Виндуза 100 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИНДУЗА (WINDUZA)

действующее вещество: азацитидин; 1 флакон содержит азацитидина 100 мг; вспомогательные вещества: маннит, вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C07.

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено многочисленными механизмами, в частности цитотоксичностью в отношении аномальных гемопоэтических клеток костного мозга и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием многих механизмов, например подавления синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорации в РНК и ДНК и активации путей повреждения РНК. Непролиферативные клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз и к гипометилированию ДНК. Гипометилирование ДНК аберрантно метилированных генов, задействованных в регулировании нормального клеточного цикла, процессов дифференцировки и клеточной смерти, может приводить к повторной экспрессии генов и восстановлению опухолеподавляющих функций в отношении раковых клеток. Клиническая значимость гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина не была установлена.

Абсорбция

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м 2 азацитидин быстро абсорбировался с пиковыми концентрациями в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, достигаемыми через 0,5 часа после введения дозы (первый забор пробы). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м 2) составила приблизительно 89 % на основании площади под кривой (ПК). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме (Cmax) при подкожном введении азацитидина были приблизительно пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м 2.

Распределение

После внутривенного введения средний объем распределения составил 76 ± 26 л, а системный клиренс — 147 ± 47 л/ч.

Биотрансформация

На основании данных in vitro метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P 450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGTs), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GSTs). Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой. Образование метаболитов в печеночных фракциях S 9 человека не зависело от НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфата). Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм не был опосредован изоферментами цитохрома P 450. In vitro исследование азацитидина с культивированными гепатоцитами человека показывает, что при концентрациях от 1,0 мкМ до 100 мкМ (то есть примерно в 30 раз выше клинически достигаемых концентраций) он не индуцирует CYP 1 A 2, 2 C 19 или 3 A 4 или 3 A 5. В исследованиях ингибирования изоферментов P 450 (CYP 1 A 2, 2 B 6, 2 C 8, 2 C 9, 2 C 19, 2 D 6, 2 E 1 и 3 A 4) азацитидин в концентрациях до 100 мкМ не вызывал ингибирования. Таким образом, индукция или ингибирование фермента CYP при клинически достигаемых концентрациях азацитидина в плазме крови маловероятны.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови, средний период полувыведения (t½) после подкожного применения составляет 41 ± 8 минут. Кумуляции после подкожного введения 75 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 7 дней не происходит. Основным путем выведения азацитидина и/или его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14 C-азацитидина в моче обнаруживалось 85 и 50 % применённой радиоактивности соответственно, тогда как в кале обнаруживалось < 1 %.

Особые популяции

Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не исследовалось.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного применения однократной дозы 75 мг/м 2 средние показатели экспозиции (AUC и Cmax) у субъектов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью были повышены на 11-21 %, 15-27 % и 41-66 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция находилась в пределах того же общего диапазона, что и у субъектов с нормальной функцией почек. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без начальной коррекции дозы при условии, что за этими пациентами ведется наблюдение на предмет токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся в основном почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм азацитидина не исследовалось.

Клинические характеристики.

Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, при заболеваниях: • миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска, согласно международной прогностической шкале (IPSS); • хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10-29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного заболевания; • острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20-30 % бластов и мультилинейной дисплазией, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). • ОМЛ с > 30 % бластов в костном мозге согласно классификации ВОЗ.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Распространённые злокачественные опухоли печени. Период грудного вскармливания. Особые меры безопасности. Рекомендации при применении Препарат является цитотоксичным, поэтому следует соблюдать меры безопасности и осторожности при его разведении и применении. Если разведённый азацитидин контактирует с кожей, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если препарат попал на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой. Разведение препарата. Подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы». Препарат следует разводить водой для инъекций. Раствор препарата не следует применять, если он содержит крупные частицы или агломераты. Не фильтровать раствор после разведения, так как это может привести к потере активного вещества. Следует учитывать, что в некоторых адаптерах и системах присутствуют специальные фильтры для удаления воздуха. Поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после его разведения. Содержимое дозирующего шприца необходимо повторно суспендировать непосредственно перед применением. Хранение разведённого препарата. См. раздел «Способ применения и дозы». Расчёт индивидуальной дозы: Общая доза согласно показателю площади поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле: Общая доза (мг) = доза (мг / м2) × ППТ (м2) Пример расчёта индивидуальной дозы азацитидина, основанный на среднем значении ППТ 1,8 м2. Таблица 1 Доза (мг / м2) (% рекомендуемой стартовой дозы) Общая доза, основанная на среднем значении ППТ 1,8 м2 Количество флаконов Общий объём разведённой суспензии 75 мг / м2 (100 %) 135 мг 2 флакона 5,4 мл 37,5 мг / м2 (50 %) 67,5 мг 1 флакон 2,7 мл 25 мг / м2 (33 %) 45 мг 1 флакон 1,8 мл Другая информация по применению препарата Дозу, превышающую 4 мл, необходимо вводить в разные места за 2 приёма. Места введения следует менять. Новое место инъекции должно находиться на расстоянии как минимум 2,5 см от предыдущего. Местом инъекции никогда не могут быть участки с раздражённой кожей, синяками, покраснением и уплотнением.

