й день беременности) и поздних (120–150-й день беременности) сроках внутриутробного развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. В период послерегистрационного применения лекарственного средства Зерцепак были зарегистрированы случаи нарушения развития почек у плода (например, гипоплазия почек) и/или их функций, которые сопровождались олигогидрамнионом и иногда ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала Зерцепак в период беременности. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного влияния на плод. Если беременная получает лечение лекарственным средством Зерцепак или если пациентка беременеет во время лечения лекарственным средством Зерцепак или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг. Грудное вскармливание В исследовании на лактирующих яванских макаках при применении лекарственного средства Зерцепак с 120 до 150 дня беременности в дозах, которые в до 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб секретируется в молоко. Влияние трастузумаба внутриутробно и наличие трастузумаба в сыворотке крови детенышей обезьян не связывали с каким-либо неблагоприятным влиянием на их рост или развитие от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческий IgG1 выделяется в грудное молоко, а потенциальный вредный эффект для младенца неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии Зерцепаком и в течение 7 месяцев после введения последней дозы. Фертильность Информация о влиянии трастузумаба на фертильность отсутствует. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Зерцепак оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении лекарственным средством Зерцепак возможны головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с реакциями, связанными с инфузией лекарственного средства (см. Следует проинформировать, что им нельзя управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, пока симптомы полностью не пройдут.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения является обязательным (см. разделы «Показания» и «Фармакодинамика»). Лечение препаратом Зерцепак должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных. Препарат Зерцепак следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат подкожно запрещено! Во избежание ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Зерцепак (трастузумаб), а не трастузумабсодержащие лекарственные средства (трастузумаба эмтанзин или трастузумаба дерукстекан). Метастатический рак молочной железы Применение один раз на 3 недель. Рекомендуемая нагрузочная доза 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза 6 мг/кг массы тела каждые 3 недель, которую начинают применять через три недели после нагрузочной дозы. Применение один раз в неделю. Рекомендуемая нагрузочная доза 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза 2 мг/кг массы тела в неделю, которую начинают применять через неделю после нагрузочной дозы. Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом В ключевом исследовании (Н0648g, M77001) паклитаксел или доцетаксел применяли на следующий день после первой дозы трастузумаба (см. инструкцию по медицинскому применению паклитаксела или доцетаксела) и немедленно после последовательных доз трастузумаба, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились. Применение в комбинации с ингибитором ароматазы В ключевом исследовании (ВО16216) трастузумаб и анастрозол применяли с первого дня. Ограничений в интервалах между введениями этих средств установлено не было (для дозирования см. инструкцию по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы). Ранний рак молочной железы Применение один раз в неделю или один раз в три недели. При 3-недельной схеме лечения рекомендуемая нагрузочная доза препарата Зерцепак составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Зерцепак с 3-недельными интервалами составляет 6 мг/кг массы тела, её начинают применять через 3 недель после введения начальной дозы. При еженедельной схеме лечения (нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела с последующим еженедельным введением доз 2 мг/кг массы тела) одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом следует придерживаться инструкций соответствующих лекарственных средств для дозирования комбинаций химиотерапии. Метастатический рак желудка Применение один раз на 3 недель. Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза, которую вводят через 3 недель после нагрузочной, составляет 6 мг/кг массы тела. Рак молочной железы и рак желудка Длительность лечения Пациентов с МРМЖ или МРЖ следует лечить препаратом Зерцепак до прогрессирования заболевания. Пациенты с РРМЖ должны получать лечение в течение 1 года или до рецидива заболевания в зависимости от того, что наступит раньше. Не рекомендуется продолжать лечение раннего рака молочной железы более 1 года. Снижение дозы В ходе клинических исследований снижение дозы не проводилось. Лечение препаратом Зерцепак может быть продолжено в фазах обратимой, индуцированной химиотерапией миелосупрессии, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в этот период, чтобы избежать осложнений нейтропении. По поводу информации о снижении дозы или удлинении интервалов при проведении химиотерапии следует обращаться к соответствующим инструкциям. Если процент фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня до уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ примерно через 3 недель. Если ФВЛЖ не улучшилась или снизилась ещё больше либо если развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьёзно рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Зерцепак, за исключением случаев, когда польза для конкретного пациента превышает риск. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и наблюдать за их состоянием. Пропущенные дозы Если пропуск в плановом введении препарата Зерцепак составляет 1 неделю и менее (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела), следует как можно скорее ввести стандартную поддерживающую дозу, не дожидаясь следующего запланированного цикла. Последующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день, в зависимости от 1- или 3-недельного режима соответственно. В случае если пациент пропускает введение препарата Зерцепак в течение промежутка времени, превышающего 1 неделю, нагрузочная доза должна быть введена повторно примерно в течение 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 8 мг/кг массы тела). Введение последующих поддерживающих доз (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить через 7 или 21 день, в зависимости от 1- или 3-недельного режима соответственно. Особые группы пациентов Специальные фармакокинетические исследования у больных пожилого возраста и лиц с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе не было показано, что возраст пациента или наличие у него почечной недостаточности влияют на действие трастузумаба. Педиатрические пациенты Безопасность и эффективность применения препарата Зерцепак у детей не изучались. Способ применения Препарат Зерцепак предназначен только для внутривенного применения. Нагрузочную дозу следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Не вводить в виде внутривенной струйной или болюсной инъекции. Внутривенную инфузию препарата Зерцепак должен проводить медицинский работник, подготовленный к оказанию помощи при анафилаксии, а также должен быть доступен набор для оказания неотложной помощи. Пациенты должны находиться под наблюдением не менее шести часов после начала первой инфузии и в течение двух часов после начала последующих инфузий для выявления таких симптомов, как лихорадка и озноб, или других симптомов, связанных с инфузией (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Прерывание инфузии или замедление её скорости может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно возобновить, когда симптомы уменьшатся. Если начальная нагрузочная доза переносилась хорошо, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутной инфузии. Правила приготовления и хранения раствора Зерцепак выпускается в стерильных, без консервантов, непирогенных, одноразовых флаконах. Поскольку лекарственное средство не содержит антимикробных консервантов или бактериостатиков, при восстановлении и разведении следует соблюдать соответствующие асептические меры. Необходимо обеспечить стерильность приготовленных растворов. Асептическое приготовление, обращение и хранение Приготовление инфузий проводится: - обученным персоналом в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептического приготовления парентеральных препаратов; - с использованием вытяжки с ламинарным потоком или бокса биологической безопасности и с соблюдением стандартных мер предосторожности для безопасного обращения с внутривенными препаратами. Приготовленный раствор хранится в адекватных асептических условиях. Инструкции по асептическому восстановлению 1. С помощью стерильного шприца медленно ввести соответствующий объём (как указано ниже) стерильной воды для инъекций (не прилагается) во флакон с препаратом Зерцепак, направляя струю в лиофилизированную массу. Следует избегать использования других растворителей для восстановления. 2. Осторожно взболтать флакон, чтобы облегчить восстановление. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ! Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшее снижение количества растворенного препарата Зерцепак, необходимо избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Зерцепак и приготовлении разведенного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыскивания из шприца. Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе Стерильным шприцом медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с порошком препарата Зерцепак для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. Не встряхивать! При восстановлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-жёлтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц. 150 мг препарата Зерцепак восстанавливают 7,2 мл стерильной воды для инъекций, в результате образуется 7,5 мл раствора для одноразового применения, содержащего приблизительно 21 мг/мл трастузумаба, при рН приблизительно 6,0. Пятипроцентный избыток объёма гарантирует, что из каждого флакона можно получить дозу 150 мг. Восстановленный раствор нельзя замораживать. Инструкция по асептическому разведению восстановленного раствора Объём восстановленного раствора, необходимый для лечения конкретного пациента, рассчитывают следующим образом: - для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела: масса тела (кг) × необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза) Объём (мл) = ------------------------------------------------------------------------------------------------- 21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора) - для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равных 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель: масса тела (кг) × необходимая доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза) Объём (мл) = ------------------------------------------------------------------------------------------------- 21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора) Необходимый объём восстановленного раствора отбирают из флакона с помощью стерильной иглы и шприца и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9 % натрия хлорида. Не следует использовать растворы, содержащие глюкозу (см. раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы перемешать раствор без образования пены. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить стерильность растворов во время приготовления концентрата и готового к применению раствора для инфузии. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменения окраски. Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в течение 24 часов. Срок годности восстановленного раствора и раствора для инфузий Условия хранения и срок годности восстановленного раствора см. в разделе «Срок годности». Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Дети Безопасность и эффективность применения препарата Зерцепак у детей не изучались. Передозировка В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Однократные дозы более 10 мг/кг массы тела не изучались; поддерживающая доза 10 мг/кг 3 раза в неделю после нагрузочной дозы 8 мг/кг изучалась в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком желудка. Дозы до этого уровня хорошо переносились.

