Зелбораф 240 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Зелборафф ® (Zelboraf ®)

действующее вещество: вемурафениб; 1 таблетка содержит вемурафениба 240 мг в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината (в соотношении 3:7); вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые таблетки от розово-белого до оранжево-белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «VEM» с одной стороны.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы B-Raf серин-треониновой киназы (BRAF) Код ATX L01E C01

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белков BRAF, что может вызвать пролиферацию клеток при отсутствии ассоциированных факторов роста. Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, свидетельствуют, что вемурафениб потенциально подавляет киназы BRAF с активирующими мутациями в кодоне 600 (таблица 1). Таблица 1. Киназная ингибирующая активность вемурафениба против различных киназ BRAF Киназа Ожидаемая частота мутаций V600 при меланоме* Полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC 50, нмоль) BRAF V600E 87,3 % 10 BRAF V600K 7,9 % 7 BRAF V600R 1 % 9 BRAF V600D <0,2 % 7 BRAF V600G <0,1 % 8 BRAF V600M <0,1 % 7 BRAF V600A <0,1 % 14 BRAF WT Нет данных 39 * Рассчитано на основе 16403 случаев меланом с аннотированными мутациями кодона BRAF 600 в общей базе данных COSMIC, выпуск 71 (ноябрь 2014). Это ингибирующее действие было подтверждено методом фосфорилирования ERK и клеточным антипролиферативным методом с использованием имеющихся линий клеток меланомы, экспрессирующих V600-мутантный BRAF. Результаты клеточного антипролиферативного теста свидетельствуют, что ингибирующая концентрация 50 против V600-мутированных клеточных линий (V600Е, V600R, V600D и V600К мутированные клеточные линии) варьировала от 0,016 до 1,131 мкМ, в то время как ингибирующая концентрация 50 против клеточных линий с диким типом BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкМ соответственно. Определение статуса мутации BRAF Перед началом приема препарата Зелбораф ® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях II и III фазы определение наличия мутации BRAF V600 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас ® 4800 BRAF V600). Клиническая эффективность Эффективность препарата Зелбораф ® изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF V600 (мутационный диагностический тест Кобас ® 4800 BRAF V600). Пациенты, ранее не получавшие лечение (N025026) 675 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение, были рандомизированы на лечение препаратом Зелбораф ® (960 мг два раза в сутки ежедневно) (n=337) или дакарбазином (1000 мг/м 2 в 1-й день каждые 3 недель) (n=338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Отмечались статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности по общей выживаемости (p<0,0001) и выживаемости без прогрессирования (p<0,0001) (нестратифицированный логранговый критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значимой и составила 5,3 месяца в группе лечения препаратом Зелбораф ® по сравнению с 1,6 месяца в группе лечения дакарбазином; соотношение рисков 0,26 (p<0,0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48,4 % по сравнению с 5,5 % в группах лечения препаратом Зелбораф ® и дакарбазином соответственно. Пациенты, не ответившие как минимум на одну схему предшествующего системного лечения (NP 22657) В неконтролируемом многоцентровом международном исследовании II фазы с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией генов BRAF V600, ранее получивших хотя бы один курс системного лечения, первичный конечный показатель ответа на терапию составил 53 % (подтвержденный процент ответа на терапию оценивал независимый исследовательский комитет) при среднем периоде наблюдения 12,9 месяца. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 15,9 месяца. Частота достижения общей выживаемости через 6 месяцев составила 77 %, через 12 месяцев – 58 %.