На основании данных in vitro метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GST); поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считается маловероятным. Клинически значимые ингибирующие или индуцирующие эффекты азацитидина в отношении ферментов цитохрома P450 маловероятны. Официальных исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводилось.

Риски замены другими лекарственными средствами, содержащими азацитидин

Из-за существенных различий в фармакокинетических параметрах рекомендуемые дозы и схема применения азацитидина для инъекций отличаются от таковых для пероральных форм. Лечение пациентов, применяющих азацитидин для инъекций в рекомендуемых дозах для перорального азацитидина, может привести к смертельной побочной реакции. Лечение пациентов, применяющих пероральный азацитидин в дозах, рекомендуемых для азацитидина для инъекций, может быть неэффективным. Не заменяйте азацитидин для инъекций пероральным азацитидином (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематологическая токсичность

Азацитидин вызывает анемию, нейтропению и тромбоцитопению у взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и у детей с хроническим миеломоноцитарным лейкозом. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум — перед каждым циклом лечения. У взрослых пациентов с МДС после первого цикла применения азацитидина в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение, учитывая показатель количества в нadире и гематологический ответ. Пациентам рекомендуется немедленно сообщать о повышении температуры. Пациенты и врачи также должны вести наблюдение за возникновением симптомов кровотечений. У педиатрических пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом снижение дозы из-за гематологической токсичности не рекомендуется в течение первых 3 циклов, поскольку гематологическую токсичность будет трудно оценить и отличить от естественного течения основного заболевания (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность азацитидина у пациентов с МДС или у педиатрических пациентов с хроническим миеломоноцитарным лейкозом и печеночной недостаточностью не изучались, поскольку эти пациенты были исключены из клинических исследований. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома с летальным исходом, особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина сыворотки <30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени. Пациентам необходимо сообщить своему врачу о любом основном заболевании печени.

Почечная недостаточность

У пациентов, получавших внутривенный азацитидин в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, сообщалось о почечных нарушениях — от повышенного уровня креатинина сыворотки до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), получавших азацитидин и этопозид, развился почечный канальцевый ацидоз, определяемый как снижение бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в связи с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки крови < 3 ммоль/л). Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови (< 20 ммоль/л) или повышение креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови (АМК), следует уменьшить дозу или отсрочить применение. Пациентам рекомендуется немедленно сообщать медработнику об олигурии и анурии. Пациентам необходимо сообщить своему врачу о любом основном заболевании почек. Хотя между субъектами с нормальной почечной функцией и пациентами с почечной недостаточностью не отмечено клинически значимых различий по частоте нежелательных реакций, за пациентами с почечной недостаточностью следует внимательно наблюдать на предмет признаков почечной токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками. Поэтому внимательно следите за этими пациентами на предмет токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с МДС или педиатрические пациенты с хроническим миеломоноцитарным лейкозом и почечной недостаточностью были исключены из клинических исследований.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять функцию печени, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения.

Сердечные и легочные заболевания

Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием легких в анамнезе были исключены из базового регистрационного исследования, а потому безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлены. Данные клинического исследования у пациентов с известным сердечно-сосудистым или легочным заболеванием в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность, назначая препарат этим пациентам. Может потребоваться оценка сердечно-легочной функции.