Наиболее серьезные и/или часто отмечавшиеся побочные реакции при лечении лекарственным средством Зерцепак — это нарушения функции сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в том числе нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких. Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологией MedDRA: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). Ниже указаны нежелательные эффекты и побочные реакции, зарегистрированные в опорных клинических исследованиях (N = 8386) и в период постмаркетингового наблюдения при внутривенном применении трастузумаба отдельно или в комбинации с химиотерапией. Все побочные реакции указаны по наибольшему проценту их возникновения, наблюдавшемуся в опорных клинических исследованиях. Кроме того, включены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции, назофарингит; часто — цистит, грипп, фарингит, кожные инфекции, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, нейтропенический сепсис, ринит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; частота неизвестна — гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; редко — анафилактические реакции +, анафилактический шок +.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение массы тела/потеря массы тела, анорексия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень часто — бессонница; часто — тревожность, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор 1, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия; часто — периферическая нейропатия, гипертония, сонливость.

Нарушения со стороны органов зрения: очень часто — конъюнктивит, усиленное слезотечение; часто — сухость глаз; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — глухота.

Нарушения со стороны сердца: очень часто — повышение артериального давления 1, снижение артериального давления 1, уменьшение фракции выброса*, трепетание предсердий 1, нерегулярное сердцебиение 2; часто — наджелудочковая тахиаритмия +1, застойная сердечная недостаточность +, кардиомиопатия, пальпитация 1; нечасто — перикардиальный выпот; частота неизвестна — кардиогенный шок, ритм галопа.

Нарушения со стороны сосудистой системы: очень часто — приливы; часто — гипотензия, вазодилатация +1.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка +, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — пневмония +, астма, заболевания легких, плевральный выпот +; нечасто — дыхание со свистом, пневмония; частота неизвестна — легочный фиброз*, респираторный дистресс +, дыхательная недостаточность +, инфильтрация легких +, острый отек легких +, острый респираторный дистресс-синдром +, бронхоспазм +, гипоксия +, снижение насыщения кислородом +, ларингеальный отек, ортопноэ, отек легких, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, отек губ, боль в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто — геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; редко — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема, сыпь, отек лица 1, алопеция, поражение ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто — крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, ригидность мышц 1, миалгия; часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: часто — нарушения со стороны почек; частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовой период и перинатальные условия: частота неизвестна — олигогидрамнион, почечная гипоплазия, легочная гипоплазия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — воспаление молочных желез/мастит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астения, боль в грудной клетке, озноб, слабость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боль, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки; часто — недомогание, отек.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — ушиб.

+ Указанные побочные реакции были сообщены как летальные. 1 Указанные побочные реакции сообщались чаще всего в комбинации с инфузионными реакциями. Точные проценты для этих реакций неизвестны.

* Наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в сочетании с таксанами.