Вемурафениб относится к IV классу субстанций по критериям системы классификации лекарственных средств (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследования III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациентов, у которых было достигнуто равновесное состояние после приема препарата в течение 22 дней), а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа совокупных данных о 458 пациентах, среди которых 457 были белой расы. Всасывание Биодоступность в равновесном состоянии варьирует от 32 до 115 % (в среднем 64 %) внутривенной микродозы. Эти данные получены в исследовании I фазы без контроля условий питания у 4 пациентов с BRAF V600-положительными злокачественными новообразованиями. Вемурафениб всасывается со средним Т max примерно через 4 часа после однократного приема в дозе 960 мг (4 таблетки по 240 мг). Вемурафениб демонстрирует высокую индивидуальную вариабельность. В исследовании фазы II AUC 0-8ч и C max в день 1 составили 22,1 ± 12,7 мкг ч·мкг/мл и 4,1 ± 2,3 мкг мкг/мл. При многократном приеме вемурафениба 2 раза в сутки наблюдается накопление препарата. По результатам некомпартментного анализа, после приема вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки в день 15-й/в день 1-й соотношение варьировало от 15- до 17-кратного по AUC и от 13- до 14-кратного по C max , при этом в равновесном состоянии AUC 0-8ч и C max составили 380,2 ± 143,6 мкг ч·мкг/мл и 56,7 ± 21,8 мкг мкг/мл соответственно. Пища (с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность однократной дозы вемурафениба 960 мг. Среднее геометрическое соотношение между состоянием после приема пищи и натощак составляло для C max и AUC 2,5 и 4,6 – 5,1 раза соответственно. Среднее Т max возрастало от 4 до 7,5 часов при приеме вемурафениба однократно вместе с пищей. На данный момент неизвестно, влияет ли пища на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии. Прием вемурафениба натощак может приводить к значительно более низкой экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный прием вместе с пищей или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный прием вемурафениба натощак оказывает незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии ввиду высокого накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Данные по безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, принимавших вемурафениб вместе с пищей или без нее. Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с различиями в содержимом и объеме желудочно-кишечного тракта, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи. В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови стабильна в течение 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2 - 4 часа после приема утренней дозы. После перорального приема константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0,19 часа -1 (с индивидуальной вариабельностью 101 %). Распределение Объем распределения вемурафениба, наблюдаемый у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8 %). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99 %). Метаболизм Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов изучались в ходе клинического исследования баланса массы человека с однократной дозой меченного изотопом 14 С вемурафениба, принятого перорально. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм вемурафениба in vitro . Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (95 %). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена. Выведение Клиренс вемурафениба, наблюдаемый у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29,3 л/сутки (индивидуальная вариабельность составляет 31,9 %). Период полувыведения вемурафениба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 часов (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8 - 119,5 часов). В исследовании баланса массы человека при пероральном приеме вемурафениба в среднем 95 % дозы восстанавливалось в течение 18 дней. Большая часть материала, связанного с вемурафенибом (94 %), восстанавливалась с фекалиями, а меньшая (1 %) – с мочой. Выведение почками не является важным для выведения вемурафениба, тогда как экскреция с желчью неизмененного соединения может быть важным путем выведения. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro . Фармакокинетика у пациентов особых групп Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба. Половые различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс препарата, наблюдаемый у мужчин, был больше на 17 %, а объем распределения – на 48 %, чем у женщин. Неясно, причиной этому является пол или размер тела. Однако эта разница не настолько велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола. Пациенты с нарушениями функции почек: в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина > 40 мл/мин). Нет данных по пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пациенты с нарушениями функции печени: исходя из доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выводится преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой повышение уровня АСТ и АЛТ и общего билирубина почти до трехкратного превышения верхней границы нормы не влияли на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Исследований фармакокинетических параметров вемурафениба у детей и подростков не проводили. Клинические характеристики.