Некротизирующий фасциит

У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о некротизирующем фасциите, в т. ч. с летальным исходом. Применение азацитидина пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить и немедленно начать надлежащее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли и тех, у кого перед лечением большая опухолевая нагрузка, следует тщательно мониторировать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Синдром дифференцировки

Случаи синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) регистрировались у пациентов во время лечения внутривенным азацитидином. Синдром дифференцировки может быть фатальным, а симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотензию и нарушение функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение высокими дозами кортикостероидов и гемодинамический мониторинг следует рассматривать при первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференцировки. Временное прекращение лечения инъекционным азацитидином следует рассматривать до исчезновения симптомов, а в случае возобновления рекомендуется соблюдать осторожность.

Педиатрическая популяция

На данный момент нет информации о безопасности и эффективности азацитидина для детей в возрасте 0-17 лет.

Женщины и мужчины детородного потенциала. Контрацепция. Женщины Предупредите беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного потенциала необходимо использовать эффективную контрацепцию во время лечения азацитидином и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчины Посоветуйте мужчинам с партнёршами детородного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения азацитидином и в течение 3 месяцев после последней дозы. Перед началом лечения пациентов-мужчин консультируют относительно сохранения спермы. Беременность Нет имеющихся данных о применении азацитидина беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основании результатов исследований на животных и механизма действия азацитидина этот препарат нельзя применять в период беременности, особенно в I триместре, за исключением крайней необходимости. В каждом индивидуальном случае следует взвешивать преимущества лечения по сравнению с возможным риском для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства попадают в грудное молоко, а также из-за опухолеобразующего потенциала азацитидина, продемонстрированного в исследованиях на животных, и из-за потенциальной возможности развития серьёзных побочных реакций у грудных детей, пациентам рекомендовано не кормить грудью во время лечения и в течение 1 недели после применения последней дозы. Фертильность Нет данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека. У самцов животных были отмечены побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина.

Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Сообщалось о случаях утомляемости при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лечение азацитидином следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для предупреждения тошноты и рвоты. Дозирование Рекомендованная начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от базальных лабораторных гематологических показателей – 75 мг/м 2 площади поверхности тела в виде подкожной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после этого – период отдыха 21 день (28-дневный цикл лечения). Рекомендовано проводить не менее 6 циклов лечения. Терапию следует продолжать, пока она приносит пользу пациенту, или до прогрессирования заболевания. Следует наблюдать за пациентами относительно гематологического ответа/токсичности и почечной токсичности; возможно, потребуется отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже. Лабораторные анализы Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить функцию печени, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости – мониторинг ответа и токсичности, но как минимум – перед каждым циклом лечения. Коррекция дозы из-за гематологической токсичности Гематологическую токсичность определяют как наименьший уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 x 10 9 /л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 x 10 9 /л. Улучшение состояния определяют как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по крайней мере на половину разницы между базальным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире]). Пациенты без сниженных базальных показателей (то есть лейкоциты (WBC (БКК)) ≥ 3,0× 10 9 /л и АКН ≥ 1,5 × 10 9 /л, и тромбоциты ≥ 75,0 × 10 9 /л) перед первым лечением Если после применения азацитидина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернутся к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не нужно. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует уменьшить согласно таблице 2. После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней. Таблица 2 Количество в надире % дозы в следующем цикле, если улучшение * не достигается в течение 14 дней АКН (× 10 9 / л) Тромбоциты (× 10 9 / л) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50 % > 1,0 > 50,0 100 % *Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире]) Пациенты со сниженными базальными показателями крови (то есть БКК < 3,0 × 10 9 /л или АКН < 1,5 × 10 9 /л или тромбоциты < 75,0 × 10 9 /л) перед первым лечением После применения азацитидина, если снижение БКК или АКН или тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50 % или более 50 %, однако с улучшением дифференцировки любой клеточной линии не следует задерживать следующий цикл и корректировать дозу. Если снижение БКК или АКН, или тромбоцитов составляет более чем 50 % по сравнению с показателем до лечения и нет улучшения дифференцировки клеточной линии, следует отсрочить начало следующего цикла лечения азацитидином, пока количество тромбоцитов и АКН не вернется к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не нужно. Однако если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга > 50 %, корректировать дозу не нужно. Если насыщенность клетками костного мозга ≤ 50 %, лечение следует задержать, а дозу уменьшить согласно таблице 3: Таблица 3 Насыщенность клетками костного мозга % дозы в следующем цикле, если улучшение не достигается в течение 14 дней Улучшение * ≤ 21 день Улучшение * > 21 день 15-50 % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 % *Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире]) После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней. Специальные популяции Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста не рекомендуется специфическая коррекция дозы. У таких пациентов более вероятно снижение почечной функции, поэтому может потребоваться мониторинг почечной функции. Почечная недостаточность Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови до менее чем 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови (АМК) в 2 или более раз выше базальных показателей и более высокой границы нормы (ВГН), следует отсрочить начало следующего цикла, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным, а дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле лечения. Печеночная недостаточность Не проводили фармакопейных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. За пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. До начала лечения никаких специфических модификаций начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендовано; дальнейшие модификации дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени. Приготовление суспензии азацитидина Азацитидин является цитотоксическим препаратом. Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходима осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий. При попадании раствора азацитидина на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки промыть большим количеством воды. Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона следует надлежащим образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для последующего применения. Инструкции для подкожного применения препарата Азацитидин разводить в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводить во флакон. Энергично встряхивать или вращать флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацитидина. Не фильтровать суспензию после разведения, восстановления, поскольку при фильтрации можно удалить действующее вещество. Приготовление для немедленного подкожного применения препарата Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство можно хранить при комнатной температуре в течение 1 часа, но его следует применить в течение 1 часа после разведения. Приготовление препарата для подкожного применения позже Разведенное средство можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, разведенное восстановленное средство можно хранить в условиях холодильника (2–8 º C) до 8 часов. Когда препарат восстанавливают водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 º C), восстановленное средство можно хранить в условиях холодильника (2–8 º C) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением. Общие инструкции для подкожного применения Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует повторно суспендировать непосредственно перед применением. Для повторного суспендирования следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде суспензии вводить подкожно. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельных участках. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего участка и никогда – на участках, где кожа раздражена, есть синяки, покраснение или уплотнение. После растворения суспензию не фильтровать. Стабильность суспензии Азацитидин, разведенный водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, для подкожного введения, может храниться до 1 часа при 25 ° C или до 8 часов при 2–8 º C; при разведении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 º C), может храниться до 22 часов при 2–8 º C.

