Ворикоцид 200 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОЦИД (VORICOCID)

действующее вещество: вориконазол ; 1 флакон содержит 200 мг вориконазола; вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная (для регулирования рН).

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон составляет 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах составляет 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, также такая связь не была продемонстрирована в исследованиях по профилактике. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печёночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях по профилактике. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (зачастую как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. Активность in vitro против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрации вориконазола 0,05 – 2 мкг/мл. Продемонстрирована активность in vitro вориконазола против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности до сих пор не выяснена. Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований, однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причём для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее чем 1 мг/л. Однако активность in vitro вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для штаммов, резистентных к флуконазолу, пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Таблица 1 Пограничные значения EUCAST Виды Candida и Aspergillus Пограничные значения МИК (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Пограничные значения для Candida, не связанные с видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Пограничные значения, не связанные с видом 6 ДДН ДДН 1 Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «чувствительный/промежуточный» (Susceptible/Intermediate – S/I), являются редкими или о них ещё не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, при подтверждении результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтверждённых изолятов с МИК, превышающими текущее пограничное значение резистентности. При инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК была ниже или равна эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values – ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с такой примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. Клинический опыт применения. В рамках этого раздела удовлетворительный результат применения вориконазола определён как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллёза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть затем изменён на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2‑85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84‑дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены вориконазола из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения вориконазола у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина», особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и дисеминированного аспергиллёза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определён как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией C andida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2 Точка времени Вориконазол (N = 248) Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недели после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжёлые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжёлыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, дисеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предшествующая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (15 – полный ответ, 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (5 – полный ответ, 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к вориконазолу. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков: – виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (6 пациентов – полный ответ, 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих – частичный ответ); кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; – виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа, а 3 пациентов имели дисеминированное инфекционное заболевание. Ещё 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями, у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определён как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Из всех пациентов 58 % применяли миелоаблативный режим кондиционирования. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол, а 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 3. Таблица 3 Конечные точки исследования Вориконазол (N = 224) Итраконазол (N = 241) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживания до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значение 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелоаблативным режимом кондиционирования соответственно представлены в таблице 4. Таблица 4 Острый миелоидный лейкоз. Конечная точка исследования Вориконазол (N = 98) Итраконазол (N = 109) Разница в соотношениях и 95 % ДИ Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ, полученные после поправки на рандомизацию. Таблица 5 Миелоаблативный режим кондиционирования. Конечная точка исследования Вориконазол (N = 125) Итраконазол (N = 143) Разница в соотношениях и 95 % ДИ Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ, полученные после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали в качестве средства вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития предварительно подтверждённых или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 – с аспергиллёзом, 5 – с кандидозом и 4 – с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтверждённые или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживания на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года составил 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

53 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравнительных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтверждённым или вероятным инвазивным аспергиллёзом, из которых у 14 пациентов был подтверждён или вероятен инвазивный аспергиллёз. Эти пациенты были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллёзом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода – 70,0 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрёстное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В процессе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1 мс, 4,8 мс и 8,2 мс после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, у особых групп пациентов и у больных. При пероральном применении вориконазола в дозах 200 мг или 300 мг 2 раз в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллёза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) исследуемые фармакокинетические характеристики (скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики) были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более чем пропорциональным. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы вориконазола с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после perорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1–2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его perорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровень Cmax и AUC τ снижался на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объём распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся выявлению во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм вориконазола. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола его AUC τ в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путём печёночного метаболизма, менее чем 2 % применённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения вориконазола и 83 % – после многократного perорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после perорального применения. Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после perорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пол. В исследовании многократного perорального применения вориконазола уровень Cmax и AUC τ у здоровых молодых женщин был соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови вориконазола у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола пациента. Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения вориконазола перорально уровень Cmax и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста был соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровня Cmax и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет). В клинических исследованиях не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста пациента. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией препарата и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Лекарственное средство следует применять взрослым и детям для лечения: – инвазивного аспергиллеза; – кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; – тяжёлых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу; – тяжёлых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Вориконазол следует применять в качестве стартовой терапии.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. – Одновременное применение с субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT с, редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренца в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении меньших доз см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раз в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», при применении меньших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение вориконазола с налоксегол, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение вориконазола с толваптаном, поскольку мощные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптана в плазме (см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение вориконазола с лурасидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции лурасидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны, соответственно, повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрацию в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450. В частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу 6). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые принимали вориконазол в дозе 200 мг 2 раз в сутки перорально многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов при различных способах применения. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 6. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на ДИ 90 % среднего геометрического соотношения. Символы и сокращения, использованные в таблице 6, и их значения: ↔ – находится в пределах 80 – 125 %; ↑ – выше 80 – 125 %; ↓ – ниже 80 – 125 %; * – двусторонние взаимодействия; AUC τ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t – площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, который определяется; AUC 0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/п – не применимо. Взаимодействия в таблице 6 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не демонстрирует значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клинический интерес в данной терапевтической области. Таблица 6 Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT с, редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт». Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раз в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки* C max эфавиренза ↑ 38 % AUC τ эфавиренза ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: C max эфавиренза ↔ AUC τ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раз в сутки, а дозу эфавиренза уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лурасидон (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации лурасидона в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Налоксегол (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раз в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раз в сутки*) C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раз в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит). Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450) C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раз в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раз в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раз в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раз в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск. Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг 3 раз в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Толваптан (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации толваптана в плазме. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводили, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрацию венетоклакса в плазме. Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при стабильном ежедневном дозировании; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола – н/п AUC τ флуконазола – н/п Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для предотвращения этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раз в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Флуклоксациллин [индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола. Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) C max вориконазола ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазола ↓ 44 % C 12 вориконазола ↓ 51 % Если нельзя избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола. Гласдегиб (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает концентрацию гласдегиба в плазме и приводит к росту риска удлинения интервала QTc. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется частый ЭКГ-мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы тирозинкиназы (например, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, цериtinib, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повысить концентрацию в плазме ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снизить дозы ингибиторов тирозинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (однократная доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раз в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Максимально протромбиновое время увеличивалось приблизительно вдвое. Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызывать удлинение протромбинового времени. Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертываемости крови, а также проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов. Ивакафтор (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора и при этом будет возрастать риск побочных эффектов. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора. Бензодиазепины, например мидазолам (0,05 мг/кг внутривенная разовая доза), мидазолам (7,5 мг/кг пероральная разовая доза), триазолам, альпразолам (субстраты CYP3A4) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ мидазолама в ↑ 3,7 раза. В независимом опубликованном исследовании: C max мидазолама ↑ 3,8 раза, AUC 0-∞ мидазолама в ↑ 10,3 раза. Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов. Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (однократная доза 2 мг) Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина) Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: C max сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC 0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз. Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса. C max циклоспорина ↑ 13 % AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUC t такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»). В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу. Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC 0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами. Метадон (субстрат CYP3A4) (32 – 100 мг 1 раз в сутки) C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, связанных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться снижение доз НПВП. Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки* C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое. Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется длительный и частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, связанных с применением опиатов. Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменный уровень статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов. Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию. Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, амprenавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4) Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, также следует рассмотреть целесообразность коррекции дозы. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450) Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, также следует рассмотреть возможность коррекции дозы. Третиноин (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вориконазол, вероятно, способен увеличить концентрацию третиноина и повысить риск побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). Рекомендуется корректировать дозу третиноина при применении с вориконазолом и после прекращения терапии вориконазолом. Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки) C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы. Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки) C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы. Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки) C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы. Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Не требует коррекции дозы. Микофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г однократно) C max и AUC t микофенольной кислоты ↔ Не требует коррекции дозы. Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно) C max преднизона ↑ 11 % AUC 0-∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы. По состоянию пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать за дисфункцией коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения»). Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы.

Гиперчувствительность. Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Продолжительность применения. Вorикоцид не следует применять внутривенно дольше, чем 6 месяцев. Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие указанного выше состояния. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как: § врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc; § кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; § синусовая брадикардия; § наличие симптомных аритмий; § одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc. Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, которые в 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного из участников исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Реакции, связанные с введением лекарственного средства путём инфузии. При введении лекарственного средства путём инфузии наблюдались реакции, связанные с введением вориконазола путём инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печёночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других выявленных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми, обычно печёночные функции нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих лекарственное средство Вориколид, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, показателей аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения лекарственного средства и не реже 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения риск/польза лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раз в месяц при отсутствии изменений в результатах печёночных проб. Если результаты печёночных проб демонстрируют значимое повышение, применение лекарственного средства Вориколид следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск/польза обосновывают продолжение применения вориконазола. Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых. Серьёзные побочные реакции со стороны кожи. § Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). § Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. При появлении реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже). § Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасны для жизни или летальны. За состоянием пациентов с проявлениями высыпаний необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола при наличии признаков прогрессирования заболевания. Явления со стороны надпочечников. Недостаточность надпочечников возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например, кетоконазола). Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Длительное лечение. Длительное применение вориконазола (с целью лечения или профилактики) в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы вориконазола (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением вориконазола. У пациентов, перенёсших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенным уровнем фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазола. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении вориконазола следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск при применении лекарственного средства для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста, которые могут забеременеть, во время применения лекарственного средства следует применять эффективные противозачаточные средства. Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии вориконазолом. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение вориконазола может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Перед началом применения лекарственного средства Воракоцид и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендовано вводить лекарственное средство Воракоцид с максимальной скоростью 3 мг/кг/час в течение 1–3 часов. Лечение Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию лекарственным средством следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7. Таблица 7 Схема применения Внутривенно Перорально Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения) 4 мг/кг 2 раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть максимально короткой, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения вориконазола более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение вориконазола в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу до 3 мг/кг 2 раза в сутки. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу вориконазола можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз вориконазола следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Подбор дозы при одновременном применении с другими лекарственными средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β‑циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность смены пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы вориконазола. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 5 раз) ограничена. Применение вориконазола ассоциировалось с повышением показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени на предмет развития токсических эффектов лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Метод применения. Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и разбавить. Лекарственное средство Воракоцид не предназначено для болюсного введения. Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Воракоцид, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Лекарственное средство предназначено только для однократного использования; применять можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей. Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл. Таблица 8 Необходимые объемы концентрата Воракоцид (10 мг/мл) Масса тела (кг) Объем концентрата вориконазола (10 мг/мл), необходимый для получения: дозы 3 мг/кг (количество флаконов) дозы 4 мг/кг (количество флаконов) дозы 6 мг/кг (количество флаконов) дозы 8 мг/кг (количество флаконов) дозы 9 мг/кг (количество флаконов) 10 – 4,0 мл (1) – 8,0 мл (1) 9,0 мл (1) 15 – 6,0 мл (1) – 12,0 мл (1) 13,5 мл (1) 20 – 8,0 мл (1) – 16,0 мл (1) 18,0 мл (1) 25 – 10,0 мл (1) – 20,0 мл (1) 22,5 мл (1) 30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2) 35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2) 40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2) 45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (3) 50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3) 55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3) 60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3) 65 19,5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3) 70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3) – – 75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3) – – 80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3) – – 85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3) – – 90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3) – – 95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3) – – 100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3) – – Восстановленный раствор может быть разведен: – 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций; – сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий; – 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий. Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна. Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Информация о применении лекарственного средства для профилактики приведена ниже. Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начинать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5). Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были надлежащим образом изучены в клинических исследованиях. Применение вориконазола для профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Приведенная ниже информация относится как к лечению, так и к профилактике. Коррекция дозы. Коррекция дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении вориконазола с целью профилактики.

Симптомы. Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все эти случаи наблюдались у детей при внутривенном введении лекарственного средства в дозах, которые в up to 5 раз превышали рекомендуемую. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была светобоязнь продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β‑циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. Лечение. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, которая охватывает более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), а также еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнородна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев. К наиболее частым побочным реакциям, о которых сообщалось, относились нарушение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения от нормы результатов печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом побочные реакции по степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола пациента. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением вориконазола. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющейся информации). Внутри каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести. Инфекции и инвазии. Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы). Частота неизвестна: плоскоклеточная карцинома*. Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия. Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия. Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Редко: анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы. Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз. Редко: гипертиреоз, периферические отеки. Нарушения метаболизма и питания. Очень часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны психики. Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: судороги, синкопе, тремор, артериальная гипертензия 3, парестезия, сонливость, головокружение. Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные нарушения 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия. Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена – Барре, нистагм. Со стороны органов зрения. Очень часто: нарушения зрения 6. Часто: кровоизлияния в сетчатку. Нечасто: нарушения зрительного нерва 7, отек диска зрительного нерва 8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит. Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы. Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах. Со стороны сердца. Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия. Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм. Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия, флебит. Нечасто: тромбофлебит, лимфангит. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: затрудненное дыхание 9. Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота. Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит. Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонения от нормы результатов печеночных проб. Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10. Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: сыпь. Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема. Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона 8, фototоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема. Редко: токсический эпидермальный некролиз 8, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) 8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия. Частота неизвестна: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в спине. Нечасто: артрит. Частота неизвестна: периостит*. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острая почечная недостаточность, гематурия. Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: пирексия. Часто: боль в груди, отек лица 11, астения, озноб. Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания. Лабораторные показатели. Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Побочные реакции, выявленные после выхода вориконазола на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Нарушение зрения» в разделе «Побочные реакции». 7 После выхода вориконазола на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку, в том числе одышку при физической нагрузке. 10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек тканей рта. Нарушение зрения. В процессе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось нарушение зрения (в частности, нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое нарушение зрения имело временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене вориконазола и не ассоциировались с отдаленными последствиями. Нарушение зрения может быть связано с высокой концентрацией в плазме крови и/или дозой вориконазола. Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода вориконазола на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»). Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в процессе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев сыпи были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а при прогрессировании поражений применение вориконазола следует прекратить. Сообщалось о случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения вориконазола (см. раздел «Особенности применения»). Зафиксированы случаи плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления до настоящего времени не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол с целью терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокой концентрацией в плазме и/или дозой вориконазола. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении вориконазола без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену лекарственного средства. У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Реакции, связанные с введением лекарственного средства путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспноэ, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции, полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Химическая и физическая стабильность восстановленного и разведенного препарата была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2 – 8 °С. С микробиологической точки зрения (после разведения и растворения) раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно срок хранения не должен превышать 24 часов при 2 – 8 °C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Несовместимость. Инфузию лекарственного средства нельзя проводить одновременно с другими лекарственными средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии лекарственного средства капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств. Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует откорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или с любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание (ППП): ППП не следует прекращать при применении лекарственного средства, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППП следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия лекарственного средства Ворикоцид. Препарат нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 200 мг порошка во флаконе. По 1 флакона в картонной пачке.

По рецепту. Производители. ФАРМАТЕН СА АНФАРМ ХЕЛЛАС С.А. Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. Дервенакион 6, Паллини Аттики, 15351, Греция. 61-й км Национальной дороги Афины-Ламия, Схиматари Беотия 32009, Греция.