Вотрієнт 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ВОТРИЕНТ™ (VOTRIENT™)

Действующее вещество: пазопаниб; 1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба (в форме пазопаниба гидрохлорида); вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (E 171); оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (E 171). Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулообразной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны; таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулообразной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы, другие ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X03.

Вотриент ТМ является средством для перорального применения, мощным мультимишенным ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC 50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. Во время исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное фосфорилирование VEGFR-2 в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных. Фармакогеномика В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, назначенного в виде монотерапии или совместно с другими препаратами, у 19 % пациентов с HLA-B*57:01 аллелем и у 10 % пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов вышеуказанных клинических исследований имели HLA-B*57:01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Абсорбция

После перорального приёма разовой дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями C max примерно 19 ± 13 мкг мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0-11,9 часов), а значение AUC (0-∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг мкг×ч/мл. Ежедневный приём препарата обусловливает рост AUC (0-T) в 1,23-4 раза. При увеличении дозы Вотриента ТМ свыше 800 мг соответствующего роста AUC и C max не наблюдается. Системная абсорбция пазопаниба возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение Вотриента ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и C max примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент ТМ должен назначаться по меньшей мере за 1 час до приёма пищи или через 2 часа после неё (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение одной измельчённой таблетки пазопаниба 400 мг увеличивало AUC (0-72) на 46 % и C max примерно в 2 раза и уменьшало t max примерно на 2 часа по сравнению с приёмом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при пероральном приёме возрастают после применения измельчённой таблетки по сравнению с приёмом целой таблетки препарата. В связи с этим, принимая во внимание такое возможное увеличение всасывания препарата, таблетки Вотриента ТМ не нужно измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo составляло более 99 % независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приёма рекомендованной дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет < 4 % от принятой дозы.

Клинические характеристики.

Лечение местнораспространённой и/или метастатической почечноклеточной карциномы (ПКК). Лечение пациентов с распространённой саркомой мягких тканей, которые ранее получали химиотерапию, за исключением пациентов с стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Лекарственные средства, оказывающие ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4. По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба. Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP. В результате одновременного применения пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд средние значения AUC (0-24) и C max пазопаниба увеличиваются на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с применением пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и C max пазопаниба увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 мг до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 у большинства пациентов системная экспозиция пазопаниба будет схожа с таковой, наблюдаемой после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба будет выше, чем наблюдаемая при применении 800 мг пазопаниба отдельно. Одновременное применение с Вотриентом ТМ других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, таких как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может приводить к повышению концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp, совместно с 800 мг Вотриентом ТМ привело к повышению уровней AUC (0-24) и C max пазопаниба примерно на 50-60 % по сравнению с применением только 800 мг Вотриента ТМ. Одновременное применение Вотриента ТМ и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови. Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4, следует уменьшать дозу пазопаниба до 400 мг в сутки при их совместном применении (см. раздел «Особенности применения»). При появлении побочных реакций, связанных с применением препарата, следует дополнительно уменьшить дозу препарата. Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать, либо в таких случаях рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP. Индукторы CYP3A4, P-gp, BCRP. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент. Влияние Вотриента ТМ на другие лекарственные средства. Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В ходе исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека была продемонстрирована потенциальная индуцирующая способность препарата в отношении CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Вотриент ТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Вотриент ТМ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов. Вотриент ТМ приводит к увеличению средних AUC и C max мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 %, а также к повышению на 33-64 % соотношения концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение Вотриента ТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м 2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и C max паклитаксела в среднем на 26 % и 31 % соответственно. Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибирующее влияние на эти белки. Исследования in vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно посредством UGT1A1 и OATP1B1. Совместное применение Вотриента ТМ и симвастатина. Совместное применение Вотриента ТМ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. В ходе клинических исследований монотерапии Вотриентом ТМ повышение уровня АЛТ в 3 раза выше ВГН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14 %), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27 %), которые одновременно принимали симвастатин. Если у пациента, принимающего симвастатин в качестве сопутствующего препарата, возникнет повышение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозированию Вотриента ТМ и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять Вотриент ТМ с другими статинами, поскольку данных для оценки риска для таких комбинаций недостаточно. Влияние пищи на Вотриент ТМ. Применение Вотриента ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и C max примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент ТМ должен назначаться не менее чем за 1 час до приема пищи или через 2 часа после нее (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лекарственные средства, влияющие на рН желудка. Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом снижает биодоступность пазопаниба примерно на 40 % (AUC и C max), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется принимать дозу пазопаниба 1 раз в день без пищи вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом H2-рецептора рекомендуется принимать дозу пазопаниба без пищи не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста H2-рецептора. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема короткодействующих антацидов.

