Вориконазол Зентіва 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА (VORICONAZOLE ZENTIVA)

действующее вещество: вориконазол; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вориконазола 50 мг или 200 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон К30; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка: Опадрай II белый OY-LS-28908, содержащий: титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; гипромеллоза 15сР; гипромеллоза 3сР; гипромеллоза 50сР, макрогол 4000.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 50 мг: белые до белого с оттенком, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодировкой V50 с одной стороны; таблетки по 200 мг: белые до белого с оттенком, овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодировкой V200 с одной стороны.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющейся главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не была установлена в исследованиях профилактики. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro продемонстрировал противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг/мл. Продемонстрирована in vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена. Контрольные точки. Прежде чем начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее чем 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Таблица 1 Пограничные значения чувствительности EUCAST Виды Candida и Aspergillus Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Пограничные значения для Candida, не связанные с видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Пограничные значения, не связанные с видом 6 ДДН ДДН 1 Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «Чувствительный/Промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), являются редкими или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого такого штамма и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будет получено доказательств клинического ответа подтвержденных изолятов с МИК выше текущего пограничного значения резистентности. В случае инфекций, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для микроорганизмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределенности (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с последующим примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность при аспергиллезе у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В как терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности применения вориконазола перорально составила 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в отношении продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и в отношении продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и дисseminированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. Изучались пациенты без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией. Пациентов с почечной недостаточностью в исследование не включали. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определялся как исчезновение/уменьшение всех клинических симптомов инфекции наряду с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2 Точка времени Вориконазол (N=248) Амфотерицин B → флуконазол (N=122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недели после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. Изучали пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, дисseminированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предшествующая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибов, как виды Scedosporium и виды Fusarium. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средством первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3 Критерии эффективности Вориконазол N=224 Итраконазол N=241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживания до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно, представлены в таблице 4. Таблица 4 Острый миелоидный лейкоз Критерии эффективности Вориконазол (N=98) Итраконазол (N=109) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Таблица 5 Миелоаблативный режим кондиционирования. Критерии эффективности Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол изучали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 – с аспергиллезом, 5 – с кандидозом и 4 – с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживания на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года – 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. Во время исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

61 педиатрический пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет получали лечение вориконазолом по поводу подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций. Эта группа пациентов включала 34 пациентов в возрасте 2-12 лет и пациентов в возрасте 12-15 лет. У большинства пациентов (57 из 61) предшествующее применение противогрибковых препаратов было неэффективным. В терапевтических исследованиях участвовали 5 пациентов в возрасте 12-15 лет, а остальные применяли вориконазол в рамках других программ. Основные заболевания этих пациентов включали злокачественные заболевания крови и апластическую анемию (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространенным грибковым заболеванием был аспергиллез (43 из 61 пациента, 70 %). Исследование по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. У ни одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) изучаемые фармакокинетические характеристики, а именно – скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной вследствие его интенсивного метаболизма. При повышении дозы увеличение экспозиции является более чем пропорциональным. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на шестые сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся обнаружению, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазола. Период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Ввиду нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика в особых групп пациентов. Пол. В исследовании многократного применения вориконазола перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет). В программе не осуществляли коррекцию дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста нет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол применять взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения: – инвазивного аспергиллеза; – кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; – тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу; – тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует применять в качестве стартовой терапии.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. – Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение стандартных доз вориконазола с efavirenzом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение efavirenz в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации efavirenz в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющимися субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450, в том числе веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. Поскольку вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента. Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ – находится в пределах 80-125 %; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двусторонние взаимодействия; AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо. Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области. Таблица 6 Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки совместно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки* Cmax эфавиренца ↑ 38 % AUCτ эфавиренца ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки: Cmax эфавиренца ↔ AUCτ эфавиренца ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренца поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренца следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренца (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*) Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно повысить до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (мощный индуктор CYP450) 600 мг 1 раз в сутки Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)* Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводили, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрации венетоклакса в плазме. Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания») Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при стабильном ежедневном дозировании; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг раза в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-гликопротеина) Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса Налоксегол (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку в настоящее время недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозированию налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения») Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола – н/з AUCτ флуконазола – н/з Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для предотвращения этого эффекта. При применении вориконазола сразу после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)* Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы») Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) Вориконазол Cmax ↓ 39 % вориконазол AUC0-12 ↓ 44 % вориконазол C12 ↓ 51 % Если есть необходимость применять вориконазол с летермовиром, то следует следить за снижением эффективности вориконазола Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызывать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и осуществлять соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов Ивакафтор (субстрат CYP3A4) Взаимодействие вориконазола с ивакафтором не изучали, но не следует исключать вероятность увеличения концентрации в плазме крови ивакафтора, что может увеличить риск возникновения побочных реакций Рекомендуется снижение дозы ивакафтора Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Толваптан (субстрат CYP3A) Применение вориконазола не изучали, но есть вероятность, что он значительно повышает плазменные концентрации толваптана Если необходимо одновременное применение вориконазола с толваптаном, дозу последнего следует уменьшить Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус разовая доза 2 мг Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус разовая доза 0,1 мг/кг В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повысить его дозу согласно показаниям Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон 10 мг разово В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами Метадон (субстрат CYP3A4) 32-100 мг один раз в сутки Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCτ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, связанных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QTc. Может потребоваться снижение дозы метадона Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово) Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки* Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол 1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCτ норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил 20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном Фентанил 5 мкг/кг разово В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, связанных с применением опиатов Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу Рекомендовано рассмотреть возможность снижения дозы статинов Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, амprenавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4) Клинические исследования не проводили. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450) Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренца на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также следует рассмотреть возможность коррекции дозы Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает pH желудочного сока) 400 мг 2 раза в сутки Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) 0,25 мг 1 раз в сутки Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки) Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) 1 г 2 раза в сутки Азитромицин 500 мг 1 раз в сутки Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно Не требует коррекции дозы Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) 1 г разово Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔ Не требует коррекции дозы Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) 60 мг разово Cmax преднизона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особенности применения»). Ранитидин (повышает pH желудочного сока) 150 мг 2 раза в сутки Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы Флуклоксациллин [Индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как: – врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc; – кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; – синусовая брадикардия; – наличие симптомных аритмий; – одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc. Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния однократного применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышающих обычную суточную дозу, на интервал QTc. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола нечасто наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в том числе аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения препарата и не реже 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если с учетом оценки соотношения риск-польза лечение продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб. Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжение применения препарата. Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых. Серьезные побочные реакции со стороны кожи. § Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск реакций/токсичности кожи при одновременном применении фоточувствительных средств (например, метотрексат и т. д.). Всем пациентам, включая детей, при применении вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). § Плоскоклеточная карцинома кожи (включая болезнь Боуэна). Среди пациентов, у которых была зарегистрирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже). § Тяжелые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасны для жизни или летальны. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола в случае наличия признаков прогрессирования заболевания. Явления со стороны надпочечников. Надпочечниковая недостаточность возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например, кетоконазола). Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол. За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Длительное лечение. При необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врач должен рассмотреть возможность ограничения приема вориконазола (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). О развитии нижеуказанных тяжелых побочных реакций сообщалось в связи с длительным применением вориконазола. Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением препарата Воriconazole Zentiva. У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Воriconazole Zentiva. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентами с тяжелыми заболеваниями. Возможно снижение функции почек при одновременном применении вориконазола с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек. Необходим мониторинг возможного нарушения функции почек, который должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата у человека неизвестен. ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует использовать эффективные противозачаточные средства. Период кормления грудью. Экскрецию вориконазола в грудное молоко не исследовали, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует воздерживаться от потенциально опасной деятельности, например управления автотранспортом или другими механизмами.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует применять не менее чем за 1 час до или после приема пищи. Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости – их коррекция (см. раздел «Особенности применения»). Лечение. Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Ввиду высокой биодоступности вориконазола при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь введения с внутривенного на пероральный и наоборот, используя соответствующие лекарственные формы вориконазола. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7. Таблица 7 Схема применения При пероральном применении Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часа от начала лечения) 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения должна быть максимально короткой в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска. Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже. Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как и при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5). Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях. Использование вориконазола как профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике. Коррекция дозы. Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики. При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае крайней необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренц при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренца на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата. Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд–Пью) рекомендовано применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследований применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд–Пью) не проводили. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раза превышают верхнюю границу нормы) ограничена. Применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА ассоциировалось с повышением показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о трех случаях непреднамеренной передозировки. Все три случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА в дозе, до 5 раз превышающей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев. К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, относились нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения от нормы результатов печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом побочные реакции по степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже приведены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных о 1873 взрослых пациентах, участвовавших в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести. Инфекции и инвазии. Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисту и полипы). Часто: плоскоклеточная карцинома (включая болезнь Боуэна)*. Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия. Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия. Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Редко: анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы. Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз. Редко: гипертиреоз. Нарушения обмена веществ и питания. Очень часто: периферический отек. Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Психические нарушения. Часто: депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония 3, парестезия, сонливость, головокружение. Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия. Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм. Со стороны органов зрения. Очень часто: ухудшение зрения 6. Часто: кровоизлияния в сетчатку. Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва 7, отек диска зрительного нерва 8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит. Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы. Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах. Со стороны сердца. Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия. Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм. Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия, флебит. Нечасто: тромбофлебит, лимфангит. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: затрудненное дыхание 9. Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота. Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит. Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонения от нормы результатов печеночных проб. Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10. Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: сыпь. Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема, фототоксичность. Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема. Редко: токсический эпидермальный некролиз 8, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) 8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная токсидермия. Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в спине. Нечасто: артрит. Нечасто: периостит*. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острая почечная недостаточность, гематурия. Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: пирексия. Часто: боль в груди, отек лица 11, астения, озноб. Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания. Результаты исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции». 7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек ротовой полости. Описание отдельных побочных реакций. Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в том числе нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов (гало), ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения было обратимым и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме при исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «Особенности применения». Со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует прекратить. Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считавшегося побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 2 или 4 блистера в картонной пачке. По 10 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту. Производитель: Фарматен С.А. Фарматен Интернешнл СА. Местонахождение производителя и адрес места осуществления их деятельности: 6, Дервенакион, Паллини Аттики, 15351, Греция. Индастриал Парк Сейпс в префектуре Родопи, Блок № 5, Родопи, 69300, Греция. Заявитель: Зентива, к.с. Местонахождение заявителя: Прага-10 Долни Мехолупы, У кабеловны 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.