Вориконазол-Віста 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА (VORICONAZOLE-VISTA)

действующее вещество: вориконазол; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон К 29-32; натрия кроскармеллоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; вода очищенная; компоненты покрытия: лактоза, моногидрат; гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «50» с другой; 200 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «200» с другой.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым средством. Первичный механизм действия вориконазола заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P 450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола грибков. Кумуляция 14α-метил-стеролов коррелирует с последующей утратой эргостерола мембранами грибковых клеток и может соответствовать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P 450, чем к ферментным системам цитохрома P 450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193‑4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027‑6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью в ходе терапевтических исследований не устанавливалась и не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ клинических исследований выявил положительную связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонениями в результатах функциональных проб печени и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы во время исследований профилактики не изучалась. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05‑2 мкг мг/мл. Продемонстрирована in vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности еще не выяснена. Пределы чувствительности. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и других лабораторных исследований; однако как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым лекарственным средствам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Пределы чувствительности EUCAST Таблица 1 Виды Candida и Aspergillus Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Пограничные значения для Candida, не связанные с видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Пограничные значения, не связанные с видом 6 ДДН ДДН 1 Штаммы со значениями МИК, превышающими пограничные значения «Чувствительный/Промежуточный» (Susceptible/Intermediate – S/I), являются редкими или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтвержденных изолятов с МИК выше текущего пограничного значения резистентности. В случае инфекций, вызванных указанными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values – ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для микроорганизмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределенности (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» со следующим примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения лекарственного средства определен как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В как терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана длительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2‑85 дней). После терапии внутривенно медиана длительности применения вориконазола перорально составила 76 дней (2‑232 дней). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, существовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно – церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней оцениваемой точки времени (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих оцениваемых точек времени приведена в таблице 2. Таблица 2 Точка времени Вориконазол (N=248) Амфотерицин B → флуконазол (N=122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недель после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков: – виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (в обоих случаях – частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; – виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и 3 пациентов имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3 Конечные точки исследования Вориконазол N=224 Итраконазол N=241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживаемости до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице 4. Острый миелоидный лейкоз Таблица 4 Критерии эффективности Вориконазол (N=98) Итраконазол (N=109) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %)** Эффективность на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Миелоаблативный режим кондиционирования Таблица 5 Критерии эффективности Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %)** Эффективность на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предыдущими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года – 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

53 пациентов детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятен инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом суммарная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Суммарная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, в особых групп и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг два раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, которые исследовались, а именно скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более высоким, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг при приеме два раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением максимальной плазменной концентрации (Cmax) через 1‑2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся обнаружению, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P 450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15‑20 % пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3‑5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем группа сравнения – гомозиготные «быстрые метаболизаторы». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после внутривенного применения препарата. Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Пол. В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18‑45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между уровнями Cmax и AUCτ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18‑45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18‑45 лет). В терапевтических исследованиях не производилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были схожими, поэтому необходимости коррекции дозы пациентам пожилого возраста нет.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол применять взрослым и детям от 2 лет для лечения: – инвазивного аспергиллеза; – кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; – тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу; – тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Вориконазол-Виста следует применять как стартовую терапию.