Влияние на печень. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальных) на фоне применения Вотриента ТМ. В клинических исследованиях с Вотриентом ТМ на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось об изолированном увеличении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больший риск умеренного (АЛТ > 3 ВГН) или значительного (АЛТ > 8 ВГН) повышения АЛТ. Пациенты, являющиеся носителями аллеля HLA-B*57:01, также имеют больший риск повышений уровня АЛТ, связанного с применением Вотриента ТМ. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение Вотриентом ТМ, независимо от их генотипа или возраста. Необходимо определять сывороточное содержание печеночных ферментов перед началом лечения Вотриентом ТМ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения препаратом. Затем контроль следует проводить на 3-ом и 4-ом месяце лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов с учетом клинических показаний. Для пациентов с исходными (до начала лечения препаратом) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВГН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВГН следует придерживаться следующих рекомендаций. Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВГН и 8 ВГН могут продолжать лечение Вотриентом ТМ при условии еженедельного контроля состояния печеночной функции, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Пациенты с АЛТ > 8 ВГН должны прекратить прием Вотриента ТМ, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения Вотриента ТМ расценены как перевешивающие риск гепатотоксичности препарата, можно вновь начать лечение Вотриентом ТМ в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения Вотриента ТМ вновь наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует окончательно отменить препарат. Если повышение уровня АЛТ > 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВГН, нужно окончательно отменить Вотриент ТМ. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопанserif является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера на фоне приема этого препарата может развиться легкая непрямая (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, имеющих только легкую непрямую гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приводившимися для случаев изолированного повышения уровня АЛТ. Совместное применение Вотриента ТМ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением. Помимо рекомендаций, пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг Вотриента ТМ 1 раз в день, а больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1,5-3 раза ВГН независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день; дальнейших рекомендаций по модификации дозы с учетом результатов печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия. Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения Вотриентом ТМ) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля артериального давления крови, и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечении Вотриентом ТМ в соответствии с клиническим состоянием больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт.ст.) на фоне лечения Вотриентом ТМ развивается в ранние сроки (примерно в 40 % случаев она развивается до 9 суток, примерно в 90 % случаев – в первые 18 недель). Вотриент ТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы Вотриента ТМ. Синдром задней обратимой энцефалопатии/задней обратимой лейкоэнцефалопатии. При применении Вотриента ТМ сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии/задней обратимой лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летargией, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение Вотриентом ТМ следует прекратить навсегда. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит. Относительно ИЗЛ, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии ИЗЛ, связанного с пазопанибом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить пристальное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами ИЗЛ/пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлено развитие ИЗЛ или пневмонита. Нарушение функции сердца / сердечная недостаточность. Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались. В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечноклеточной карциномой пазопанибом по сравнению с сунитинибом, у пациентов, которые имели контроль фракции выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушение функции миокарда наблюдали у 13 % (47/362) пациентов группы пазопаниба, по сравнению с 11 % (42/369) пациентов группы сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в каждой группе. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в ходе клинических исследований III фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, которые проходили измерение в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11 % (15/140) в группе, получавшей Вотриент ТМ, по сравнению с 3 % (1/39) в группе, получавшей плацебо. Факторы риска: 13 из 15 субъектов в группе пазопаниба в ходе исследования фазы III при СМТ имели сопутствующую гипертензию, что могло усилить сердечную дисфункцию у пациентов группы риска вследствие увеличения сердечного постнагрузки. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании фазы III при СМТ, включая 15 субъектов, получали антрациклин. Предшествующая терапия антрациклинами может быть фактором риска сердечной дисфункции. Результаты: 4 из 15 субъектов полностью выздоровели (в пределах 5 % от исходного уровня), а 5 выздоровели частично (в пределах нормы, но на > 5 % ниже исходного уровня). Один субъект не выздоровел, а по остальным 5 субъектам данные наблюдения были недоступны. Лечение: у пациентов со значительным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) прерывание применения и/или снижение дозы пазопаниба следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. предупреждение о гипертензии выше) в соответствии с клиническими показаниями. Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes). Во время клинических исследований Вотриента ТМ были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Вотриент ТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, принимающим антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или имеющим значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении Вотриента ТМ рекомендовано сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически в течение терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей. Артериальный тромбоз. Во время клинических исследований Вотриента ТМ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Вотриент ТМ следует применять с осторожностью пациентам, имеющим повышенный риск тромботических явлений или имевшим такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучали для лечения пациентов, которые имели тромботические явления в течение предыдущих 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента. Венозная тромбоэмболия. Во время клинических исследований действия Вотриента ТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5 %), чем в группе с почечноклеточной карциномой (2 %). Тромботическая микроангиопатия. Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Вотриента ТМ в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение Вотриентом ТМ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения Вотриентом ТМ наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Вотриент ТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами. Геморрагические осложнения. По данным клинических исследований Вотриента ТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Вотриент ТМ не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Вотриент ТМ следует применять с осторожностью пациентам, имеющим существенный риск геморрагических явлений. Аневризмы и расслоения артерий. Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Прежде чем применять пазопаниб, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Перфорации и фистулы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время клинических исследований Вотриента ТМ были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфораций. Вотриент ТМ следует применять с осторожностью пациентам, имеющим риск возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ. Заживление ран. Исследования влияния Вотриента ТМ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентом ТМ следует прекратить не менее чем за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии Вотриентом ТМ должно основываться на клинической оценке, свидетельствующей об адекватном заживлении операционной раны. Вотриент ТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами. Гипотиреоз. Во время клинических исследований Вотриента ТМ были случаи развития гипотиреоза на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы. Протеинурия. По данным клинических исследований Вотриента ТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проводить анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. Вотриент ТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Возникновение СЛО, включая летальные случаи, было связано с применением пазопаниба (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с повышенным риском развития СЛО – это пациенты с быстрорастущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием. Перед началом применения Вотриента ТМ следует рассмотреть меры предосторожности, такие как лечение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями. Пневмоторакс. В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса. Инфекции. Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальных. Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами. Клинические исследования действия Вотриента ТМ (в комбинации с пеметрекседом, лапатинибом и пембролизумабом) были прекращены раньше из-за предостережений относительно повышенной токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. Вотриент ТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами. Ювенильная токсичность у животных. Учитывая механизм действия, Вотриент ТМ может сильно влиять на развитие органов и созревание в раннем постнатальном периоде, поэтому Вотриент ТМ нельзя назначать детям до 2 лет. Беременность. Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Если Вотриент ТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействия. Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, P-gp или BCRP. Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии. С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например иринотеканом), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом. Содержание натрия. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Фертильность. Вотриент ТМ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности самок животных. Беременность. До настоящего времени отсутствуют убедительные доказательные данные о применении Вотриента ТМ беременным женщинам. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Вотриент ТМ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превосходит риск. Если Вотриент ТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода. С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба. Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение не менее 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать возможного воздействия препарата на партнёрш – беременных женщин репродуктивного возраста. Период грудного вскармливания. На сегодняшний день безопасность применения Вотриента ТМ в период грудного вскармливания не изучена. Не известно, экскретируется ли пазопаниб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения Вотриентом ТМ необходимо прекратить грудное вскармливание. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. До настоящего времени не проводилось исследований о влиянии Вотриента ТМ на способность управлять автомобилем или на возможность работать с различными механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций Вотриента ТМ.