Монотерапия нерезектабельной или метастатической меланомы, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства

Результаты, полученные в in vivo исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием пациентов с метастатической меланомой, продемонстрировали, что вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1A2 и индуктором CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются CYP1A2 (таких как агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофиллин). В случае невозможности избежать одновременного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2. При наличии клинических показаний следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, при их одновременном применении с вемурафенибом. Одновременное применение вемурафениба приводило к увеличению в 2,6 раза экспозиции в плазме крови (AUC) кофеина (субстрат CYP1A2). В другом клиническом исследовании вемурафениб увеличивал C max и AUC тизанидина (однократная доза 2 мг), который является субстратом CYP1A2, приблизительно в 2,2 и 4,7 раза соответственно. Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются CYP3A4. В случае невозможности избежать одновременного применения необходимо учитывать, что вемурафениб может снижать концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме крови, в результате чего их эффективность может уменьшаться. Учитывая это взаимодействие, эффективность противозачаточных препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 и применяемых одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, если это клинически показано (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). В клиническом исследовании одновременное применение вемурафениба приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) в среднем на 39 % (максимально до 80 %). В условиях in vitro наблюдалась слабая индукция CYP2В6 при концентрации вемурафениба 10 мкмоль/л. На сегодняшний день неизвестно, снижает ли вемурафениб в концентрации в плазме крови 100 мкмоль/л у пациентов в равновесном состоянии (приблизительно 50 мкг/мл) концентрацию в плазме крови одновременно применяемых субстратов CYP2В6, таких как бупропион. Одновременное применение с вемурафенибом приводило к росту AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 18 %. Следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о дополнительном мониторинге международного нормализованного отношения при сопутствующем применении вемурафениба и варфарина (см. раздел «Особенности применения»). В условиях in vitro вемурафениб умеренно подавлял CYP2C8. Значение этих данных in vivo неизвестно, но нельзя исключать риск клинически значимых эффектов при одновременном применении с субстратами CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим окном, поскольку вемурафениб может увеличивать концентрацию этих лекарственных средств. В связи с большим периодом полувыведения вемурафениба максимальное ингибирующее действие вемурафениба на лекарственное средство при сопутствующем применении может не наблюдаться до 8 дня лечения вемурафенибом. После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней для исключения взаимодействия с последующим лечением.

Лучевая терапия

О усилении токсического действия вследствие лучевой терапии сообщалось у пациентов, получающих вемурафениб (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию по схеме, равной или превышающей 2 Гр/сутки (гипофракционированные схемы лечения).

Влияние вемурафениба на транспортные системы других веществ

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором эфлюксных транспортеров – Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами продемонстрировало, что многократное пероральное применение вемурафениба (960 мг дважды в сутки) увеличивало экспозицию при пероральном применении однократной дозы субстрата P-gp дигоксина приблизительно в 1,8 и 1,5 раза для AUC last и C max соответственно. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении вемурафениба и субстратов P-gp (например, алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, посаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). Также следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемого лекарственного средства, если это клинически показано. Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга уровня лекарственных средств, которые являются субстратами Р-gp и имеют узкий терапевтический диапазон (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен) (см. раздел «Особенности применения»). Неизвестно, как вемурафениб влияет на лекарственные средства, которые являются субстратами BCRP. Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию лекарственных средств, транспортируемых BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). Многие противоопухолевые препараты являются субстратами BCRP, и поэтому существует теоретический риск взаимодействия с вемурафенибом. На данный момент неизвестно потенциальное влияние вемурафениба на другие транспортеры.

Влияние лекарственных средств на вемурафениб при сопутствующем применении

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафениба. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом выведения вемурафениба. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что вемурафениб является субстратом эфлюксных транспортеров – Р-gp и BCRP. На данный момент неизвестно, является ли вемурафениб субстратом также других транспортных белков. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или индукторов либо ингибиторов/индукторов активности транспортных белков может влиять на концентрации вемурафениба. Сопутствующее применение итраконазола, мощного ингибитора CYP3A4/Pgp, приводило к увеличению AUC вемурафениба в равновесном состоянии приблизительно на 40 %. Вемурафениб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронизации и/или транспортных белков (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, нефазодон, атазанавир). Безопасность применения пациентам, получающим сопутствующее лечение такими препаратами, следует тщательно контролировать и, если клинически показано, изменять дозу (см. таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»). В клиническом исследовании одновременное применение 1 дозы 960 мг вемурафениба с рифампицином значительно снижало плазменную экспозицию вемурафениба приблизительно на 40 %. Одновременное применение с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафениба. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафениба с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP3A4. Влияние ингибиторов Р-gp и BCRP, которые также не являются сильными ингибиторами CYP3A4, неизвестно. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафениба могут влиять такие лекарственные средства через воздействие на Р-gp (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Перед началом приёма препарата Зелбораф ® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафениба для пациентов с опухолями, экспрессирующими BRAF V600 не-Е и не-К мутации, точно не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). Вемурафениб не следует применять пациентам со злокачественной меланомой с диким типом BRAF. Реакции гиперчувствительности На фоне приёма препарата Зелбораф ® зарегистрированы серьёзные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Тяжёлые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса-Джонсона, генерализованную сыпь, эритему и артериальную гипотензию. При развитии серьёзных реакций гиперчувствительности приём препарата Зелбораф ® следует прекратить навсегда. Дерматологические реакции В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжёлых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, включавших редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При применении препарата Зелбораф ® сообщали о случаях лекарственной сыпи с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) (см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, перенёсших тяжёлую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда. Усиление токсического действия ионизирующего излучения О случаях местной воспалительной реакции в ранее облучённой области и сенсибилизации к излучению сообщалось у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения вемурафенибом. В большинстве случаев возникали поражения кожи, а в некоторых случаях наблюдались поражения внутренних органов с летальными исходами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Вемурафениб необходимо применять с осторожностью во время или после лучевой терапии. Удлинение интервала QT Удлинение интервала QT, пропорциональное продолжительности применения препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала QT II фазы, в котором участвовали ранее леченные пациенты с метастатической меланомой (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорригированными нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT. Перед началом приёма препарата, через месяц лечения вемурафенибом и после каждого изменения его дозы необходимо делать ЭКГ и исследование электролитного баланса (в т. ч. магния). В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять пациентам (в том числе с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а далее через каждые 3 месяцы или чаще при наличии клинических показаний. Если корригированный интервал QT составляет более 500 мс, начинать приём препарата Зелбораф ® не рекомендуется. Если во время лечения корригированный интервал QT составляет более 500 мс, следует временно прервать лечение препаратом Зелбораф ®, устранить электролитные нарушения (в том числе баланса магния) и добиться коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечение, пока интервал QT не станет менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение корригированного интервала QT составляет более 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приёма препарата, более чем на 60 мс, приём препарата Зелбораф ® следует прекратить навсегда. Офтальмологические реакции Сообщалось о серьёзных офтальмологических реакциях, в том числе увеите, ирите и окклюзии вены сетчатки. Следует осуществлять рутинное наблюдение пациентов на предмет появления офтальмологических реакций. Плоскоклеточная карцинома кожи У пациентов, получавших препарат Зелбораф ®, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приёма препарата и повторять обследование во время лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путём, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента необходимо проводить ежемесячно в течение заболевания и до 6 месяцев после лечения плоскоклеточной карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи рекомендовано продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приёма препарата Зелбораф ® или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении любых изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу. Плоскоклеточная карцинома другой локализации В клинических исследованиях применения вемурафениба пациентам с меланомой не были зарегистрированы случаи некожной плоскоклеточной карциномы. Перед началом приёма препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпация лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 месяцев во время приёма препарата. Кроме того, перед началом приёма препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приёма препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев. Осмотр анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения вемурафенибом или при наличии клинических показаний до проведения обследования. После прекращения приёма препарата Зелбораф ® обследование с целью выявления некожных плоскоклеточных карцином необходимо проводить в течение до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует корректировать в соответствии со стандартами клинической практики. Новые очаги первичной меланомы В клинических исследованиях сообщалось о случаях возникновения новых очагов первичной меланомы. Эти случаи лечили хирургическим удалением, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводить так, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи. Другие злокачественные новообразования Вследствие своего механизма действия вемурафениб может вызвать прогрессирование рака, связанного с мутациями гена RAS (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией гена RAS, в том числе в анамнезе. Панкреатит Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, проходивших терапию вемурафенибом. Необъяснимую боль в животе необходимо немедленно исследовать (включая измерение уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательно контролировать пациентов после приступа панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом. Поражение печени На фоне приёма препарата Зелбораф ® сообщали о поражении печени, включая случаи тяжёлого поражения печени (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом приёма препарата необходимо оценить уровень печёночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а во время приёма препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить приём препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Почечная токсичность При применении вемурафениба сообщалось о почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина в сыворотке крови до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза. Уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед началом лечения и контролировать во время лечения по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Печёночная недостаточность Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с печёночной недостаточностью. Пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать согласно общим рекомендациям. Получены лишь очень ограниченные данные о пациентах с печёночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени. У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени экспозиция препарата может возрастать (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с этим рекомендуется тщательный контроль, особенно в течение первых нескольких недель лечения, поскольку может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение первых трёх месяцев. Почечная недостаточность Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с почечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести. Получены лишь очень ограниченные данные о пациентах с почечной недостаточностью тяжёлой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Вемурафениб следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, при этом тщательно следить за их состоянием. Фоточувствительность У пациентов, получавших препарат Зелбораф ® в ходе клинических исследований, были зарегистрированы реакции фоточувствительности различной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам во время приёма препарата Зелбораф ® следует избегать пребывания на солнце. При пребывании на открытом воздухе во время приёма препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА/УФВ фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фоточувствительности II степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз При применении вемурафениба сообщали о развитии контрактуры Дюпюитрена и подошвенного фасциального фиброматоза. Большинство случаев были лёгкой и средней степени, но сообщали также и о случаях тяжёлой, инвалидизирующей контрактуры Дюпюитрена (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение этих явлений заключается в снижении дозы препарата с временным прерыванием или прекращением лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются CYP1A2 и CYP3A4. До начала одновременного применения с вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и CYP3A4, в зависимости от их терапевтического окна (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб применять одновременно с варфарином. Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-gp. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы и/или дополнительного мониторинга уровней лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен), при одновременном применении вемурафениба и этих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние других лекарственных средств на вемурафениб По возможности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4, Р-gp, глюкуронидации (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой), поскольку одновременное применение указанных препаратов может привести к снижению экспозиции вемурафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафениба. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении вемурафениба и мощных ингибиторов CYP3A4/PgP. Безопасность применения следует тщательно контролировать и, если клинически показано, изменять дозу (см. таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»). Одновременное применение с ипилимумабом В исследовании фазы I сообщали о бессимптомном повышении уровня трансаминаз (АЛТ/АСТ > 5 × верхней границы нормы) и билирубина (общий билирубин > 3 × верхней границы нормы) III степени при одновременном применении ипилимумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг дважды в сутки или 720 мг дважды в сутки). На основании этих предварительных данных одновременное применение ипилимумаба и вемурафениба не рекомендуется. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истёкшим сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данных о применении вемурафениба беременным женщинам нет. В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф ® для эмбрионов/плодов крыс не выявлено. В исследованиях на животных было установлено, что вемурафениб проникает через плаценту. С учётом механизма действия вемурафениб может причинять вред плоду при применении беременным женщинам. Препарат Зелбораф ® следует назначать беременным женщинам только в том случае, если возможная польза для матери превышает риск для плода. Неизвестно, проникает ли вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время грудного вскармливания нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорождённого/грудного ребёнка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приёма препарата Зелбораф ® должно основываться на результатах оценки пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы приёма препарата для матери. Специальных исследований вемурафениба на влияние на фертильность на животных не проводилось. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были выявлены гистопатологические изменения в репродуктивных органах самцов и самок.

Вемурафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут обусловить необходимость отказа от управления автотранспортом.

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств. Перед началом приёма препарата Зелбораф ® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) два раза в сутки; суточная доза – 1 920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать последовательного приёма обеих дневных доз натощак (см. раздел «Фармакокинетика»). Вемурафениб предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, не следует разжёвывать или разламывать. Продолжительность лечения Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования заболевания или появления неприемлемых признаков токсичности (см. таблицы 2 и 3). Пропущенные дозы Если приём очередной дозы пропущен, её можно принять позже для поддержания режима дозирования два раза в сутки, однако интервал между приёмом пропущенной дозы и приёмом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Не следует принимать обе дозы препарата одновременно. Рвота При возникновении рвоты после приёма вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу препарата Зелбораф ®, однако лечение следует продолжать по обычной схеме. Коррекция дозы Если появились побочные реакции или удлинился интервал QTc, может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения и/или окончательное прекращение применения вемурафениба (см. таблицы 2 и 3). Не следует снижать дозу препарата ниже 480 мг два раза в сутки. При плоскоклеточной карциноме кожи изменять дозу препарата или прерывать его приём не рекомендуется. Таблица 2. Коррекция дозы в соответствии со степенью тяжести побочных реакций Степень тяжести нежелательных явлений (CTC-AE)* Рекомендуемая коррекция дозы вемурафениба Степень I или II (переносимые) Продолжать лечение в дозе 960 мг два раза в сутки. Степень II (непереносимые) или III Первое появление любого нежелательного явления 2 или 3 степени Прервать лечение до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить лечение в дозе 720 мг два раза в сутки (или в дозе 480 мг два раза в сутки, если доза уже снижалась). Второе появление любого нежелательного явления II или III степени или персистирование после временного прекращения лечения Прервать лечение до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить лечение в дозе 480 мг два раза в сутки (или отменить препарат навсегда, если доза уже снижалась до 480 мг два раза в сутки). Третье появление любого нежелательного явления II или III степени или персистирование после снижения дозы во второй раз Прекратить приём препарата навсегда. Степень IV Первое появление любого нежелательного явления IV степени Прекратить приём препарата навсегда или прервать лечение до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить лечение в дозе 480 мг два раза в сутки (или отменить препарат навсегда, если доза уже снижалась до 480 мг два раза в сутки). Второе появление любого нежелательного явления IV степени или персистирование любого нежелательного явления 4 степени после снижения дозы в первый раз Прекратить приём препарата навсегда. * Интенсивность клинических нежелательных явлений по Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4,0 (CTC-AE). Зависимое от экспозиции удлинение интервала QT наблюдалось в неконтролируемом, открытом исследовании фазы II у пациентов с метастатической меланомой, которые ранее получали лечение. Коррекция удлинения интервала QT может требовать специальных мер контроля (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 3. Коррекция дозы в соответствии с удлинением интервала QT Значения QTc Рекомендуемая коррекция дозы вемурафениба Исходное значение интервала QTc > 500 мс Лечение не рекомендуется. Увеличение интервала QTc соответствует обоим значениям: > 500 мс и изменение на > 60 мс по сравнению со значением до лечения Прекратить приём препарата навсегда. 1-й эпизод увеличения интервала QTc > 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением до лечения остаётся < 60 мс Временно прервать лечение до уменьшения интервала QTc менее 500 мс. См. меры мониторинга в разделе «Особенности применения». Возобновить приём препарата в дозе 720 мг два раза в сутки (или в дозе 480 мг два раза в сутки, если дозу уже уменьшали). 2-й эпизод увеличения интервала QTc > 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением до лечения остаётся < 60 мс Временно прервать лечение до уменьшения интервала QTc менее 500 мс. См. меры мониторинга в разделе «Особенности применения». Возобновить приём препарата в дозе 480 мг два раза в сутки (или отменить препарат навсегда, если дозу уже уменьшали до 480 мг два раза в сутки). 