Воритаб-200, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИТАБ ® – 50 (VORITAB ® – 50) ВОРИТАБ ® – 200 (VORITAB ® – 200)

действующее вещество: вориконазол; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, калия полакрилин, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета (для 50 мг); продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, от белого до слабо жёлтого цвета, с риской для деления с одной стороны. Допускается мраморность (для 200 мг).

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований идентифицировал положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями результатов печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не была установлена в исследованиях профилактики. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл. Продемонстрирована in vitro активность препарата в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена. Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее чем 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Таблица 1. Пограничные значения чувствительности EUCAST. Виды Candida Пограничные значения MIC (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0, 06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны Candida krusei Доказательные данные недостаточны Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 Доказательные данные недостаточны Non-species related breakpoints for Candida 3 Доказательные данные недостаточны Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus Доказательные данные недостаточны 5 Aspergillus niger Доказательные данные недостаточны 5 Aspergillus terreus Доказательные данные недостаточны 5 Non-species related breakpoints 6 Доказательные данные недостаточны 5 1 Штаммы со значениями MIC выше пограничного значения чувствительности/промежуточной (S/I) являются редкими или еще не сообщаются. Тесты на идентификацию и противогрибковую чувствительность любого такого изолята необходимо повторить, и если результат подтвердится, изолят направить в референтную лабораторию. Пока нет доказательств клинического ответа на подтвержденные изоляты с МИК выше текущего порога резистентности, их следует сообщать как резистентные. Клинический ответ у 76% был достигнут при инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами, когда MIC были ниже или равны эпидемиологическим порогам. Поэтому популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Граничные значения, не связанные с видами, были определены в основном на основе данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов Candida. Они предназначены только для организмов, не имеющих определенных контрольных точек. 4 Область технической неопределенности (ATU) составляет 2. Сообщайте как R с таким комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) вориконазол можно использовать при условии обеспечения достаточного воздействия». 5 Коэффициенты ECOFF для этих видов обычно в два раза выше, чем для A. fumigatus. 6 Граничные точки, не связанные с видами, не определены. Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2–85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности применения вориконазола перорально составила 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациентов с почечной недостаточностью в исследование не включали. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции наряду с эрадикацией C andida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оцениваемых через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2. Точка времени Вориконазол (N=248) Амфотерицин B → флуконазол (N=122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недель после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предшествующая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов: – виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих – частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; – виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице ниже. Критерии эффективности Вориконазол N=224 Итраконазол N=241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживания до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значение 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице ниже. Острый миелоидный лейкоз Критерии эффективности Вориконазол (N=98) Итраконазол (N=109) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Миелоаблативный режим кондиционирования Критерии эффективности Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживания на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года составил 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

53 пациенты детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании участвовал 31 пациент с возможным, подтверждённым или вероятным инвазивным аспергиллёзом, из которых у 14 пациентов был подтверждён или вероятен инвазивный аспергиллёз. Эти пациенты были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании участвовали 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллёзом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент завершения лечения составила 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc здоровым добровольцам было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрёстное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определёнными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллёза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) исследуемые фармакокинетические характеристики, а именно – скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной вследствие его интенсивного метаболизма. При повышении дозы увеличение экспозиции является более чем пропорциональным. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не использовать, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6 сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с C max через 1–2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объём распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся выявлению во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путём печёночного метаболизма, менее 2 % применённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата. Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Вследствие нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного перорального применения препарата C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между концентрациями в плазме и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения: - инвазивного аспергиллёза; - кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; - тяжёлых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу; - тяжёлых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, вориконазол следует применять в качестве стартовой терапии.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. - Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином и ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT с и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренца в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раз в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение вориконазола с толваптаном, поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптана в плазме (см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение вориконазола с луразидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции луразидона может привести к серьёзным побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол обладает потенциалом повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450, в частности, это касается веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раз в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с. В случаях, когда вориконазол также обладает потенциалом повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики基于 доверительного интервала 90 % геометрического среднего коэффициента. Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ – находится в пределах 80–125 %; ↑ – выше 80–125 %; ↓ – ниже 80–125 %; * – двусторонние взаимодействия; AUC τ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t – площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяемым; AUC 0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/п – не применимо. Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клинический интерес в данной терапевтической области. Таблица 3. Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT с и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт». Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раз в сутки* Эфавиренц 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки* C max эфавиренца ↑ 38 % AUC τ эфавиренца ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки: C max эфавиренца ↔ AUC τ эфавиренца ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении вориконазола и эфавиренца поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раз в сутки, а дозу эфавиренца следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренца (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Алкалоиды спорыньи, включая, но не ограничиваясь: эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лураздон (субстрат CYP3A4) Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может значительно повышать концентрацию лураздона в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Налоксеглол (субстрат CYP3A4) Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, вероятно, он значительно повышает концентрацию налоксеглола в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раз в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раз в сутки*) C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раз в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит). Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450) C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раз в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раз в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раз в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раз в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск. Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Толваптан (субстрат CYP3A) Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может значительно повышать концентрацию толваптана в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводили, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме. Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при стабильном ежедневном дозировании; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола – н/п AUC τ флуконазола – н/п Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для предотвращения этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раз в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) C max вориконазола ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазола ↓ 44 % C 12 вориконазола ↓ 51 % Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола. Гласдегиб (субстрат CYP3A4) Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать концентрацию гласдегиба в плазме крови и риск удлинения интервала QTc. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы тирозинкиназы (включая, но не ограничиваясь: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, цеританиб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) (субстраты CYP3A4) Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется уменьшить дозу ингибитора тирозинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раз в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое. Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызывать удлинение протромбинового времени. Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов. Ивакафтор (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора, при этом будет возрастать риск побочных эффектов. Рекомендовано снижение дозы ивакафтора. Бензодиазепины, мидазолам (0,05 мг/кг внутривенно однократно), мидазолам (7,5 мг пероральная разовая доза) Другие бензодиазепины (например, триазолам, альпразолам) (субстраты CYP3A4) В независимом опубликованном исследовании AUC мидазолама 0-∞ ↑ в 3,7 раза. В независимом опубликованном исследовании C max мидазолама ↑ в 3,8 раза, AUC мидазолама 0-∞ ↑ в 10,3 раза. Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать концентрацию других бензодиазепинов в плазме крови, которые метаболизируются CYP3A4, и вызывать длительный седативный эффект. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов. Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (разовая доза 2 мг) Эверолимус Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: C max сиролимуса ↑ в 6,6 раз, AUC 0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз. Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может значительно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови. C max циклоспорина ↑ 13 % AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUC t такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»). В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу. Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза, AUC 0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами. Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки) C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянный надзор за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки* C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое. Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз. В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза. Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов. Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу. Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, следует рассмотреть возможность снижения дозы статина. Производные сульфонилмочевины, включая, но не ограничиваясь: толбутамид, глипизид, глибуриды (субстраты CYP2C9) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию. Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка, включая, но не ограничиваясь: винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая, но не ограничиваясь: саквинавир, амprenавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4) Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450) Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренца на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть возможность коррекции дозы. Третиноин (субстрат CYP3A4) Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать концентрацию третиноина и риск развития побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). Во время лечения вориконазолом и после его прекращения рекомендована коррекция дозы третиноина. Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раз в сутки) C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы. Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки) C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы. Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раз в сутки) C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы. Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раз в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Не требует коррекции дозы. Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г однократно) C max и AUC t микофеноловой кислоты ↔ Не требует коррекции дозы. Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно) C max преднизона ↑ 11 % AUC 0-∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы. По состоянию пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать за дисфункцией коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения»). Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы. Флуклоксациллин (индуктор CYP450) Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как: · врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc; · кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; · синусовая брадикардия; · наличие симптомных аритмий; · одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc. Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, которые в 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превысила потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и, как правило, нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, АСТ и АЛТ) в начале применения вориконазола и не реже 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, однако, если с учетом оценки соотношения риск-польза лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть снижена до 1 раз в месяц при условии отсутствия изменений в результатах печеночных проб. Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжение применения препарата. Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых. Серьезные побочные реакции со стороны кожи. § Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата и т. д.). Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). § Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи или болезнь Боуэна, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы либо болезни Боуэна применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже). § Эксфолиативные реакции со стороны кожи. § Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), таких как синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными при использовании вориконазола. При появлении высыпаний следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений следует прекратить применение препарата. Явления со стороны надпочечников. Известны обратимые случаи надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол, а также надпочечниковая недостаточность у пациентов, получавших азолы с сопутствующим кортикостероидом или без него. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с прямым подавлением стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, связанное с вориконазолом подавление метаболизма CYP3A4 может привести к избытку кортикостероидов и подавлению надпочечников (см. раздел «Особенности применения»). Также сообщалось о синдроме Кушинга с последующей надпочечниковой недостаточностью или без нее у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при развитии признаков и симптомов синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности. Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы вориконазола (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая болезнь Боуэна), связанных с длительным применением вориконазола. У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазола. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства. Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии вориконазолом. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Вориконазол следует применять не менее чем за 1 часа до или после приёма пищи. Перед началом применения вориконазола и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Лечение. Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Ввиду высокой биодоступности вориконазола при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 4. Таблица 4. Схема применения При пероральном применении Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часы после начала лечения) 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватного ответа на лечение нет, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). Информация по применению препарата для профилактики приведена ниже. Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начинать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно более короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5). Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях. Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике. Коррекция дозы. Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики. В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае срочной необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренной до тяжёлой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата. Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) рекомендовано применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования применения вориконазола пациентам с тяжёлым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не проводились. Информация по безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печёночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена. Применение вориконазола ассоциировалось с повышением показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжёлой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случаев наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, в до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), и ещё 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнородна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или с аспергиллёзом, а также здоровых добровольцев. К наиболее частым побочным реакциям, о которых сообщалось, относились нарушение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, аномальные результаты печёночных проб, нарушение дыхания и боль в животе. В целом по степени тяжести побочные реакции были от лёгких до умеренных. Анализ данных по безопасности не выявил каких-либо клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже приведены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединённых данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющейся информации). Внутри каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести. Инфекции и инвазии. Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы). Часто: плоскоклеточная карцинома* или болезнь Боуэна. Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия. Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия. Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Редко: анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы. Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз. Редко: гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания. Очень часто: периферический отёк. Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны психики. Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония 3, парестезия, сонливость, головокружение. Нечасто: отёк головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия. Редко: печёночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм. Со стороны органа зрения. Очень часто: нарушение зрения 6. Часто: кровоизлияния в сетчатку. Нечасто: расстройства зрительного нерва 7, отёк диска зрительного нерва 8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит. Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы. Нечасто: снижение слуха, головокружение (вертиго), шум в ушах. Со стороны сердца. Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия. Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм. Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия, флебит. Нечасто: тромбофлебит, лимфангит. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: затруднённое дыхание 9. Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота. Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит. Нечасто: перитонит, панкреатит, отёк языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонения от нормы результатов печёночных проб 10. Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит. Нечасто: печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: сыпь. Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулёзная сыпь, зуд, фототоксичность, эритема. Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона (SJS), пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзная сыпь, макулёзная сыпь, экзема. Редко: токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия. Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в спине. Нечасто: артрит, периостит*. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острая почечная недостаточность, гематурия. Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: пирексия. Часто: боль в груди, отёк лица 11, астения, озноб. Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания. Результаты исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Нарушение зрения» в разделе «Побочные реакции». 7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особые указания»). 8 См. раздел «Особые указания». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отёк вокруг глаз, отёк губ и отёк рта. Нарушение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось нарушение зрения (в частности, нечёткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства органа зрения, наличие в поле зрения радужных кругов (гало), куриная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое нарушение зрения было обратимым и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были лёгкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Нарушение зрения может быть связано с высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или дозами. Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органа зрения, см. раздел «Особые указания». Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но эти пациенты одновременно применяли множество других лекарственных средств для лечения основного тяжёлого заболевания. Большинство высыпаний были лёгкими или умеренными по степени тяжести. Однако также сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (SCAR), таких как синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасны для жизни или летальны при использовании вориконазола. При появлении высыпаний следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений следует прекратить применение препарата. При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение вориконазола следует прекратить. Сообщалось о редких случаях развития серьёзных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особые указания»). Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особые указания»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считавшегося побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжёлыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьёзных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печёночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являющимися реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приёма итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту

Эверетоджен Лайф Сайенсиз Лимитед/Evertogen Life Sciences Limited. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Плот №: Эс-8, Эс-9, Эс-13/Пи и Эс-14/Пи Ти Эс Ай Ай Си, Фарма Эс И Зет, Грин Индастриал Парк, Полепалли (Ви), Жадчерла (Эм), Махабубнагар, Телангана, IN-509 301, Индия/ Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.