Лечение Вотриентом ТМ назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Рекомендованная доза Вотриента ТМ для лечения почечноклеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг внутрь 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Вотриент ТМ следует принимать вне приемов пищи (по крайней мере за один час до еды или через два часа после нее) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вотриент ТМ следует принимать не разжевывая и запивая водой, убедившись, что таблетка не сломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»). Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12 часов до следующего приема. Модификации дозы. С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозирования – как при увеличении, так и при уменьшении дозы – выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, с учетом индивидуальной переносимости препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза Вотриента ТМ не должна превышать 800 мг. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. До настоящего времени отсутствует опыт применения Вотриента ТМ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение Вотриента ТМ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов через почки, коррекция дозы препарата при этом не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до настоящего времени изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»). Всем пациентам следует сделать печеночные пробы на нарушение функции печени перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости. Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяемыми как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ, доза препарата составляет 800 мг 1 раз в день. У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ) дозу Вотриента ТМ необходимо снизить до 200 мг в сутки. До настоящего времени недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение Вотриента ТМ таким пациентам не рекомендуется. Пожилые пациенты. Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Безопасность и эффективность применения Вотриента ТМ у детей до настоящего времени не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриента ТМ до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно. Симптомы и признаки. До настоящего времени опыт передозировки Вотриента ТМ ограничен. Лечение. Специфического антидота при передозировке пазопаниба нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку этот препарат существенно не экскретируется почками и в значительной мере связывается с белками плазмы крови.

Зведені дані, отримані в основному дослідженні у пацієнтів з НКК (VEG105192, n=290), розширеному дослідженні (VEG107769, n=71), допоміжному дослідженні фази II (VEG102616, n=225) та рандомізованому відкритому дослідженні неменшої ефективності в паралельних групах фази III (VEG108844, n=557), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносимості пазопанібу (всього n=1149) в осіб з НКК. Зведені дані, отримані в базовому дослідженні у пацієнтів з саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG110727, n=369) і допоміжному дослідженні фази II (VEG20002, n=142), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносимості пазопанібу (загальна популяція для оцінки безпеки n=382) в осіб з СМТ. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікованими в дослідженнях у пацієнтів з НКК або СМТ, були транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія міокарда, інфаркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дисфункція, п ерфорація та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» та крововилив в легенях, ШКТ і головному мозку. Всі небажані реакції виникали у <1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важливі серйозні небажані реакції, ідентифіковані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ, включали венозні тромбоемболічні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмоторакс. Смертельні явища, які вважались можливо пов’язаними з пазопанібом, включали крововилив у ШКТ, крововилив у легенях/кровохаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію кишечнику та ішемічний інсульт. Найбільш поширені небажані реакції (виникли щонайменше у 10% пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєстровані у випробуваннях у пацієнтів з НКК та СМТ: діарея, зміна кольору волосся, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип, гіпертензія, нудота, головний