Не применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность азацитидина для этой категории пациентов с МДС не установлены. Безопасность и эффективность азацитидина были установлены для педиатрических пациентов с впервые диагностированным хроническим миеломоноцитарным лейкозом в возрасте от 1 месяца и старше, и информация об этом применении обсуждается во всей маркировке. Безопасность и эффективность азацитидина не были установлены у педиатрических пациентов в возрасте до 1 месяца.

В ходе исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после получения однократной внутривенной дозы приблизительно 290 мг/м 2, что почти в 4 раза выше рекомендуемой начальной дозы. В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, провести необходимые анализы крови и при необходимости оказать поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ, ГМЛ (20-30 % бластов в костном мозге) Побочные реакции, которые были вероятно или возможно связаны с применением азацитидина, возникали у 97 % пациентов. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям, наблюдавшимся в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8,0 %) и анемия (2,3 %). К другим серьезным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %) (иногда с летальным исходом), тромбоцитопения (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические явления (например, кровоизлияние в мозг) (0,5 %). Чаще всего сообщалось о следующих нежелательных реакциях во время лечения: гематологические реакции (71,4 %), в частности тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6 %), среди которых тошнота, рвота (обычно 1-2 степени), или реакции в месте инъекции (77,1 %; обычно 1-2 степени). Пациенты пожилого возраста от 65 лет с ГМЛ с > 30 % бластов в костном мозге. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (≥ 10 %), наблюдавшимся в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и гипертермия (10,6 %). К другим нежелательным реакциям относятся сепсис (5,1 %), анемия (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекции мочевыводящих путей (3,0 %), тромбоцитопения (2,5 %), нейтропения (2,1 %), целлюлит (2,1 %), головокружение (2,1 %) и одышка (2,1 %). Наиболее частыми (≥ 30 %) побочными реакциями при лечении азацитидином были желудочно-кишечные нарушения, включая запоры (41,9 %), тошноту (39,8 %) и диарею (36,9 %) (обычно 1-2 степени), общие нарушения и состояния в месте введения, включая гипертермию (37,7 %, обычно 1-2 степени), и гематологические события, в том числе фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %) (обычно 3-4 степени). В таблице 4 ниже приведены побочные реакции, связанные с лечением азацитидином, полученные в результате основных клинических исследований МДС и ГМЛ и постмаркетингового опыта. Частоту побочных реакций определяют так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные эффекты приведены в порядке убывания проявлений. Таблица 4 Класс систем органов Очень часто Часто Нечасто Редко Неизвестно Инфекции и инвазии Пневмония* (включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), назофарингит Сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), нейтропенический сепсис*, инфекции дыхательных путей (включая верхние дыхательные пути, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, дивертикулит, грибковая инфекция полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, инфекции кожи Некротизирующий фасциит* Доброкачественные, злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) Синдром дифференциации З со стороны крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия Недостаточность костного мозга, пancitopenia* Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Со стороны метаболизма и питания Анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия Обезвоживание Синдром лизиса опухоли Психические расстройства Бессонница Спутанность сознания, тревожность Со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Внутричерепное кровоизлияние*, обморок, сонливость, вялость Со стороны органов зрения Кровоизлияние в глаз, конъюнктивальное кровоизлияние Со стороны сердца Перикардиальный выпот Перикардит Со стороны сосудов Гипотония*, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, гематома Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Одышка, носовое кровотечение Плевральный выпот, одышка, обусловленная физической нагрузкой, боль в глотке и гортани Интерстициальное заболевание легких Желудочно-кишечные нарушения Диарея, рвота, запор, тошнота, абдоминальная боль (включая боль в верхней части и брюшной полости) Кровотечение из желудочно-кишечного тракта* (включая кровотечение в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома Со стороны кожи и её придатков Петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы Пурпура, алопеция, крапивница, эритема, макулярная сыпь Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия Кожный васкулит Со стороны костно-мышечной системы Артралгия, мышечно-скелетная боль (включая боль в спине, костях, конечностях) Миалгия, мышечные спазмы Со стороны почек и мочевыводящей системы Почечная недостаточность*, гематурия, повышенный уровень креатинина сыворотки крови Почечный канальцевый ацидоз Общие нарушения и состояния в месте введения Пирексия*, утомляемость, астения, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции (неуточненная) Синяки, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, обесцвечивание, узелки и кровоизлияния (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровотечение в месте катетеризации Некроз в месте инъекции Исследования Снижение массы тела * изредка сообщалось о летальных случаях Описание отдельных побочных реакций Гематологические нежелательные реакции Чаще всего сообщалось (≥ 10 %) о гематологических нежелательных реакциях во время лечения, таких как, в частности, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, обычно 3-4 степени. Риск возникновения этих реакций выше в течение первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактическим применением антибиотиков и/или фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении и переливанием крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо. Инфекции Миелосупрессия может приводить к нейтропении и повышенному риску инфекции. У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о серьезных инфекциях, таких как нейтропенический сепсис и пневмония, некоторые с летальным исходом. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков и/или фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении. Кровотечение У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровотечение. Следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов кровотечения, в том числе за пациентами с уже существующей или связанной с лечением тромбоцитопенией. Гиперчувствительность У пациентов, получающих азацитидин, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности. В случае возникновения реакции, похожей на анафилактическую, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение. Побочные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки связано с местом инъекции. Ни одна из этих побочных реакций не приводила к временному или постоянному прекращению применения азацитидина или снижению дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникало в течение первых двух циклов, и в последующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждение кожи, могут требовать коррекции с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте инъекции. В ходе пострегистрационного применения сообщалось об инфекциях мягких тканей, в том числе о воспалении подкожной клетчатки и некротизирующем фасциите, которые в редких случаях приводили к летальному исходу. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с лечением и о которых сообщалось чаще всего, – запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически. Побочные реакции со стороны почек У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о нарушениях функции почек: от повышения уровня креатинина сыворотки крови и гематурии до почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летального исхода. Побочные реакции со стороны печени Сообщалось, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастазирования с печеночной недостаточностью в анамнезе во время лечения развивалась прогрессирующая печеночная кома и летальный исход. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Данные исследований с участием пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое повышение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ГМЛ, получавших азацитидин. Пациенты пожилого возраста Информация о безопасности азацитидина у пациентов в возрасте ≥ 85 лет ограничена. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

1 флакон с лиофилизатом в картонной коробке.

По рецепту.

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕ3, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия