Вориконазол Зентіва 200 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА (VORICONAZOLE ZENTIVA)

действующее вещество: вориконазол; 1 флакон содержит вориконазола 200 мг; вспомогательные вещества: гидроксипропил-бета-циклодекстрин, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная (для регулирования рН).

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к ферментным системам цитохрома P450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к ферментным системам цитохрома P450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекцию дозы не изучали в исследованиях профилактики. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл. Продемонстрирована in vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена. Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Пограничные значения EUCAST Таблица 1 Виды Candida и Aspergillus Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Пограничные значения для Candida, не связанные с видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Пограничные значения, не связанные с видом 6 ДДН ДДН 1 Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «чувствительный/промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтвержденных изолятов с МИК, превышающими текущее пограничное значение резистентности. В случае инфекций, вызванных указанными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределенности (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с такой пометкой: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином B как терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог затем быть изменен на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2–85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно – церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина B с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациентов с почечной недостаточностью в исследование не включали. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с элиминацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином B с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2 Точка времени Вориконазол (N=248) Амфотерицин B → флуконазол (N=122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недель после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков: – виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (в обоих случаях – частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; – виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и 3 пациентов имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже. Конечные точки исследования Вориконазол N=224 Итраконазол N=241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживаемости до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значение 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием представлены в таблице ниже. Острый миелоидный лейкоз Конечная точка исследования Вориконазол (N=98) Итраконазол (N=109) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Миелоаблативный режим кондиционирования Конечная точка исследования Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали в качестве средства вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входили 40 пациентов с предыдущими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года составил 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

53 пациенты детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании участвовал 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятен инвазивный аспергиллез. Эти пациенты были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании участвовали 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которым требовалась первичная или резервная терапия. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент завершения лечения составила 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата у здоровых добровольцев. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых добровольцев, в особых групп пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раз в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) исследованные фармакокинетические характеристики, а именно – скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более than пропорциональным. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раз в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раз в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на шестые сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с C max через 1–2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались соответственно на 34 % и 24 %. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUC τ ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата. Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика в особых групп пациентов. Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного применения препарата перорально уровни C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет). В исследованиях не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол применять взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения: – инвазивного аспергиллеза; – кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; – тяжёлых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая C. krusei), резистентных к флуконазолу; – тяжёлых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, вориконазол применять в качестве стартовой терапии.

– Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому вспомогательному веществу препарата. – Одновременное применение совместно с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QT и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раз в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с венетоклаксом в начале и во время фазы титрования дозы венетоклаксa, поскольку вориконазол, вероятно, существенно повышает плазменные концентрации венетоклаксa и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны, соответственно, повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450, в частности веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые принимали вориконазол 200 мг 2 раз в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики基于 доверительного интервала 90 % геометрического среднего коэффициента. Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ – находится в пределах 80-125 %; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двусторонние взаимодействия; AUC τ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t – площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяемым; AUC 0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо. Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий. Таблица 1 Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводили, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, ожидается, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки совместно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раз в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки* C max эфавиренца ↑ 38 % AUC τ эфавиренца ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки: C max эфавиренца ↔ AUC τ эфавиренца ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренца поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раз в сутки, а дозу эфавиренца следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренца (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующих исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раз в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раз в сутки*) C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раз в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450) C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раз в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раз в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раз в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раз в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя соответствующих исследований не проводили, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации венетоклакса Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо уменьшить дозу венетоклакса, как указано в инструкции по медицинскому применению венетоклакса при стабильном ежедневном дозировании. Рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-гликопротеина) Хотя соответствующих исследований не проводили, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения») Налоксегол (субстрат CYP3A4) Применение вориконазола не изучали, но есть вероятность, что он значительно увеличивает плазменную концентрацию налоксегола Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку на данный момент недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозированию налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения») Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола – н/з AUC τ флуконазола – н/з Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раз в сутки – пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы») Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) Вориконазол C max ↓ 39 % вориконазол AUC 0-12 ↓ 44 % вориконазол C 12 ↓ 51 % Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раз в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующих исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызывать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и осуществлять соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов Ивакафтор (субстрат CYP3A4) Взаимодействие вориконазола с ивакафтором не изучали, но следует не исключать вероятность увеличения концентрации в плазме крови ивакафтора, что может увеличить риск возникновения побочных реакций Рекомендуется снижение дозы ивакафтора Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Толваптан (субстрат CYP3A) Применение вориконазола не изучали, но есть вероятность, что он значительно увеличивает плазменную концентрацию толваптана Если необходимо одновременное применение вориконазола с толваптаном, дозу последнего следует уменьшить Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (разовая доза 2 мг) Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: C max сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC 0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз C max циклоспорина ↑ 13 % AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг разово) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC 0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки) C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QTc. Может потребоваться снижение дозы метадона Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки* C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может угнетаться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг разово) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется мониторинг состояния пациента на предмет угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9) Хотя соответствующих исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и таким образом вызывать гипогликемию Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, амprenавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4) Клинические исследования не проводили. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может угнетать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, и метаболизм вориконазола может угнетаться ингибиторами ВИЧ-протеазы Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразна коррекция дозы Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450) Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может угнетаться ННИОТ, и вориконазол может угнетать метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренца на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразна коррекция дозы Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки) C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки) C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки) C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно Не требует коррекции дозы Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г разово) C max и AUCt микофеноловой кислоты ↔ Не требует коррекции дозы Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг разово) C max преднизона ↑ 11 % AUC 0-∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особенности применения»). Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы Флуклоксациллин [Индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам. Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше, чем 6 месяцев. Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QT с. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как: – врождённое или приобретённое удлинение интервала QT с; – кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; – синусовая брадикардия; – наличие симптомных аритмий; – одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT с. Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT с разовых применений вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу. У ни одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимого порога в 500 мс. Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. При введении препарата путём инфузии наблюдались реакции, связанные с введением препарата путём инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии. Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола нечасто наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии. Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в том числе аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения препарата и не менее 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если по результатам оценки соотношения риск/польза лечение продолжается, частота обследования может быть уменьшена до 1 раз в месяц при условии отсутствия изменений результатов печёночных проб. Если результаты печёночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата. Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва. Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении нефротоксичных лекарственных средств и/или при сопутствующих состояниях. Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови. Серьёзные побочные реакции со стороны кожи. § Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск реакций/токсичности кожи при одновременном применении фоточувствительных средств (например, метотрексат и т. д.). Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). § Плоскоклеточная карцинома кожи (включая болезнь Боуэна). Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже). § Тяжёлые кожные побочные реакции. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола в случае наличия признаков прогрессирования заболевания. Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничить экспозицию препарата. О развитии нижеуказанных тяжёлых побочных реакций сообщали в связи с длительным применением препарата. Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением вориконазола. У пациентов, перенёсших трансплантацию, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазола. Сообщения о реакциях со стороны надпочечников. Были сообщения о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших другие азолы (например, кетоконазол), а также об обратимой недостаточности надпочечников у пациентов, получавших вориконазол. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, принимающим вориконазол и кортикостероиды (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды) длительное время, необходимо контролировать состояние надпочечников как во время лечения, так и после отмены вориконазола. Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства. Период кормления грудью. Экскрецию вориконазола в грудное молоко не исследовали, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует воздерживаться от потенциально опасной деятельности, например, от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию. Рекомендовано вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1-3 часов. Лечение. Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз, которые применяют перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 2. Таблица 2 Схема применения Внутривенно Перорально Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часы от начала лечения) 4 мг/кг 2 раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * В том числе пациенты в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска. Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки. Если у пациента адекватного ответа на лечение нет, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств. Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза. Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. У таких пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительно, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд–Пью) рекомендовано применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое. Исследования применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд–Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена. Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата. Метод применения. Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения. Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается в флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Препарат предназначен только для однократного использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей. Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл. Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг/мл). Таблица 3 Масса тела (кг) Объем концентрата препарата (10 мг/мл), необходимый для получения: дозы 3 мг/кг (количество флаконов) дозы 4 мг/кг (количество флаконов) дозы 6 мг/кг (количество флаконов) дозы 8 мг/кг (количество флаконов) дозы 9 мг/кг (количество флаконов) 10 – 4 мл (1) – 8 мл (1) 9 мл (1) 15 – 6 мл (1) – 12 мл (1) 13,5 мл (1) 20 – 8 мл (1) – 16 мл (1) 18 мл (1) 25 – 10 мл (1) – 20 мл (1) 22,5 мл (1) 30 9 мл (1) 12 мл (1) 18 мл (1) 24 мл (2) 27 мл (2) 35 10,5 мл (1) 14 мл (1) 21 мл (2) 28 мл (2) 31,5 мл (2) 40 12 мл (1) 16 мл (1) 24 мл (2) 32 мл (2) 36 мл (2) 45 13,5 мл (1) 18 мл (1) 27 мл (2) 36 мл (2) 40,5 мл (2) 50 15 мл (1) 20 мл (1) 30 мл (2) 40 мл (2) 45 мл (2) 55 16,5 мл (1) 22 мл (2) 33 мл (2) 44 мл (3) 49,5 мл (3) 60 18 мл (1) 24 мл (2) 36 мл (2) 48 мл (3) 54 мл (3) 65 19,5 мл (1) 26 мл (2) 39 мл (2) 52 мл (3) 58,5 мл (3) 70 21 мл (2) 28 мл (2) 42 мл (3) – – 75 22,5 мл (2) 30 мл (2) 45 мл (3) – – 80 24 мл (2) 32 мл (2) 48 мл (3) – – 85 25,5 мл (2) 34 мл (2) 51 мл (3) – – 90 27 мл (2) 36 мл (2) 54 мл (3) – – 95 28,5 мл (2) 38 мл (2) 57 мл (3) – – 100 30 мл (2) 40 мл (2) 60 мл (3) – – Восстановленный раствор можно развести следующими растворами: – 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций; – сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий; – 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий. Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна. Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже. Профилактика у взрослых и детей Профилактику необходимо начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. таблицы 2 и 4. Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях. Применение вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Коррекция дозы (относится как к лечению, так и к профилактике). Коррекция дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Сообщалось о трёх случаях непреднамеренной передозировки. Все три случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозах, которые в 5 раз превышали рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была светобоязнь продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), и еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнородна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев. К наиболее частым побочным реакциям, о которых сообщалось, относились нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения от нормы результатов печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом побочные реакции были от легкой до умеренной степени тяжести. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал каких-либо клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Побочные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющейся информации). Внутри каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести. Инфекции и инвазии: часто — синусит; нечасто — псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисту и полипы): часто — плоскоклеточная карцинома (включая болезнь Боуэна)*. Со стороны системы крови: часто — агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия; нечасто — недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия; редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз. Со стороны метаболизма: очень часто — периферический отек; часто — гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — судороги, тремор, парестезия, гипертонус 3, сонливость, синкопе, головокружение; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные симптомы 5, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия; редко — нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре. Со стороны органов зрения: очень часто — нарушение зрения 6 (включая нечеткость зрения, хроматопсию и фотофобию); часто — кровоизлияния в сетчатку; нечасто — окулогирный криз, расстройства зрительного нерва 7 (включая неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва 8, склерит, блефарит, диплопия; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха: нечасто — снижение слуха, вертиго, шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, фибрилляция желудочков, артериальная гипотензия, флебит; нечасто — желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тромбофлебит, лимфангит; редко — желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм, тромбофлебит. Со стороны дыхательной системы: очень часто — нарушения дыхания 9; часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких. Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея; часто — диспепсия, запор, хейлит, гингивит; нечасто — панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, гастроэнтерит, перитонит. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормы результатов печеночных проб (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, билирубин); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10; нечасто — печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, маculопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема, фототоксичность; нечасто — синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема; редко — токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия; частота неизвестна — кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательной системы: часто — боль в спине; нечасто — артрит, периостит*. Со стороны мочевыделительной системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — пирексия; часто — боль в груди, отек лица 11, астения, озноб; нечасто — гриппоподобные заболевания, реакции в месте введения. Лабораторные показатели: часто — повышение уровня креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Нарушение зрения» в разделе «Побочные реакции». 7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек ротовой полости. Описание отдельных побочных реакций Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось нарушение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов-гало, никталопия, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое нарушение зрения носило временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Нарушение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»). Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно применяли множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев сыпи были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения препарата Вориконазол Зентива возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При развитии сыпи следует тщательно наблюдать состояние пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата Вориконазол Зентива следует прекратить. Сообщалось о случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в ходе длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, применявших Вориконазол Зентива в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспноэ, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Химическая и физическая стабильность восстановленного и разведённого продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2 – 8 °С. С микробиологической точки зрения (после разведения и растворения) продукт должен быть использован немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно сроки хранения не должны превышать 24 часов и при 2 °C – 8 °C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях. Несовместимость. Инфузию препарата нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств. Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов проводится через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание (ППП): полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата, но следует проводить через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППП следует проводить через отдельный порт, а не через порт, через который проводится инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 200 мг порошка в стеклянном флаконе типа I, объёмом 25 мл, укупоренном серой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком и пластиковым колпачком красного цвета. По 1 стеклянному флакону в картонной пачке.

По рецепту. Производители. Анфарм Еллас С.А. ФАРМАТЕН С.А. Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. 61 км НАТ.РД.АФИНЫ-ЛАМИЯ, Схиматари Виотиас, 32009, Греция. 6, Дервенакион, Пallini Аттики, 15351, Греция. В случае возникновения нежелательных явлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02 660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, электронный адрес PV - Ukraine @ zentiva .com