біль, втомлюваність, анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зменшення маси тіла, біль, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази. Нижче наведені побічні реакції відповідно до термінології «система-орган-клас» MedDRA. Для класифікації за частотою були використані такі умовні позначення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/ 100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко ( ≥ 1/10000, < 1/1000), частота невідома. Категорії визначені на підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клінічних досліджень. Також оцінювалися післяреєстраційні дані з безпеки та переносимості у всіх клінічних дослідженнях пазопанібу і спонтанні повідомлення. В межах кожного системно-органного класу небажані реакції з аналогічною частотою представлено в порядку зменшення серйозності. Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з НКК (n =1149 ) або під час післяреєстраційного застосування Системно-органний клас Частота (всі ступені) Небажані реакції Всі ступені n (%) Ступінь 3 n (%) Ступінь 4 n (%) Інфекції та інвазії часто Інфекції (з нейтропенією чи без неї)† частота невідома частота невідома частота невідома нечасто Інфекція ясен 1 (< 1 %) 0 0 Інфекційний перитоніт 1 (< 1 %) 0 0 Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) нечасто Пухлинна біль 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Порушення з боку крові та лімфатичної системи часто Тромбоцитопенія 80 (7 %) 10 (< 1 %) 5 (< 1 %) Нейтропенія 79 (7 %) 20 (2 %) 4 (< 1 %) Лейкопенія 63 (5 %) 5 (< 1 %) 0 нечасто Збільшення кількості еритроцитів 6 (0,03 %) 1 0 Рідко Тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром)† частота невідома частота невідома частота невідома Ендокринні порушення часто Гіпотиреоз 83 (7 %) 1 (< 1 %) 0 Порушення з боку обміну речовин і харчування дуже часто Знижений апетит д 317 (28 %) 14 (1 %) 0 часто Гіпофосфатемія 21 (2 %) 7 (< 1 %) 0 Зневоднення 16 (1 %) 5 (< 1 %) 0 нечасто Гіпомагніємія 10 (< 1 %) 0 0 частота невідома Синдром лізису пухлин* частота невідома частота невідома частота невідома Психіатричні порушення часто Безсоння 30 (3 %) 0 0 Порушення з боку нервової системи дуже часто Дисгевзія в 254 (22 %) 1 (< 1 %) 0 Головний біль 122 (11 %) 11 (< 1 %) 0 часто Запаморочення 55 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Летаргія 30 (3 %) 3 (< 1 %) 0 Парестезія 20 (2 %) 2 (< 1 %) 0 Периферична сенсорна нейропатія 17 (1 %) 0 0 нечасто Гіпестезія 8 (< 1 %) 0 0 Транзиторна ішемічна атака 7 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0 Сонливість 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Гостре порушення мозкового кровообігу 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) Ішемічний інсульт 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Рідко Синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії† частота невідома частота невідома частота невідома Порушення з боку органу зору часто Затуманення зору 19 (2 %) 1 (< 1 %) 0 нечасто Відшарування сітківки† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Розрив сітківки† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Знебарвлення вій 4 (< 1 %) 0 0 Порушення з боку серця нечасто Брадикардія 6 (< 1 %) 0 0 Інфаркт міокарда 5 (< 1 %) 1 (< 1 %) 4 (< 1 %) Серцева дисфункція є 4 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Ішемія міокарда 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Порушення з боку судин дуже часто Артеріальна гіпертензія 473 (41 %) 115 (10 %) 1 (< 1 %) часто Припливи 16 (1 %) 0 0 Венозне тромбоемболічне явище ж 13 (1 %) 6 (< 1 %) 7 (< 1 %) Почервоніння обличчя 12 (1 %) 0 0 нечасто Гіпертензивний криз 6 (< 1 %) 0 2 (< 1 %) Крововилив 1 (< 1 %) 0 0 рідко Аневризми та розшарування артерій Частота невідома Частота невідома Частота невідома Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння часто Носова кровотеча 50 (4 %) 1 (< 1 %) 0 Дисфонія 48 (4 %) 0 0 Задишка 42 (4 %) 8 (< 1 %) 1 (< 1 %) Кровохаркання 15 (1 %) 1 (< 1 %) 0 нечасто Ринорея 8 (< 1 %) 0 0 Легеневий крововилив 2 (< 1 %) 0 0 Пневмоторакс 1 (< 1 %) 0 0 Рідко Інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт† частота невідома частота невідома частота невідома Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Діарея 614 (53 %) 65 (6 %) 2 (< 1 %) Нудота 386 (34 %) 14 (1 %) 0 Блювання 225 (20 %) 18 (2 %) 1 (< 1 %) Біль в шлунку а 139 (12 %) 15 (1 %) 0 часто Стоматит 96 (8 %) 4 (< 1 %) 0 Диспесія 83 (7 %) 2 (< 1 %) 0 Метеоризм 43 (4 %) 0 0 Здуття живота 36 (3 %) 2 (< 1 %) 0 Утворення виразок в ротовій порожнині 28 (2 %) 3 (< 1 %) 0 Сухість в роті 27 (2 %) 0 0 нечасто Панкреатит 8 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0 Ректальний крововилив 8 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Наявність свіжої крові в калі 6 (< 1 %) 0 0 Крововилив в шлунково-кишковому тракті 4 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Мелена 4 (< 1 %) 1(< 1 %) 0 Часті випорожнення 3 (< 1 %) 0 0 Ректальний крововилив 2 (< 1 %) 0 0 Перфорація товстого кишечника 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Крововилив в ротовій порожнині 2 (< 1 %) 0 0 Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Зовнішня кишкова фістула 1 (< 1 %) 0 0 Криваве блювання 1 (< 1 %) 0 0 Гемороїдальний крововилив 1 (< 1 %) 0 0 Перфорація клубової кишки 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Крововилив в стравоході 1 (< 1 %) 0 0 Ретроперитонеальний крововилив 1 (< 1 %) 0 0 Порушення з боку гепатобіліарної системи часто Гіпербілірубінемія 38 (3 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) Відхилення показників функції печінки 29 (3 %) 13 (1 %) 2 (< 1 %) Гепатотоксичність 18 (2 %) 11(< 1 %) 2 (< 1 %) нечасто Жовтяниця 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Медикаментозне ураження печінки 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Печінкова недостатність† 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто Зміна кольору волосся 404 (35 %) 1 (< 1 %) 0 Долонно-підошовний синдром 206 (18 %) 39 (3 %) 0 Алопеція 130 (11 %) 0 0 Висип 129 (11 %) 7 (< 1 %) 0 часто Гіпопігментація шкіри 52 (5 %) 0 0 Сухість шкіри 50 (4 %) 0 0 Свербіж 29 (3 %) 0 0 Еритема 25 (2 %) 0 0 Депігментація шкіри 20 (2 %) 0 0 Гіпергідроз 17 (1 %) 0 0 нечасто Ураження нігтів 11 (< 1 %) 0 0 Лущення шкіри 10 (< 1 %) 0 0 Реакція фоточутливості 7 (< 1 %) 0 0 Еритематозний висип 6 (< 1 %) 0 0 Ураження шкіри 5 (< 1 %) 0 0 Макулярний висип 4 (< 1 %) 0 0 Висип зі свербежем 3 (< 1 %) 0 0 Пузирчастий висип 3 (< 1 %) 0 0 Генералізований свербіж 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Генералізований висип 2 (< 1 %) 0 0 Папулярний висип 2 (< 1 %) 0 0 Підошовна еритема 1 (< 1 %) 0 0 Виразка шкіри † частота невідома частота невідома частота невідома Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини часто Артралгія 48 (4 %) 8 (< 1 %) 0 Міалгія 35 (3 %) 2 (< 1 %) 0 М’язові спазми 25 (2 %) 0 0 нечасто Скелетно-м’язовий біль 9 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів Дуже часто Протеїнурія 135 (12 %) 32 (3 %) 0 нечасто Крововилив в сечовивідних шляхах 1 (< 1 %) 0 0 Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози нечасто Менорагія 3 (< 1 %) 0 0 Вагінальний крововилив 3 (< 1 %) 0 0 Метрорагія 1 (< 1 %) 0 0 Загальні розлади та реакції в місці застосування Дуже часто Втомлюваність 415 (36 %) 65 (6 %) 1 (< 1 %) часто Запалення слизової оболонки 86 (7 %) 5 (< 1 %) 0 Астенія 82 (7 %) 20 (2 %) 1 (< 1 %) Набряк б 72 (6 %) 1 (< 1 %) 0 Біль в грудях 18 (2 %) 2 (< 1 %) 0 нечасто Озноб 4 (<1 %) 0 0 Порушення слизової оболонки 1 (<1 %) 0 0 Лабораторні та інструментальні дані Дуже часто Підвищення рівнів аланінамінотрансферази 246 (21 %) 84 (7 %) 14 (1 %) Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази 211 (18 %) 51 (4 %) 10 (< 1 %) часто Зменшення маси тіла 96 (8 %) 7 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів білірубіну в крові 61 (5 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %) Підвищення рівнів креатиніну в крові 55 (5 %) 3 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів ліпази 51 (4 %) 21 (2 %) 7 (< 1 %) Зменшення кількості лейкоцитів г 51 (4 %) 3 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів тиреотропного гормону в крові 36 (3 %) 0 0 Підвищення рівнів амілази 35 (3 %) 7 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів гамма-глютамілтрансферази 31 (3 %) 9 (< 1 %) 4 (< 1 %) Підвищення артеріального тиску 15 (1 %) 2 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів сечовини в крові 12 (1 %) 1 (< 1 %) 0 Відхилення показників функціонування печінки 12 (1 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %) нечасто Підвищення рівнів печінкових ферментів 11 (< 1 %) 4 (< 1 %) 3 (< 1 %) Підвищення рівнів глюкози в крові 7 