Вориконазол-Віста 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА (VORICONAZOLE-VISTA)

действующее вещество: вориконазол; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон К 29-32; натрия кроскармеллоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; вода очищенная; компоненты оболочки: лактоза, моногидрат; гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 50 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «50» с другой; 200 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «200» с другой.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым средством. Первичный механизм действия вориконазола заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола грибков. Кумуляция 14α‑метил-стерола коррелирует с дальнейшей утратой эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к ферментным системам цитохрома P450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193‑4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027‑6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью в ходе терапевтических исследований не устанавливалась и не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ клинических исследований выявил положительную связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонениями в результатах функциональных проб печени и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы в ходе исследований профилактики не изучалась. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05‑2 мкг/мл. Продемонстрирована in vitro активность лекарственного средства против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности ещё не выяснена. Пределы чувствительности. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и других лабораторных исследований; однако как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причём для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым лекарственным средствам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Пределы чувствительности EUCAST Таблица 1 Виды Candida и Aspergillus Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Пограничные значения для Candida, не связанные с видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Пограничные значения, не связанные с видом 6 ДДН ДДН 1 Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «Чувствительный/Промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), встречаются редко или о них ещё не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтверждённых изолятов с МИК выше текущего пограничного значения резистентности. В случае инфекций, вызванных указанными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для микроорганизмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с последующим примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения лекарственного средства определён как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus, — эффективность у пациентов с аспергиллёзом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллёза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменён на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2‑85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности применения вориконазола перорально составила 76 дней (2‑232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллёза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллёза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определён как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с элиминацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2 Точка времени Вориконазол (N=248) Амфотерицин B → флуконазол (N=122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недели после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжёлые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжёлыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предшествующая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективна. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков: — виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (в обоих случаях — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; — виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и 3 пациентов имели диссеминированное инфекционное заболевание. Ещё 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определён как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого лекарственного средства начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3 Конечные точки исследования Вориконазол N=224 Итраконазол N=241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживания до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значение 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице 4. Острый миелоидный лейкоз Таблица 4 Критерии эффективности Вориконазол (N=98) Итраконазол (N=109) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции — день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Миелоаблативный режим кондиционирования Таблица 5 Критерии эффективности Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции — день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтверждённых или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллёзом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтверждённые или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживания на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов — дольше 6 месяцев.

53 пациенты детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании участвовал 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятен инвазивный аспергиллез. Эти пациенты были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании участвовали 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc здоровым добровольцам было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, в особых группах и у больных. При пероральном применении лекарственного средства в дозах 200 мг или 300 мг два раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) изучаемые фармакокинетические характеристики, а именно скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При увеличении дозы возрастание экспозиции является более чем пропорциональным. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы лекарственного средства с 200 мг до 300 мг при приеме два раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением максимальной концентрации в плазме (C max) через 1‑2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся обнаружению, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P 450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15‑20 % пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого лекарственного средства. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3‑5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция лекарственного средства (AUC τ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения лекарственного средства и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после внутривенного применения лекарственного средства. Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Пол. В исследовании многократного перорального применения лекарственного средства уровни C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18‑45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между уровнями C max и AUC τ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного перорального применения лекарственного средства уровни C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18‑45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18‑45 лет). В терапевтических исследованиях не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были схожими, поэтому необходимости коррекции дозы пациентам пожилого возраста нет.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол применять взрослым и детям от 2 лет для лечения: – инвазивного аспергиллеза; – кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; – тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая C. krusei), резистентных к флуконазолу; – тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Вориконазол-Виста следует применять в качестве стартовой терапии.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. – Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином либо ивабрадином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QT с и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» ( torsades de pointes ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренца в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раз в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол метаболизируется и подавляет деятельность изоферментов цитохрома P 450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови, и существует вероятность, что вориконазол увеличит плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP Р 450; в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые многократно применяли пероральные дозы вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки для достижения равновесного состояния. Эти результаты релевантны для других популяций и способов применения. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственное средство, которое, как известно, удлиняет интервал QTc. Если также существует вероятность того, что вориконазол повысит концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), одновременное применение противопоказано. Случаи взаимодействия вориконазола с другими лекарственными средствами приведены в таблице 6 (1 раз в сутки обозначается как «QD», 2 раза в сутки – как «BID», 3 раза в сутки – как «TID», а не определено – как «ND»). Обозначение каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения среднегеометрических величин, находящемся в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80‑125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC τ, AUQ t и AUC 0-∞ означают соответственно площадь под кривой над дозовым интервалом, от времени «0» до времени с определяемым показателем, и от времени «0» до бесконечности. Случаи взаимодействия в таблице ниже представлены в следующем порядке: противопоказанные, требующие коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и такие, которые не имеют существенного фармакокинетического взаимодействия, однако могут иметь клиническое значение в этом терапевтическом диапазоне. Таблица 6 Лекарственное средство [Механизм взаимодействия] Взаимодействие Среднегеометрические изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин и ивабрадин [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие не изучали, повышенные концентрации в плазме крови этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям появления желудочковой тахикардии типа «пируэт». Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450] Хотя взаимодействие не изучали, карбамазепин и барбитураты длительного действия могут существенно уменьшить концентрацию в плазме крови вориконазола. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Efavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Эфавиренз 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Эфавиренз 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки Эфавиренз C max ↑ 38 % Эфавиренз AUC τ ↑ 44 % Вориконазол C max ↓ 61 % Вориконазол AUC τ ↓ 77 % По сравнению с эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, Эфавиренз C max ↔ Эфавиренз AUC τ ↑ 17 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол C max ↑ 23 % Вориконазол AUC τ ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренз 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Вориконазол можно одновременно применять с эфавирензом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг 2 раза в сутки и уменьшения дозы эфавиренза до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом следует восстановить исходную дозу эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может увеличить концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и привести к эрготизму. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин [мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки Вориконазол C max ↓ 69 % Вориконазол AUC τ ↓ 78 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол C max ↓ 4 % Вориконазол AUC τ ↓ 32 % Рифабутин C max ↑ 195 % Рифабутин AUC τ ↑ 331 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол C max ↑ 104 % Вориконазол AUC τ ↑ 87 % Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить до 5 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки пациентам, масса тела которых менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае одновременного приема рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки [мощный индуктор CYP450] Вориконазол C max ↓ 93 % Вориконазол AUC τ ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеазы). [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокая доза 400 мг 2 раза в сутки. Низкая доза 100 мг 2 раза в сутки. Ритонавир C max и AUC τ ↔ Вориконазол C max ↓ 66 % Вориконазол AUC τ ↓ 82 % Ритонавир C max ↓ 25 % Ритонавир AUC τ ↓ 13 % Вориконазол C max ↓ 24 % Вориконазол AUC τ ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано. (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск. Зверобой [индуктор CYP450; индуктор P-gp] 300 мг три раза в сутки одновременно с однократной дозой вориконазола 400 мг В независимом опубликованном исследовании Вориконазол AUC 0-∞ ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводились, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме крови. Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания») Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при стабильном ежедневном дозировании; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Эверолимус [субстрат CYP3A4, субстрат P-gp] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации эверолимуса в плазме крови. Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку ожидается существенное увеличение концентрации эверолимуса. Лураздон [субстрат CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может значительно повышать концентрацию лураздона в плазме крови. Противопоказано (см. раздел Противопоказания) Налоксегол (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку на данный момент недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозированию налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения»). Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] Вориконазол C max ↑ 57 % Вориконазол AUC τ ↑ 79 % Флуконазол C max не определено Флуконазол AUC τ не определено Снижение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола, которое устранило бы эти эффекты, не изучали. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применять после флуконазола. Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки Вориконазол C max ↓ 49 % Вориконазол AUC τ ↓ 69 % Фенитоин C max ↑ 67 % Фенитоин AUC τ ↑ 81 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Вориконазол C max ↑ 34 % Вориконазол AUC τ ↑ 39 % Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риск. Рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно одновременно применять с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг при пероральном применении 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг при пероральном применении 2 раза в сутки пациентам с массой тела менее 40 кг) Флуклоксациллин [Индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола. Глаздегиб [субстраты CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать концентрацию глаздегиба в плазме крови и риск удлинения интервала QTc. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы тирозинкиназы (включая, но не ограничиваясь: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, цератиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) [субстраты CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) Вориконазол C max ↓ 39 % вориконазол AUC 0-12 ↓ 44 % вориконазол C 12 ↓ 51 % Если есть необходимость применять вориконазол с летермовиром, то следует следить за снижением эффективности вориконазола. Антикоагулянты Варфарин однократная доза 30 мг одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины (например фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4] Протромбиновое время увеличивалось примерно в 2 раза. Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов, что может привести к увеличению протромбинового времени. Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других соответствующих антикоагуляционных тестов, а также соответствующая коррекция дозы антикоагулянтов. Ивакафтор (субстрат CYP3A4). Взаимодействие вориконазола с ивакафтором не изучали, но следует не исключать вероятность увеличения концентрации в плазме крови ивакафтора, что может увеличить риск возникновения побочных реакций. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора. Бензодиазепины (например мидазолам, триазолам, альпразолам) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие клинически не изучали, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и привести к длительному седативному эффекту. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы бензодиазепинов. Толваптан (субстрат CYP3A) Применение вориконазола не изучали, но есть вероятность, что он значительно увеличивает плазменные концентрации толваптана. Если необходимо одновременное применение вориконазола с толваптаном, дозу последнего следует уменьшить. Иммуносупрессанты [субстраты CYP3A4] Сиролимус однократная доза 2 мг Циклоспорин (у стабильных реципиентов почечного трансплантата, получающих длительное лечение циклоспорином) Такролимус однократная доза 0,1 мг/кг В независимом опубликованном исследовании Сиролимус C max ↑ в 6,6 раза Сиролимус AUC 0-∞ ↑ в 11 раз Циклоспорин C max ↑ 13 % Циклоспорин AUC τ ↑ 70 % Такролимус C max ↑ 117 % Такролимус AUC t ↑ 221 % Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. В начале применения вориконазола пациентам, уже принимающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать уровень циклоспорина. Повышенные уровни циклоспорина сопровождались нефротоксичностью. В случае прекращения применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни циклоспорина и повысить его дозу при необходимости. В начале применения вориконазола пациентам, уже принимающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до трети от исходной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса. Повышенные уровни такролимуса сопровождались нефротоксичностью. В случае прекращения применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни такролимуса и повысить его дозу при необходимости. Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон однократная доза 10 мг В независимом опубликованном исследовании Оксикодон C max ↑ в 1,7 раза Оксикодон AUC 0-∞ ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами. Метадон (32‑100 мг 1 раз в сутки) [субстрат CYP3A4] R-метадон (активный) C max ↑ 31 % R-метадон (активный) AUC τ ↑ 47 % S-метадон C max ↑ 65 % S-метадон AUC τ ↑ 103 % Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться уменьшение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен однократная доза 400 мг Диклофенак однократная доза 50 мг S-ибупрофен C max ↑ 20 % S-ибупрофен AUC 0-∞ ↑ 100 % Диклофенак C max ↑ 114 % Диклофенак AUC 0-∞ ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться уменьшение дозы НПВП. Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] Омепразол C max ↑ 116 % Омепразол AUC τ ↑ 280 % Вориконазол C max ↑ 15 % Вориконазол AUC τ ↑ 41 % Другие ингибиторы протонной помпы, являющиеся субстратами CYP2C19, также могут ингибироваться вориконазолом, что может привести к увеличению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале применения вориконазола пациентам, уже принимающим дозы омепразола 40 мг или более, рекомендуется вдвое уменьшить дозу омепразола. Пероральные контрацептивы* [субстрат CYP3A4; ингибитор CYP2C19] Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол C max ↑ 36 % Этинилэстрадиол AUC τ ↑ 61 % Норэтистерон C max ↑ 15 % Норэтистерон AUC τ ↑ 53 % Вориконазол C max ↑ 14 % Вориконазол AUC τ ↑ 46 % Рекомендуется частый мониторинг на предмет развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона Фентанил однократная доза 5 мкг/кг В независимом опубликованном исследовании Альфентанил AUC 0-∞ ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании Фентанил AUC 0-∞ ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые по структуре подобны альфентанилу и метаболизируются CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг на предмет угнетения дыхания и побочных реакций, связанных с применением опиатов. Статины (например ловастатин) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие клинически не изучали, вориконазол может увеличить плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может привести к рабдомиолизу. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов. Сульфонилмочевина (например толбутамид, глипизид, глибурид) [субстраты CYP2C9] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию сульфонилмочевины и вызывать гипогликемию. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может увеличить плазменные концентрации алкалоидов барвинка и привести к нейротоксичности. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (например саквинавир, амprenавир и нелфинавир)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4] Клинически не изучали. Исследования in vitro показывают, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а также что метаболизм вориконазола может также ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений лекарственной токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также коррекция дозы. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например делавирдин, невирапин)* [субстраты, ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450] Клинически не изучали. Исследования in vitro показывают, что метаболизм вориконазола может ингибироваться ННИОТ, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. Результаты влияния эфавиренза на вориконазол свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ. Может потребоваться тщательный мониторинг на предмет лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности, а также коррекция дозы. Третиноин [субстрат CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не исследовался, он может повышать концентрацию третиноина и риск развития побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). Во время лечения вориконазолом и после его прекращения рекомендуется коррекция дозы третиноина. Циметидин 400 мг 2 раза в сутки [неспецифический ингибитор CYP450 и повышает pH желудочного сока] Вориконазол C max ↑ 18 % Вориконазол AUC τ ↑ 23 % Коррекция дозы не требуется. Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки [субстрат P-gp] Дигоксин C max ↔ Дигоксин AUC τ ↔ Коррекция дозы не требуется. Индинавир 800 мг три раза в сутки [ингибитор и субстрат CYP3A4] Индинавир C max ↔ Индинавир AUC τ ↔ Вориконазол C max ↔ Вориконазол AUC τ ↔ Коррекция дозы не требуется. Макролидные антибиотики Эритромицин 1 г 2 раза в сутки [ингибитор CYP3A4] Вориконазол C max и AUC τ ↔ Коррекция дозы не требуется. Азитромицин 500 мг 1 раз в сутки Вориконазол C max и AUC τ ↔ Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Микофенолова кислота однократная доза 1 г [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы] Микофенолова кислота C max ↔ Микофенолова кислота AUC t ↔ Коррекция дозы не требуется. Кортикостероиды Преднизолон (однократная доза 60 мг) [субстрат CYP3A4] Преднизолон C max ↑ 11 % Преднизолон AUC 0-∞ ↑ 34 % Коррекция дозы не требуется. По состоянию пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например, будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения»). Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] Вориконазол C max и AUC τ ↔ Коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность. Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам. Сердечно-сосудистые расстройства. Применение вориконазола сопровождалось удлинением интервала QTc. Отмечались редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимавших вориконазол и имевших факторы риска, например, кардиотоксическую химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатию, гипокалиемию и сопутствующее применение лекарственных средств, которые могли этому способствовать. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с такими потенциально проаритмогенными состояниями, как, например: • врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc; • кардиомиопатия, в частности, на фоне сердечной недостаточности; • синусовая брадикардия; • имеющаяся симптоматическая аритмия; • сопутствующее применение лекарственного средства, которое, как известно, вызывает удлинение интервала QTc. Такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует выявлять и корректировать, при необходимости перед началом и во время лечения вориконазолом. Было проведено клиническое исследование с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, которые в 4 раз превышали обычную суточную дозу. У всех пациентов интервал не превышал потенциально клинически значимого порога 500 мс. Гепатотоксичность. Существуют данные о нечастых случаях серьезных реакций со стороны печени при лечении вориконазолом (в том числе клинический гепатит, холестаз и фульминантная печеночная недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями (преимущественно злокачественными заболеваниями системы крови). Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, возникали у пациентов без каких-либо других выявленных факторов риска. Нарушение функции печени обычно было обратимым после прекращения терапии. Мониторинг функции печени. Пациентов, принимающих вориконазол, следует тщательно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (а именно АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, если с учетом оценки соотношения польза-риск лечение продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц, если нет изменений в функциональных пробах печени. Если показатели функциональных проб печени заметно повышаются, прием вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза-риск обосновывают продолжение применения препарата. Мониторинг функции печени следует осуществлять у детей и взрослых. Побочные реакции со стороны органов зрения. Были сообщения о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Побочные реакции со стороны почек. Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжелобольных пациентов, получавших лечение вориконазолом. Пациенты, принимающие вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксичные лекарственные средства и иметь сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек. Мониторинг функции почек. Пациентов следует контролировать на предмет развития аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина. Мониторинг функции поджелудочной железы. Пациентов, в частности детей, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно прошедших химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)), следует тщательно контролировать во время лечения вориконазолом. Можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы в такой клинической ситуации. Серьезные побочные реакции со стороны кожи. • Фототоксичность. Применение лекарственного средства Вориконазол-Виста связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как солнечный ожог, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. При применении лекарственного средства пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF). • Плоскоклеточная карцинома кожи (ПКК) наблюдалась у пациентов, которые ранее сообщали о фототоксических реакциях. При появлении фототоксических реакций необходима консультация различных специалистов, в т. ч. дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить на систематической и регулярной основе в каждом случае, когда прием вориконазола продолжается, несмотря на появление повреждений, связанных с фототоксичностью, с целью раннего выявления и лечения предраковых поражений. Прием вориконазола следует прекратить в случае выявления предраковых поражений или плоскоклеточной карциномы. • Эксфолиативные реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших Вориконазол-Виста, возникали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых во время применения лекарственного средства Вориконазол-Виста появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение лекарственного средства следует прекратить при прогрессировании поражений. Явления со стороны надпочечников. Надпочечниковая недостаточность возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например, кетоконазола). Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол. За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Длительное лечение. Лечение или профилактика дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск, поэтому врачи должны рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста. Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением лекарственного средства Вориконазол-Виста. Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов с трансплантацией. Если у пациента появляется боль в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола. Профилактика. В случае нежелательных явлений, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции тяжелой степени, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном приеме вориконазола с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг с приемом каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг с приемом каждые 24 часа. Гласдегиб (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола повысит концентрацию гласдегиба в плазме и увеличит риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ. Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4, приведет к повышению концентрации ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риску развития побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном приеме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг два раза в сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применение вориконазола. Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp). Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, потому что ожидается, что вориконазол существенно повысит концентрации эверолимуса. В настоящее время недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации. Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрации налоксегола. В настоящее время недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозированию налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метадон (субстрат CYP3A4). Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, в том числе удлинение интервала QTc, при приеме с вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазола. Может потребоваться снижение дозы метадона. Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4). При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Поскольку при одновременном приеме альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раз, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC 0-∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами (включая более длительный период мониторинга дыхания). Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4). При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение перорального вориконазола и перорального флуконазола приводило к существенному повышению C max и AUC τ вориконазола у здоровых добровольцев. Снижение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола для устранения этого эффекта не изучали. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применять после флуконазола.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять в период беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста всегда должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения. Период грудного вскармливания. Проникновение вориконазола в грудное молоко не исследовали. При начале лечения вориконазолом грудное вскармливание следует прекратить. Репродуктивная функция. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызывать временные и обратимые изменения зрения, включая размытость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения. Вориконазол-Виста следует принимать не менее чем за 1 час до или через 1 час после еды. Перед началом применения лекарственного средства и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и при необходимости – их коррекция. Лечение. Взрослые. Терапию следует начинать с нагрузочной дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста для достижения в первый день концентрации в плазме, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении лекарственного средства (96 %) при клинической необходимости осуществляется переход от внутривенного к пероральному приему. Подробные рекомендации по дозированию представлены в таблице 7. Таблица 7 Дозы Перорально Пациенты с массой тела ≥ 40 кг * Пациенты с массой тела ≤ 40 кг* Нагрузочная доза (первые 24 часа) 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 200 мг дважды в сутки 100 мг дважды в сутки *Это также касается пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Лечение должно быть максимально коротким, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Прием вориконазола дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Коррекция дозы (взрослые). Если ответ пациента на лечение недостаточен, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг дважды в сутки перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг дважды в сутки. Если пациент не может переносить лечение более высокими дозами, следует поэтапно уменьшать пероральную дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг дважды в сутки (или 100 мг дважды в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг). При применении для профилактики см. информацию ниже. Дети (от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела (12‑14 лет, масса тела < 50 кг). Следует применять дозу как для детей, поскольку у подростков метаболизм вориконазола более схож с таковым у детей, чем у взрослых. Рекомендуемая схема дозирования Дозы Перорально Нагрузочная доза (первые 24 часа) Не рекомендуется Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 9 мг/кг дважды в сутки (максимальная доза 350 мг дважды в сутки) Примечание: рекомендовано на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшей 112 детей с нарушенным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с нарушенным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет. Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения, пероральное применение следует рассматривать только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учитывать, что экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Эти рекомендации по пероральной дозе для детей основаны на исследованиях, в которых вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не изучали. Учитывая предполагаемое ограниченное время прохождения по желудочно-кишечному тракту у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению со взрослыми пациентами. Поэтому для детей в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат в лекарственной форме пероральной суспензии. Подростки в возрасте от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; 15‑17 лет независимо от массы тела). Доза вориконазола должна соответствовать дозе для взрослых. Коррекция дозы (дети [в возрасте от 2 до 12 лет] и подростки с низкой массой тела [12‑14 лет и с массой тела < 50 кг]) Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если изначально применялась максимальная пероральная доза 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, следует поэтапно уменьшить дозу на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если изначально применялась максимальная пероральная доза 350 мг). Применение детям в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучали. Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начинать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были надлежащим образом изучены в клинических исследованиях. Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Нижеприведенная информация относится как к лечению, так и к профилактике. Коррекция дозы. Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении лекарственного средства с целью профилактики. При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но при неотложной необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для необходимости коррекции дозы лекарственного средства. Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендовано применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования применения лекарственного средства Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена. Применение лекарственного средства Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Существуют данные о трёх случаях случайной передозировки. Все случаи произошли у детей, которым был введён внутривенно вориконазол в дозе, в пять раз превышающей рекомендованную. Симптомы. Имелись сообщения об одной побочной реакции в виде светобоязни, продолжавшейся 10 минут. Лечение. Известного антидота вориконазолу нет. Вориконазол подлежит гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), и ещё 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнородна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллёзом и здоровых добровольцев. Нежелательными реакциями, о которых сообщали чаще всего, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферический отёк, аномальные функциональные печёночные пробы, синдром респираторного дистресса и боль в животе. Тяжесть нежелательных реакций обычно была от лёгкой до умеренной. Никакой клинически значимой разницы не наблюдалось при анализе по возрасту, расе или полу. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все нежелательные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением вориконазола. Нежелательные реакции определены на основании объединённых данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических исследованиях (1603) и в исследованиях профилактики (270). Нежелательные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группировки по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений. Система/класс органов очень часто часто нечасто редко неизвестно Инфекции и инвазии синусит Псевдомембранозный колит Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Плоскоклеточная карцинома* Со стороны системы крови агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия; недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови Со стороны иммунной системы гиперчувствительность анафилактоидные реакции Со стороны эндокринной системы недостаточность надпочечников, гипотиреоз гипертиреоз Со стороны обмена веществ периферический отёк 1 гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия Со стороны психики депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания Со стороны нервной системы головная боль судороги, синкопе, тремор, гипертонус 3, парестезия, сонливость, головокружение отёк головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дизгевзия печёночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм Со стороны органов зрения нарушение зрения 6 кровоизлияния в сетчатку расстройства со стороны зрительного нерва 7, отёк диска зрительного нерва 8, глазодвигательный криз, диплопия, склерит, блефарит атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы Со стороны органов слуха снижение слуха, головокружение (вертиго), шум в ушах Со стороны сердечно-сосудистой системы наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия, тромбофлебит, лимфангит желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм Со стороны дыхательной системы затруднённое дыхание 9 острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких Со стороны желудочно-кишечного тракта боль в животе, тошнота, рвота, диарея диспепсия, запор, хейлит, гингивит панкреатит, дуоденит, глоссит, отёк языка, перитонит, гастроэнтерит Со стороны гепатобилиарной системы отклонения от нормы результатов печёночных проб желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10 печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь Со стороны кожи и подкожной клетчатки высыпания эксфолиативный дерматит, макулопапулёзная сыпь, зуд, алопеция, эритема синдром Стивенса-Джонсона 8, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзные высыпания, макулёзные высыпания, экзема токсический эпидермальный некролиз 8, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) 8, ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная токсидермия кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны костно-мышечной системы боль в спине артрит периостит* Со стороны мочевыделительной системы острая почечная недостаточность, гематурия некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит Общие нарушения пирексия боль в груди, отёк лица 11, озноб, астения гриппоподобные заболевания Лабораторные показатели повышение уровня креатинина в крови повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови *Нежелательные реакции, выявленные после выхода лекарственного средства на рынок 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Нарушение зрения» в разделе «Нежелательные реакции». 7 После выхода лекарственного средства на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отёк вокруг глаз, отёк губ и отёк полости рта. Описание некоторых нежелательных реакций. Нарушения зрения. Нарушения зрения при приёме вориконазола являются очень частыми. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми (в том числе нечёткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия). В этих исследованиях во время краткосрочного и долгосрочного лечения примерно у 21 % пациентов наблюдались изменённое/усиленное зрительное восприятие, размытость зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из них спонтанно проходили в течение 60 минут. Никаких клинически значимых долговременных зрительных эффектов не наблюдалось. Были подтверждения ослабления этих явлений при неоднократном приёме вориконазола. Нарушения зрения были обычно лёгкой степени, редко приводили к прекращению приёма лекарственного средства и не сопровождались долговременными осложнениями. Нарушения зрения могут быть вызваны более высокими концентрациями в плазме и/или дозами. Механизм действия неизвестен, хотя местом действия чаще всего является сетчатка. Во время исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызывал уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не продолжались дольше 29 дней лечения и были полностью обратимыми после отмены вориконазола. В период постмаркетингового применения вориконазола были зарегистрированы сообщения о длительных зрительных нежелательных явлениях. Дерматологические реакции. Дерматологические реакции были частыми у пациентов, получавших лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжёлые сопутствующие заболевания и принимали различные сопутствующие лекарственные средства. Большинство высыпаний были лёгкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжёлые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформная эритема (редко), во время лечения лекарственным средством Вориконазол-Виста. Если у пациента возникает сыпь, его состояние следует тщательно контролировать. Необходимо прекратить приём вориконазола, если поражение прогрессирует. Были сообщения о реакциях фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии. Были сообщения о плоскоклеточной карциноме кожи у пациентов, принимавших вориконазол в течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлен. Функциональные печёночные пробы. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось нежелательной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % у взрослых и 25,8 % у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями лекарственного средства в плазме и/или дозами. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении лекарственного средства без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену лекарственного средства. У пациентов с другими тяжёлыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьёзных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печёночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с нежелательными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приёма итраконазола. Связанные с лечением нежелательные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 блистера в картонной пачке.

По рецепту

Синтон Испания, С.Л.

ул. К/Кастелло, д. 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания. (ответственный за выпуск серии)