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. – Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином либо ивабрадином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTc и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренца в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол метаболизируется и угнетает деятельность изоферментов цитохрома P 450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови, и существует вероятность, что вориконазол увеличит плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся этими изоферментами CYP Р 450; в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые многократно применяли пероральные дозы вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки для достижения равновесного состояния. Эти результаты являются релевантными для других популяций и способов применения. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим лекарственное средство, которое, как известно, удлиняет интервал QTc. Если также существует вероятность того, что вориконазол повысит концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), одновременное применение противопоказано. Случаи взаимодействия вориконазола с другими лекарственными средствами приведены в таблице 6 (1 раз в сутки обозначается как «QD», 2 раза в сутки – как «BID», 3 раза в сутки – как «TID», а не определено – как «ND»). Обозначение каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения среднегеометрических величин, находящемся в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80‑125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUCt и AUC0-∞ означают соответственно площадь под кривой над дозовым интервалом, от времени «0» до времени с определяемым показателем и от времени «0» до бесконечности. Случаи взаимодействия в таблице ниже представлены в следующем порядке: противопоказанные, требующие коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и те, которые не имеют существенного фармакокинетического взаимодействия, однако могут иметь клиническое значение в этом терапевтическом диапазоне. Таблица 6 Лекарственное средство [Механизм взаимодействия] Взаимодействие Среднегеометрические изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин и ивабрадин [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие не изучали, повышенные концентрации в плазме крови этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям появления желудочковой тахикардии типа «пируэт». Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450] Хотя взаимодействие не изучали, карбамазепин и барбитураты длительного действия могут существенно уменьшить концентрацию в плазме крови вориконазола. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Эфавиренц 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Эфавиренц 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки Эфавиренц Cmax ↑ 38 % Эфавиренц AUCτ ↑ 44 % Вориконазол Cmax ↓ 61 % Вориконазол AUCτ ↓ 77 % По сравнению с эфавиренцем 600 мг 1 раз в сутки, Эфавиренц Cmax ↔ Эфавиренц AUCτ ↑ 17 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол Cmax ↑ 23 % Вориконазол AUCτ ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Вориконазол можно одновременно применять с эфавиренцем при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг 2 раза в сутки и уменьшения дозы эфавиренца до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом следует восстановить исходную дозу эфавиренца (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может увеличить концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и привести к эрготизму. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин [мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки Вориконазол Cmax ↓ 69 % Вориконазол AUCτ ↓ 78 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол Cmax ↓ 4 % Вориконазол AUCτ ↓ 32 % Рифабутин Cmax ↑ 195 % Рифабутин AUCτ ↑ 331 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол Cmax ↑ 104 % Вориконазол AUCτ ↑ 87 % Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить до 5 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки пациентами, масса тела которых менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае одновременного приема рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки [мощный индуктор CYP450] Вориконазол Cmax ↓ 93 % Вориконазол AUCτ ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеазы) [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокая доза 400 мг 2 раза в сутки. Низкая доза 100 мг 2 раза в сутки. Ритонавир Cmax и AUCτ ↔ Вориконазол Cmax ↓ 66 % Вориконазол AUCτ ↓ 82 % Ритонавир Cmax ↓ 25 % Ритонавир AUCτ ↓ 13 % Вориконазол Cmax ↓ 24 % Вориконазол AUCτ ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риска. Звездобой [индуктор CYP450; индуктор P-gp] 300 мг три раза в сутки одновременно с однократной дозой вориконазола 400 мг В независимом опубликованном исследовании Вориконазол AUC0-∞ ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводили, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме крови. Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания») Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при стабильном ежедневном дозировании; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Эверолимус [субстрат CYP3A4, субстрат P-gp] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации эверолимуса в плазме крови. Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку ожидается существенное увеличение концентрации эверолимуса Лурасидон [субстрат CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может значительно повышать концентрацию лурасидона в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Налоксегол (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, так как в настоящее время недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозированию налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения»). Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] Вориконазол Cmax ↑ 57 % Вориконазол AUCτ ↑ 79 % Флуконазол Cmax не определено Флуконазол AUCτ не определено Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола, которое устранило бы эти эффекты, не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применять после флуконазола. Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки Вориконазол Cmax ↓ 49 % Вориконазол AUCτ ↓ 69 % Фенитоин Cmax ↑ 67 % Фенитоин AUCτ ↑ 81 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Вориконазол Cmax ↑ 34 % Вориконазол AUCτ ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. Рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно одновременно применять с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг при пероральном применении 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг при пероральном применении 2 раза в сутки пациентам с массой тела менее 40 кг). Флуклоксациллин [индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может понадобиться увеличение дозы вориконазола. Гласдегиб [субстрат CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать концентрацию гласдегиба в плазме крови и риск удлинения интервала QTc. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы тирозинкиназы (включая, но не ограничиваясь: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) [субстраты CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) Вориконазол Cmax ↓ 39 % вориконазол AUC 0-12 ↓ 44 % вориконазол C 12 ↓ 51 % Если есть необходимость применять вориконазол с летермовиром, то следует следить за снижением эффективности вориконазола. Антикоагулянты Варфарин однократная доза 30 мг одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины (например фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4] Протромбиновое время увеличивалось примерно в 2 раза. Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов, что может привести к увеличению протромбинового времени. Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или другие соответствующие антикоагуляционные тесты, а также соответствующая коррекция дозы антикоагулянтов. Ивакафтор (субстрат CYP3A4). Взаимодействие вориконазола с ивакафтором не изучали, но следует не исключать вероятность увеличения концентрации в плазме крови ивакафтора, что может увеличить риск возникновения побочных реакций. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора. Бензодиазепины (например мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие клинически не изучали, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и привести к длительному седативному эффекту. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы бензодиазепинов. Толваптан (субстрат CYP3A) Применение вориконазола не изучали, но есть вероятность, что он значительно увеличивает плазменные концентрации толваптана. Если необходимо одновременное применение вориконазола с толваптаном, дозу последнего следует уменьшить. Иммуносупрессанты [субстраты CYP3A4] Сиролимус однократная доза 2 мг Циклоспорин (у стабильных реципиентов почечного трансплантата, получающих длительное лечение циклоспорином) Такролимус однократная доза 0,1 мг/кг В независимом опубликованном исследовании Сиролимус Cmax ↑ в 6,6 раза Сиролимус AUC0-∞ ↑ в 11 раз Циклоспорин Cmax ↑ 13 % Циклоспорин AUCτ ↑ 70 % Такролимус Cmax ↑ 117 % Такролимус AUCt ↑ 221 % Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. В начале применения вориконазола пациентам, которые уже принимают циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать уровень циклоспорина. Повышенные уровни циклоспорина сопровождались нефротоксичностью. В случае прекращения применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни циклоспорина и повысить его дозу при необходимости. В начале применения вориконазола пациентам, которые уже принимают такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до трети от начальной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса. Повышенные уровни такролимуса сопровождались нефротоксичностью. В случае прекращения применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни такролимуса и повысить его дозу при необходимости. Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон однократная доза 10 мг В независимом опубликованном исследовании Оксикодон Cmax ↑ в 1,7 раза Оксикодон AUC0-∞ ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами. Метадон (32‑100 мг 1 раз в сутки) [субстрат CYP3A4] R-метадон (активный) Cmax ↑ 31 % R-метадон (активный) AUCτ ↑ 47 % S-метадон Cmax ↑ 65 % S-метадон AUCτ ↑ 103 % Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться уменьшение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен однократная доза 400 мг Диклофенак однократная доза 50 мг S-ибупрофен Cmax ↑ 20 % S-ибупрофен AUC0-∞ ↑ 100 % Диклофенак Cmax ↑ 114 % Диклофенак AUC0-∞ ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться уменьшение дозы НПВП. Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] Омепразол Cmax ↑ 116 % Омепразол AUCτ ↑ 280 % Вориконазол Cmax ↑ 15 % Вориконазол AUCτ ↑ 41 % Другие ингибиторы протонной помпы, являющиеся субстратами CYP2C19, также могут ингибироваться вориконазолом, что может привести к увеличению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале применения вориконазола пациентам, которые уже принимают дозы омепразола 40 мг или больше, рекомендуется вдвое уменьшить дозу омепразола. Пероральные контрацептивы* [субстрат CYP3A4; ингибитор CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол Cmax ↑ 36 % Этинилэстрадиол AUCτ ↑ 61 % Норэтистерон Cmax ↑ 15 % Норэтистерон AUCτ ↑ 53 % Вориконазол Cmax ↑ 14 % Вориконазол AUCτ ↑ 46 % Рекомендуется частый мониторинг на предмет развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона Фентанил однократная доза 5 мкг/кг В независимом опубликованном исследовании Альфентанил AUC0-∞ ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании Фентанил AUC0-∞ ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые похожи по структуре на альфентанил и метаболизируются CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, связанных с применением опиатов. Статины (например ловастатин) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие клинически не изучали, вориконазол может увеличить плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может привести к рабдомиолизу. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов. Сульфонилмочевина (например толбутамид, глипизид, глибурид) [субстраты CYP2C9] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию сульфонилмочевины и вызывать гипогликемию. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка (например винкристин и винбластин) [субстраты CYP3A4] Хотя взаимодействие не изучали, вориконазол может увеличить плазменные концентрации алкалоидов барвинка и привести к нейротоксичности. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (например саквинавир, амprenавир и нелфинавир)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4] Клинически не изучали. Исследования in vitro показывают, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а также то, что метаболизм вориконазола может также подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений лекарственной токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также коррекция дозы. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например делавирдин, невирапин)* [субстраты, ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450] Клинически не изучали. Исследования in vitro показывают, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. Результаты влияния эфавиренца на вориконазол свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ. Может потребоваться тщательный мониторинг на предмет лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности, а также коррекция дозы. Третиноин [субстрат CYP3A4] Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать концентрацию третиноина и риск развития побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). Во время лечения вориконазолом и после его прекращения рекомендуется коррекция дозы третиноина. Циметидин 400 мг 2 раза в сутки [неспецифический ингибитор CYP450 и повышает pH желудочного сока] Вориконазол Cmax ↑ 18 % Вориконазол AUCτ ↑ 23 % Коррекция дозы не требуется. Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки [субстрат P-gp] Дигоксин Cmax ↔ Дигоксин AUCτ ↔ Коррекция дозы не требуется. Индинавир 800 мг три раза в сутки [ингибитор и субстрат CYP3A4] Индинавир Cmax ↔ Индинавир AUCτ ↔ Вориконазол Cmax ↔ Вориконазол AUCτ ↔ Коррекция дозы не требуется. Макролидные антибиотики Эритромицин 1 г 2 раза в сутки [ингибитор CYP3A4] Вориконазол Cmax и AUCτ ↔ Коррекция дозы не требуется. Азитромицин 500 мг 1 раз в сутки Вориконазол Cmax и AUCτ ↔ Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Микофеноловая кислота однократная доза 1 г [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы] Микофеноловая кислота Cmax ↔ Микофеноловая кислота AUCt ↔ Коррекция дозы не требуется. Кортикостероиды Преднизолон (однократная доза 60 мг) [субстрат CYP3A4] Преднизолон Cmax ↑ 11 % Преднизолон AUC0-∞ ↑ 34 % Коррекция дозы не требуется. По состоянию пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например, будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения»). Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] Вориконазол Cmax и AUCτ ↔ Коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность. Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам. Сердечно-сосудистые расстройства. Применение вориконазола сопровождалось удлинением интервала QTc. Отмечались редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые принимали вориконазол и имели факторы риска, например, кардиотоксическую химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатию, гипокалиемию и сопутствующее применение лекарственных средств, которые могли этому способствовать. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями, как, например: • врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc; • кардиомиопатия, в том числе на фоне сердечной недостаточности; • синусовая брадикардия; • имеющаяся симптоматическая аритмия; • сопутствующее применение лекарственного средства, которое, как известно, вызывает удлинение интервала QTc. Такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует выявлять и корректировать, при необходимости перед началом и во время лечения вориконазолом. Было проведено клиническое исследование с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, превышающих обычную суточную дозу до 4 раз. Ни у одного из пациентов не наблюдалось интервала, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс. Гепатотоксичность. Существуют данные о редких случаях серьезных реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (в том числе клинический гепатит, холестаз и фульминантная печеночная недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями (преимущественно злокачественными заболеваниями системы крови). Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, встречались у пациентов без каких-либо других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени, как правило, было обратимым после прекращения терапии. Мониторинг функции печени. Пациентов, принимающих вориконазол, следует тщательно осматривать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (а именно АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. Длительность лечения должна быть как можно короче; однако, если с учетом оценки соотношения польза-риск лечение продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц, если нет изменений в функциональных пробах печени. Если показатели функциональных проб печени заметно повышаются, прием вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза-риск обосновывают продолжение применения препарата. Мониторинг функции печени следует проводить у детей и взрослых. Побочные реакции со стороны органов зрения. Были сообщения о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая размытость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Побочные реакции со стороны почек. Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжело больных пациентов, получавших лечение вориконазолом. Пациенты, принимающие вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксичные лекарственные средства и иметь сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек. Мониторинг функции почек. Пациентов следует контролировать на предмет развития аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина. Мониторинг функции поджелудочной железы. Пациентов, в частности детей, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проходивших химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)), следует тщательно контролировать во время лечения вориконазолом. Можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы в такой клинической ситуации. Серьезные побочные реакции со стороны кожи. • Фототоксичность. Применение лекарственного средства Вориконазол-Виста связано с проявлениями фототоксичности, в том числе с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF). • Плоскоклеточная карцинома кожи (ПКК) наблюдалась у пациентов, которые ранее сообщали о фототоксичных реакциях. При появлении фототоксичных реакций необходима консультация различных специалистов, в т. ч. дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить на систематической и регулярной основе в каждом случае, когда прием вориконазола продолжается, несмотря на появление повреждений, связанных с фототоксичностью, с целью раннего выявления и лечения предраковых поражений. Прием вориконазола следует прекратить в случае выявления предраковых поражений или плоскоклеточной карциномы. • Эксфолиативные реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших Вориконазол-Виста, возникали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых во время применения лекарственного средства Вориконазол-Виста появилась сыпь, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение лекарственного средства следует прекратить при прогрессировании поражений. Явления со стороны надпочечников. Надпочечниковая недостаточность возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например, кетоконазола). Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол. За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например, будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Длительное лечение. Лечение или профилактика дольше 180 дней (6 месяцев) требуют тщательной оценки соотношения польза-риск, поэтому врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста. Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением лекарственного средства Вориконазол-Виста. Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов с трансплантацией. Если у пациента появляется боль в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола. Профилактика. В случае нежелательных явлений, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции тяжелой степени, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. Эфавиренц (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном приеме вориконазола с эфавиренцем дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг с приемом каждые 12 часов, а дозу эфавиренца следует уменьшить до 300 мг с приемом каждые 24 часа. Гласдегиб (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола повысит концентрацию гласдегиба в плазме и увеличит риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ. Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4, приведет к повышению концентрации ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риска развития побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном приеме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг два раза в сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применение вориконазола. Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp). Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол существенно повысит концентрации эверолимуса. В настоящее время существует недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации. Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрации налоксегола. В настоящее время недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозированию налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метадон (субстрат CYP3A4). Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, в том числе удлинение интервала QTc, при приеме с вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазола. Может потребоваться уменьшение дозы метадона. Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4). При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые похожи по структуре на альфентанил и метаболизируются CYP3A4 (например, сufентанила). Поскольку при одновременном приеме альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC0-∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами (включая более длительный период мониторинга дыхания). Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4). При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение перорального вориконазола и перорального флуконазола приводило к существенному повышению Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола для устранения этого эффекта не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применять после флуконазола.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять в период беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста всегда должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения. Период грудного вскармливания. Проникновение вориконазола в грудное молоко не изучали. При начале лечения вориконазолом грудное вскармливание следует прекратить. Репродуктивная функция. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызывать временные и обратимые изменения зрения, включая размытость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения. Вориконазол-Виста следует принимать не менее чем за 1 час до или через 1 час после еды. Перед началом применения лекарственного средства и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и при необходимости – их коррекция. Лечение. Взрослые. Терапию следует начинать с нагрузочной дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста для достижения в первый день концентрации в плазме, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении препарата (96 %) при наличии клинического показания осуществляется переход от внутривенного к пероральному приему. Подробные рекомендации по дозированию представлены в таблице 7. Таблица 7 Дозы Перорально Пациенты с массой тела ≥ 40 кг* Пациенты с массой тела ≤ 40 кг* Нагрузочная доза (первые 24 часа) 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 200 мг два раза в сутки 100 мг два раза в сутки *Это также относится к пациентам в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Лечение должно быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Прием вориконазола дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Коррекция дозы (взрослые). Если ответ пациента на лечение является недостаточным, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг два раза в сутки перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг два раза в сутки. Если пациент не может переносить лечение более высокими дозами, следует поэтапно уменьшать пероральную дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг два раза в сутки (или 100 мг два раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг). В случае применения для профилактики см. информацию ниже. Дети (от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела (12‑14 лет, масса тела < 50 кг). Следует применять дозу как для детей, поскольку у подростков метаболизм вориконазола более схож с таковым у детей, чем у взрослых. Рекомендуемая схема дозирования Дозы Перорально Нагрузочная доза (первые 24 часа) Не рекомендовано Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) Примечание: рекомендовано на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшей 112 детей с нарушенным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с нарушенным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет. Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения, пероральное применение следует рассмотреть только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учитывать, что экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Эти рекомендации по пероральной дозе для детей основаны на исследованиях, в которых вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не изучали. Учитывая предполагаемое ограниченное время прохождения по желудочно-кишечному тракту у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению со взрослыми пациентами. Поэтому для детей в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат в лекарственной форме пероральной суспензии. Подростки в возрасте от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; 15‑17 лет независимо от массы тела). Доза вориконазола должна соответствовать дозе для взрослых. Коррекция дозы (дети [в возрасте от 2 до 12 лет] и подростки с низкой массой тела [12‑14 лет и с массой тела < 50 кг]) Если ответ пациента на лечение является недостаточным, дозу можно поэтапно увеличивать на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если изначально была применена максимальная пероральная доза 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, следует поэтапно уменьшать дозу на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если изначально была применена максимальная пероральная доза 350 мг). Применение детям в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучали. Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начинать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях. Использование вориконазола в качестве профилактики дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Нижеприведенная информация относится как к лечению, так и к профилактике. Коррекция дозы. Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении лекарственного средства с целью профилактики. В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае крайней необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренц при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренца на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для необходимости коррекции дозы лекарственного средства. Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования применения лекарственного средства Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена. Применение лекарственного средства Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Существуют данные о трех случаях случайной передозировки. Все случаи произошли у детей, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую рекомендуемую в пять раз. Симптомы. Были сообщения об одиночной побочной реакции светобоязни, длившейся 10 минут. Лечение. Известного антидота вориконазола нет. Вориконазол подлежит гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), и еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев. Побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферический отек, аномальные функциональные пробы печени, респираторный дистресс-синдром и боль в животе. Тяжесть побочных реакций обычно была от легкой до умеренной степени. Клинически значимой разницы не наблюдалось при анализе по возрасту, расе или полу. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением вориконазола. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических исследованиях (1603), и исследованиям профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группировки по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений. Система/класс органов очень часто часто нечасто редко неизвестно Инфекции и инвазии синусит Псевдомембранозный колит Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Плоскоклеточная карцинома* Со стороны системы крови агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия; недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови Со стороны иммунной системы гиперчувствительность анафилактоидные реакции Со стороны эндокринной системы недостаточность надпочечников, гипотиреоз гипертиреоз Со стороны метаболизма периферический отек 1 гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия Со стороны психики депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы головная боль судороги, синкопе, тремор, гипертония 3, парестезия, сонливость, головокружение отек головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм Со стороны органов зрения нарушение зрения 6 кровоизлияния в сетчатку расстройства зрительного нерва 7, отек диска зрительного нерва 8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы Со стороны органов слуха снижение слуха, вертиго, шум в ушах Со стороны сердечно-сосудистой системы наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия, тромбофлебит, лимфангит желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм Со стороны дыхательной системы затрудненное дыхание 9 острый респираторный дистресс-синдром, отек легких Со стороны пищеварительного тракта боль в животе, тошнота, рвота, диарея диспепсия, запор, хейлит, гингивит панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, перитонит, гастроэнтерит. Со стороны гепатобилиарной системы отклонения от норм результатов печеночных проб желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10 печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема синдром Стивенса-Джонсона 8, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезные высыпания, экзема токсический эпидермальный некролиз 8, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) 8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная токсидермия кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны костно-мышечной системы боль в спине артрит периостит* Со стороны мочевыделительной системы острая почечная недостаточность, гематурия некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит Общие нарушения пирексия боль в груди, отек лица 11, озноб, астения гриппоподобные заболевания Лабораторные показатели повышение уровня креатинина в крови повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови *Побочные реакции, выявленные после выхода лекарственного средства на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции». 7 После выхода лекарственного средства на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта. Описание некоторых побочных реакций. Нарушения зрения. Нарушения зрения при приеме вориконазола являются очень частыми. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми (в том числе нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия). В этих исследованиях во время краткосрочного и долгосрочного лечения примерно у 21 % пациентов наблюдались измененное/усиленное зрительное восприятие, размытость зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из них спонтанно проходили в течение 60 минут. Клинически значимых долгосрочных зрительных эффектов не наблюдалось. Были подтверждения ослабления этих явлений при неоднократном приеме вориконазола. Нарушения зрения были, как правило, легкой степени, редко приводили к прекращению приема лекарственного средства и не сопровождались длительными осложнениями. Нарушения зрения могут быть вызваны более высокими концентрациями в плазме и/или дозами. Механизм действия неизвестен, хотя местом действия чаще всего является сетчатка. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызывал уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не длились дольше 29 дней лечения и были полностью обратимы после отмены вориконазола. В период постмаркетингового применения вориконазола были зарегистрированы сообщения о длительных визуальных нежелательных явлениях. Дерматологические реакции. Дерматологические реакции были частыми у пациентов, получавших лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжелые фоновые заболевания и принимали различные сопутствующие лекарственные средства. Большинство высыпаний были легкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформная эритема (редко), во время лечения лекарственным средством Вориконазол-Виста. Если у пациента возникает сыпь, его состояние следует тщательно контролировать. Необходимо прекратить прием вориконазола, если поражение прогрессирует. Были сообщения о реакциях фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии. Были сообщения о плоскоклеточной карциноме кожи у пациентов, принимавших Вориконазол в течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлен. Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % у взрослых и 25,8 % у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими концентрациями в плазме и/или дозами лекарственного средства. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении лекарственного средства без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену лекарственного средства. У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

По рецепту.

Синтон Испания, С.Л.

Ул. К/Кастельо, № 1, Сант Бой де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания (ответственный за выпуск серии).