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі 7 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів трансамінази 7 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Відхилення показників функції щитовидної залози 3 (< 1 %) 0 0 Підвищення діастолічного артеріального тиску 2 (< 1 %) 0 0 Підвищення систолічного артеріального тиску 1 (< 1 %) 0 0 †Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серйозні небажані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу). * Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними. Були об’єднані такі терміни: а Біль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та біль у нижніх відділах шлунка. б Набряк, периферичний набряк, набряк очей, локалізований набряк та набряк обличчя. в Дисгевзія, агевзія та гіпогевзія. г Зменшення кількості білих клітин крові, зменшення кількості нейтрофілів та зменшення кількості лейкоцитів. д Знижений апетит та анорексія. є Серцева дисфункція, дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестриктивна кардіоміопатія. ж Венозне тромбоемболічне явище, тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз. Нейтропенія, тромбоцитопенія та долонно-підошовний синдром частіше спостерігалися у пацієнтів східно-азіатського походження. Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ (n=382) Системно-органний клас Частота (всі ступені) Небажані реакції Всі ступені n (%) Ступінь 3 n (%) Ступінь 4 n (%) Інфекції та інвазії часто Інфекція ясен 4 (1 %) 0 0 Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Дуже часто Пухлинна біль 121 (32%) 32 (8 %) 0 Порушення з боку крові та лімфатичної системи є Дуже часто Лейкопенія 106 (44%) 3 (1 %) 0 Тромбоцитопенія 86 (36 %) 7 (3 %) 2 (< 1 %) Нейтропенія 79 (33 %) 10 (4 %) 0 нечасто Тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Ендокринні порушення часто Гіпотиреоз 18 (5 %) 0 0 Порушення з боку обміну речовин і харчування Дуже часто Знижений апетит 108 (28%) 12 (3 %) 0 Гіпоальбумінемія є 81 (34 %) 2 (< 1 %) 0 часто Зневоднення 4 ( 1%) 2 (1%) 0 нечасто Гіпомагніємія 1 (< 1 %) 0 0 частота невідома Синдром лізису пухлин* частота невідома частота невідома частота невідома Психіатричні порушення часто Безсоння 5 (1 %) 1 (< 1 %) 0 Порушення з боку нервової системи Дуже часто Дисгевзія в 79 (21%) 0 0 Головний біль 54 (14%) 2 (<1%) 0 часто Периферична сенсорна нейропатія 30 (8%) 1 (<1%) 0 Запаморочення 15 (4 %) 0 0 нечасто Сонливість 3 (< 1 %) 0 0 Парестезія 1 (< 1 %) 0 0 Інфаркт мозку 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Порушення з боку органу зору часто Затуманення зору 15 (4 %) 0 0 Порушення з боку серця часто Серцева дисфункція ж 21 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Дисфункція лівого шлуночка 13 (3 %) 3 (< 1 %) 0 Брадикардія 4 (1 %) 0 0 нечасто Інфаркт міокарда 1 (< 1 %) 0 0 Порушення з боку судин дуже часто Гіпертензія 152 (40%) 26 (7 %) 0 часто Венозне тромбоемболічне явище г 13 (3 %) 4 (1 %) 5 (1 %) Припливи 12 (3 %) 0 0 Почервоніння обличчя 4 (1 %) 0 0 нечасто Крововилив 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 невідомо Аневризми та розшарування артерій Частота невідома Частота невідома Частота невідома Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння часто Носова кровотеча 22 (6 %) 0 0 Дисфонія 20 (5 %) 0 0 Задишка 14 (4 %) 3 (< 1 %) 0 Кашель 12 (3 %) 0 0 Пневмоторакс 7 (2 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) Гикавка 4 (1 %) 0 0 Крововилив в легенях 4 (1 %) 1 (< 1 %) 0 нечасто Біль в ротоглотці 3 (< 1 %) 0 0 Крововилив в бронхах 2 (< 1 %) 0 0 Ринорея 1 (< 1 %) 0 0 Кровохаркання 1 (< 1 %) 0 0 рідко Інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт† частота невідома частота невідома частота невідома Порушення з боку шлунково-кишкового тракту дуже часто Діарея 174 (46%) 17 (4 %) 0 Нудота 167 (44%) 8 (2 %) 0 Блювання 96 (25 %) 7 (2 %) 0 Біль в шлунку а 55 (14 %) 4 (1 %) 0 Стоматит 41 (11 %) 1 (< 1 %) 0 часто Здуття живота 16 (4 %) 2 (1 %) 0 Сухість в роті 14 (4 %) 0 0 Диспесія 12 (3 %) 0 0 Крововилив в ротовій порожнині 5 (1 %) 0 0 Метеоризм 5 (1 %) 0 0 Анальний крововилив 4 (1 %) 0 0 нечасто Крововилив в ШКТ 2 (< 1 %) 0 0 Ректальний крововилив 2 (< 1 %) 0 0 Зовнішня кишкова фістула 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Крововилив в шлунку 1 (< 1 %) 0 0 Мелена 2 (< 1 %) 0 0 Крововилив в стравоході 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Перитоніт 1 (< 1 %) 0 0 Ретроперитонеальний крововилив 1 (< 1 %) 0 0 Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Перфорація клубової кишки 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Порушення з боку гепатобіліарної системи нечасто Відхилення показників функції печінки 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) частота невідома Печінкова недостатність* частота невідома частота невідома частота невідома Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто Зміна кольору волосся 93 (24 %) 0 0 Гіпопігментація шкіри 80 (21 %) 0 0 Ексфоліативний висип 52 (14 %) 2 (< 1 %) 0 часто Алопеція 30 (8 %) 0 0 Ураження шкіри в 26 (7 %) 4 (1 %) 0 Сухість шкіри 21 (5 %) 0 0 Гіпергідроз 18 (5 %) 0 0 Ураження нігтів 13 (3 %) 0 0 Свербіж 11 (3 %) 0 0 Еритема 4 (1 %) 0 0 не часто Виразки на шкірі 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Висип 1 (< 1 %) 0 0 Папулярний висип 1 (< 1 %) 0 0 Реакція фоточутливості 1 (< 1 %) 0 0 Долонно-підошовний синдром 2 (< 1 %) 0 0 Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини часто Скелетно-м’язовий біль 35 (9 %) 2 (< 1 %) 0 Міалгія 28 (7 %) 2 (< 1 %) 0 М’язові спазми 8 (2 %) 0 0 не часто Артралгія 2 (< 1 %) 0 0 Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів не часто Протеїнурія 2 (< 1 %) 0 0 Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози не часто Вагінальний крововилив 3 (< 1 %) 0 0 Менорагія 1 (< 1 %) 0 0 Загальні розлади та реакції в місці застосування дуже часто Втомлюваність 178 (47%) 34 (9 %) 1 (< 1 %) часто Набряк б 18 (5 %) 1 (< 1 %) 0 Біль в грудях 12 (3 %) 4 (1 %) 0 Озноб 10 (3 %) 0 0 не часто Запалення слизової оболонки д 1 (< 1 %) 0 0 Астенія 1 (< 1 %) 0 0 Лабораторні та інструментальні дані з дуже часто Зменшення маси тіла 86 (23 %) 5 (1 %) 0 часто Патології, виявлені при огляді ЛОР-органів д 29 (8 %) 4 (1 %) 0 Підвищення рівнів аланінамінотрансферази 8 (2 %) 4 (1 %) 2 (< 1 %) Відхилення рівня холестерину в крові 6 (2 %) 0 0 Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази 5 (1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) Підвищення рівнів гамма-глютамілтрансферази 4 (1 %) 0 3 (< 1 %) нечасто Підвищення рівнів білірубіну в крові 2 (< 1 %) 0 0 Зміна рівня Аспартатамінотрансферази 2 (< 1 %) 0 2 (< 1 %) Зміна рівня Аланінамінотрансферази 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Зменшення кількості тромбоцитів 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 † Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серйозні небажані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу). * П ов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними. Були об’єднані такі терміни: а Біль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та шлунково-кишковий біль. б Набряк, периферичний набряк та набряк повік. в Більшість цих випадків описували долонно-підошовний синдром. г Венозні тромбоемболічні явища включають терміни тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз. д Більшість цих випадків описували мукозит. є Частота базується на лабораторних значеннях дослідження VEG110727 (N=240). Вони рідше повідомлялися як небажані явища дослідниками, ніж на це вказували дані лабораторних аналізів. ж Явища серцевої дисфункції включають терміни дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестриктивна кардіоміопатія. з Частота базується на небажаних явищах, повідомлених дослідниками. Відхилення лабораторних показників реєструвалися як небажані явища дослідниками рідше, ніж на це вказували дані лабораторних аналізів. У пацієнтів східно-азійського походження частіше спостерігали нейтропенію, тромбоцитопенію та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Звітування про підозрювані небажані реакції Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему звітності (автоматизована інформаційна система з фармаконагляду).

3 лет.

Хранить при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту. Производители. 1. Выпуск серии: Глаксо Веллком С.А., Испания / Glaxo Wellcome S.A., Spain; 2. Выпуск серии: Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС, Словения / Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia. Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности. 1. Авда. Эстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания / Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain; 2. ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.