Описание отдельных нежелательных эффектов

Нарушения функции сердца

Застойная сердечная недостаточность (классы II–IV по классификации NYHA) является распространенной побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, которая ассоциировалась с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Признаки и симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, галоп S3 или снижение фракции выброса желудочков, наблюдались у пациентов, получавших лечение трастузумабом (см. раздел «Особенности применения»). В 3 основных клинических исследованиях адъювантного трастузумаба, применявшегося в комбинации с химиотерапией, частота развития сердечной дисфункции 3/4 степени (в том числе симптоматической застойной сердечной недостаточности) была сходной у пациентов, получавших только химиотерапию (то есть не получавших трастузумаб), и у пациентов, получавших трастузумаб последовательно после таксана (0,3–0,4 %). Наивысшим этот показатель был у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном (2,0 %). В неоадъювантной терапии опыт одновременного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов ограничен (см. раздел «Особенности применения»). При применении трастузумаба после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III–IV классов по NYHA наблюдалась у 0,6 % пациентов в однолетней группе после медианы наблюдения 12 месяцев. В исследовании BO16348 после медианы наблюдения 8 лет частота развития тяжелой ХСН (III и IV классы по NYHA) в группе лечения трастузумабом в течение 1 года составила 0,8 %, а частота развития легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка — 4,6 %. Обратимость тяжелой ХСН (определенной как последовательность не менее двух последовательных значений ФВЛЖ ≥ 50 % после события) была очевидна у 71,4 % пациентов, получавших лечение трастузумабом. Обратимость легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована у 79,5 % пациентов. Примерно 17 % событий, связанных с сердечной дисфункцией, возникли после завершения лечения трастузумабом. В ключевых метастатических исследованиях внутривенного введения трастузумаба частота развития сердечной дисфункции варьировала от 9 % до 12 % при его комбинации с паклитакселом по сравнению с 1–4 % при применении только паклитаксела. Для монотерапии этот показатель составлял 6–9 %. Наивысший показатель сердечной дисфункции наблюдался у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и был значительно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10 %). В следующем исследовании с проспективным мониторингом сердечной функции частота развития симптоматической ХСН составила 2,2 % у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших только доцетаксел. Большинство пациентов (79 %), у которых развилась сердечная дисфункция в этих исследованиях, почувствовали улучшение после получения стандартного лечения ХСН.

Инфузионные реакции, аллергические реакции и гиперчувствительность

По оценкам, примерно у 40 % пациентов, получающих лечение трастузумабом, возникают те или иные реакции, связанные с инфузией. Однако большинство реакций, связанных с инфузией, являются легкими или умеренными по интенсивности (по шкале NCI-CTC) и, как правило, возникают в начале лечения, то есть во время первой, второй и третьей инфузий, и уменьшаются по частоте при последующих инфузиях. Реакции включают озноб, лихорадку, одышку, гипотензию, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошноту, рвоту и головную боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с инфузией, всех степеней варьировала между исследованиями в зависимости от показаний, методологии сбора данных и того, как вводили трастузумаб: одновременно с химиотерапией или как монотерапию. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникали обычно во время первой или второй инфузии трастузумаба (см. раздел «Особенности применения») и были связаны с летальным исходом. В единичных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения возникали очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может несколько повышаться при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклином.

Нарушения со стороны легких

Тяжелые легочные побочные реакции возникали в связи с применением трастузумаба и были связаны с летальным исходом. К ним относятся, в частности, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Подробная информация о мерах по минимизации рисков приведена в разделе «Особенности применения».

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии РРМЖ (BO22227) антитела к трастузумабу (антитела, индуцированные лечением, а также антитела, которые возникали в более высоких титрах в результате лечения) были обнаружены у 10,1 % (30/296) пациентов, для которых средний период наблюдения составил более 70 месяцев. Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после исходного уровня, у 2 из 30 пациентов, получавших трастузумаб. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител к трастузумабу на фармакокинетику, эффективность (определенную полным патологическим ответом [pCR]) и безопасность применения (определенную по частоте инфузионных реакций) трастузумаба не выявлено. Данных по иммуногенности трастузумаба при раке желудка нет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности 4 лет. После асептического растворения стерильной водой для инъекций было продемонстрировано химическую и физическую стабильность восстановленного раствора в течение 48 часов при температуре 2–8 °C. После асептического разведения в полиэтиленовых или полипропиленовых пакетах, содержащих 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инъекций, было продемонстрировано химическую и физическую стабильность в течение периода до 84 дней при 2–8 °C, 7 дней при 23–27 °C и 24 часа при 30 °C. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор и раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, продолжительность и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев, когда восстановление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Лекарственное средство Зерцепак нельзя смешивать или разводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Лекарственное средство Зерцепак несовместимо с растворами глюкозы из-за возможной агрегации белка.

По 150 мг в флаконе, по 1 флакона в пачке. Категория отпуска: По рецепту. Производитель: Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель: Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, по вопросам безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя: Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифици Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.