3-й эпизод увеличения интервала QTc > 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением до лечения остаётся < 60 мс Прекратить приём препарата навсегда. Специальные рекомендации по дозированию Пациенты пожилого возраста: пациентам в возрасте ≥ 65 лет специальная коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек: существуют ограниченные данные о применении препарата пациентам с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не может быть исключён. Следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени: существуют ограниченные данные о применении препарата пациентам с печёночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выводится через печень, у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за такими пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты неевропеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Специфического антидота, который можно было бы применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф ®, нет. В случае появления побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитирующими токсическими эффектами для вемурафениба являются кожная сыпь с зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафениба случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени (> 30 %), о которых сообщалось при применении вемурафениба, были артралгия, слабость, высыпания, реакция фоточувствительности, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 степени (≥ 5 %) были плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, высыпание, артралгия и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Плоскоклеточный рак кожи чаще всего лечили методом локального удаления. Нежелательные реакции у пациентов с меланомой представлены по классам систем органов согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA и классифицированы по частоте и степени тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Нежелательные реакции на препарат были зарегистрированы у 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизированное открытое исследование фазы III с участием взрослых пациентов с нерезектабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследование с одной группой фазы II у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, у которых хотя бы один курс предшествующей системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщалось о нежелательных реакциях, полученных из отчётов по безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Указанные ниже нежелательные реакции наиболее часто наблюдались в клинических исследованиях фазы II и III. Для оценки токсичности вемурафениба использовались критерии NCI CTCAE, версия 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Нежелательные реакции, возникшие у пациентов, получавших лечение вемурафенибом в исследованиях II или III фазы, а также события, информация о которых получена из отчётов по безопасности по данным всех исследований (1) и источников постмаркетингового применения препарата (2): Инфекции и инвазии: часто – фолликулит. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – плоскоклеточная карцинома кожи (d), кератоакантома, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто – базально-клеточная карцинома, новая первичная меланома (3); нечасто – плоскоклеточная карцинома некожной локализации (1)(3); редко – прогрессирование существующего хронического миelomonocytарного лейкоза (2)(4), аденокарцинома поджелудочной железы (5). Со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения, тромбоцитопения (6). Со стороны иммунной системы: редко – саркоидоз (1)(2)(j). Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – снижение аппетита. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, нарушение вкуса, головокружение; часто – паралич седьмой пары черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия. Со стороны органов зрения: часто – увеит; нечасто – окклюзия вены сетчатки, иридоциклит. Со стороны сосудов: часто – васкулит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, запор; часто – стоматит; нечасто – панкреатит (2). Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – поражение печени (1)(2)(g). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – реакция фоточувствительности, актинический кератоз, высыпание, макулопапулёзное высыпание, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто – папулёзное высыпание, панникулит (в т. ч. узловая эритема); нечасто – фолликулярный кератоз, токсический эпидермальный некролиз (e), синдром Стивенса-Джонсона (f); редко – медикаментозная сыпь с эозинофилией и системным поражением (синдром DRESS) (1)(2). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине; часто – артрит; нечасто – подошвенный фасциальный фиброматоз (1)(2), контрактура Дюпюитрена (1)(2). Со стороны почек и мочевыводящей системы: редко – острый интерстициальный нефрит (1)(2)(h), острый тубулярный некроз (1)(2)(h). Общие расстройства: очень часто – слабость, гипертермия, периферический отёк, астения. Исследования: часто – повышение уровня АЛТ (с), повышение уровня АСТ (с), повышение уровня щелочной фосфатазы (с), повышение уровня ГГТ (с), повышение уровня билирубина (с), снижение массы тела, удлинение интервала QT, повышение уровня креатинина в крови (1)(2)(h). Травмы, отравления и осложнения процедур: часто – усиление токсического действия ионизирующего излучения (1)(2)(i). (1) события из отчётов по безопасности всех исследований. (2) события из источников постмаркетингового применения. (3) причинно-следственная связь между применением лекарственного средства и нежелательным явлением считается по меньшей мере возможной. (4) прогрессирование уже существующего хронического миelomonocytарного лейкоза с мутацией NRAS. (5) прогрессирование уже существующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией KRAS. (6) рассчитано на основе исследований фазы II и фазы III. Отдельные нежелательные реакции (с) Повышение уровня печёночных ферментов. Приведённые изменения уровней печёночных ферментов, наблюдавшиеся в клиническом исследовании фазы III, касаются части пациентов, у которых произошли изменения от исходного уровня до степени III или IV: очень часто – повышение уровня ГГТ; часто – повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина; нечасто – повышение уровня АСТ. В III фазе клинических исследований наблюдали изменения уровней печёночных ферментов от исходного до III или IV степеней тяжести, где уровень ГГТ повышался у 11,5 % больных, уровень щелочной фосфатазы – у 2,9 % больных и уровень билирубина – у 1,9 % больных. Не наблюдалось повышения уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до IV степени тяжести. (g) Поражение печени На основании критериев лекарственно-индуцированных поражений печени, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и учёных, поражение печени определялось одним из нижеуказанных параметров патологических изменений лабораторных показателей: · ≥ 5 × верхней границы нормы (ВГН) АЛТ; · ≥ 2 × ВГН щелочной фосфатазы (если нет другой причины повышения уровня щелочной фосфатазы); · ≥ 3 × ВГН АЛТ с одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВГН. (d) Плоскоклеточная карцинома кожи Частота случаев плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф® в различных исследованиях, составила около 20 %. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52 %). Среди новообразований, классифицированных как «другие» (43 %), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, обыкновенная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составила 7-8 недель. Примерно у 33 % пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составила 6 недель. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать приём препарата без коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Плоскоклеточная карцинома некожной локализации У пациентов, включённых в клинические исследования применения вемурафениба, наблюдались случаи плоскоклеточной карциномы, не локализованной на коже. Действия в отношении этой патологии описаны в разделе «Особенности применения». Новая первичная меланома В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланоме. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать приём препарата без необходимости коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. раздел «Особенности применения»). (i) Усиление токсического действия ионизирующего излучения Сообщалось о случаях местной воспалительной реакции в ранее облучённой области, лучевом поражении кожи, лучевом пневмоните, лучевом эзофагите, лучевом проктите, лучевом гепатите, лучевом цистите и лучевом некрозе. В клиническом исследовании III фазы (MO25515, N = 3219) сообщали о более высокой частоте усиления токсического действия ионизирующего излучения при применении пациентам, получавшим вемурафениб, лучевой терапии до и во время терапии вемурафенибом (9,1 %), по сравнению с пациентами, получавшими лучевую терапию и вемурафениб одновременно (5,2 %), или с пациентами, которым лучевая терапия проводилась до терапии вемурафенибом (1,5 %). (e) Реакции гиперчувствительности Сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, связанных с применением вемурафениба. Среди серьёзных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, озноб, эритема, гипотензия. При возникновении тяжёлых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда (см. раздел «Особенности применения»). (f) Реакции со стороны кожи Сообщалось о тяжёлых реакциях со стороны кожи у пациентов, получавших вемурафениб, включая редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжёлых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда. Удлинение интервала QT Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого субисследования интервала QT фазы II с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф® в дозе 960 мг два раза в сутки (NP22657), выявил увеличение корригированного интервала QT, зависящее от продолжительности приёма препарата. Среднее увеличение корригированного интервала QT после первого месяца приёма препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корригированного интервала QT (15,1 мс; верхняя граница 95 % доверительного интервала: 17,7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии (n = 90 пациентов). У двух пациентов (1,5 %) на фоне применения препарата абсолютное значение корригированного интервала QT составляло более 500 мс (степень III согласно Общим критериям токсичности нежелательных явлений), и лишь у одного пациента (0,8 %) увеличение корригированного интервала QT по сравнению с исходным значением составило более 60 мс (см. раздел «Особенности применения»). (h) Острое поражение почек При применении вемурафениба сообщалось о случаях нефротоксичности, варьировавших от повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза, некоторые из которых наблюдались на фоне явлений дегидратации. Повышения уровня креатинина в сыворотке крови были преимущественно от лёгкой степени (> 1–1,5 × ВГН) до умеренной степени (> 1,5–3 × ВГН) и, соответственно наблюдениям, имели обратимый характер (см. таблицу 4). Таблица 4. Изменения уровня креатинина от исходного уровня в исследовании III фазы+ Вемурафениб (%) Дакарбазин (%) Изменения от исходного уровня ≥ I степени до любой степени 27,9 6,1 Изменения от исходного уровня ≥ I степени до III степени или выше 1,2 1,1 До III степени 0,3 0,4 До IV степени 0,9 0,8 Таблица 5: Случаи острого поражения почек в исследовании III фазы Вемурафениб (%) Дакарбазин (%) Случаи острого поражения почек* 10,0 1,4 Случаи острого поражения почек, связанного с явлениями дегидратации 5,5 1,0 Дозу модифицировали в связи с острым поражением почек 2,1 0 Данные в процентах отражают случаи из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию каждого лекарственного средства. * Включает острое поражение почек, нарушение функции почек и лабораторные изменения, указывающие на острое поражение почек. (j) Саркоидоз У пациентов, получавших лечение вемурафенибом, сообщалось о случаях саркоидоза, преимущественно с поражением кожи, лёгких и глаз. В большинстве случаев терапию вемурафенибом продолжали, при этом саркоидоз либо исчезал, либо персистировал. Пациенты особых групп Пациенты пожилого возраста В исследовании III фазы 94 (28 %) из 336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) имеют более высокую вероятность развития нежелательных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и кардиальных расстройств. Гендерные различия В ходе клинических исследований вемурафениба нижеуказанные нежелательные реакции III степени тяжести регистрировались чаще у женщин: высыпание, артралгия и фоточувствительность.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 º С в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Гренцахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария