Вориконазол Ромфарм 200 мг, лиофилизат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОНАЗОЛ РОМФАРМ (VORICONAZOLE ROMPHARM)

действующее вещество: вориконазол; 1 флакон содержит 200 мг вориконазола; вспомогательное вещество: натрия сульфобутилбетадекс.

Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ: J02A C03.

Механизм действия

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым звеном биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к ферментным системам цитохрома P450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный размах 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности в отношении видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к имеющимся противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, часто как с частичным, так и с полным ответом, включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл. Продемонстрирована активность препарата in vitro в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Пограничные значения, определенные EUCAST

Виды Candida и Aspergillus | Пограничные значения МИК (мг/л) ≤ S (чувствительный) | > R (резистентный) Candida albicans | 1 | 0,06 | 0,25 Candida dubliniensis | 1 | 0,06 | 0,25 Candida glabrata | Доказательные данные недостаточны (ДДН) | ДДН Candida krusei | ДДН | ДДН Candida parapsilosis | 1 | 0,125 | 0,25 Candida tropicalis | 1 | 0,125 | 0,25 Candida guilliermondii | 2 | ДДН | ДДН Пограничные значения для Candida, не связанные с видом | 3 | ДДН | ДДН Aspergillus fumigatus | 4 | 1 | 1 Aspergillus nidulans | 4 | 1 | 1 Aspergillus flavus | ДДН | 5 | ДДН | 5 Aspergillus niger | ДДН | 5 | ДДН | 5 Aspergillus terreus | ДДН | 5 | ДДН | 5 Пограничные значения, не связанные с видом | 6 | ДДН | ДДН | 1

Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «чувствительный/промежуточный» (susceptible/intermediate — S/I), являются редкими или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и при подтверждении полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтвержденных изолятов с МИК, превышающими текущее пограничное значение резистентности. В случае инфекций, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределенности (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с таким примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены.

Клинический опыт применения

В рамках этого раздела удовлетворительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В как терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным иммунитетом, которые получали лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть затем изменен на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были имеющимися до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в отношении продолжительности периода до наступления летального исхода, так и в отношении продолжительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предшествующего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице ниже.

Точка времени | Вориконазол (N = 248) | Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) Завершение терапии | 178 (72 %) | 88 (72 %) 2 недели после завершения терапии | 125 (50 %) | 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии | 104 (42 %) | 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии | 104 (42 %) | 51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предшествующая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (15 — полный ответ, 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (5 — полный ответ, 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола в отношении следующих редких патогенных грибов: виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (6 пациентов — полный ответ, 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациентов имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средством первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Из всех пациентов 58 % подвергались режимам лечения миелоаблативных состояний. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

Конечные точки исследования | Вориконазол N = 224 | Итраконазол N = 241 | Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) | P-значение Эффективность на день 180* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** | 0,0002** Эффективность на день 100 | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** | 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 Коэффициент выживания до дня 180 | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) | 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата | 0 | 3 (1,2 %) | –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) | 0,0813

* Первичная конечная точка исследования. ** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз Конечная точка исследования | Вориконазол (N = 98) | Итраконазол (N = 109) | Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции — день 180 | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования Конечная точка исследования | Вориконазол (N = 125) | Итраконазол (N = 143) | Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции — день 180 | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживания на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов — дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациентов детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравнительных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятен инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 было включено в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc здоровым добровольцам было проведено плацебоконтролируемое рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. У ни одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс у ни одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, у особых групп пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) изучаемые фармакокинетические характеристики, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, — были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более высоким, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раза.

Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно.

При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся обнаружению, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм

Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных людей. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20 % пациентам монголоидной расы будет свойствен медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUC τ ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет). В клинических исследованиях не производилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между концентрациями в плазме и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям основывается на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет с пониженным иммунитетом и 26 детей в возрасте 12–17 лет с пониженным иммунитетом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раз в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раз в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раз в сутки внутривенно в первый день, которые сопровождались последующими дозами 4 мг/кг 2 раз в сутки внутривенно и 300 мг 2 раз в сутки перорально (таблетки), оценивались в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. В данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми. Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раз в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раз в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раз в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раз в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно. Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у этих пациентов метаболизм вориконазола сходен с таковым у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции, дети в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови >2,5 мг/дл) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд—Пью) уровень AUC был на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови. В ходе клинического исследования многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд—Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раз в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, применявших по 200 мг препарата 2 раз в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд—Пью) отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол Ромфарм применяют взрослым и детям для лечения: - инвазивного аспергиллеза; - кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; - тяжёлых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая C. krusei), резистентных к флуконазолу; - тяжёлых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Вориконазол Ромфарм следует применять в качестве стартовой терапии.

Повышенная чувствительность к вориконазолу или вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав». Совместное назначение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином — поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме может привести к удлинению интервала QTc и редким случаям желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное назначение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем, поскольку эти препараты могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное назначение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг один раз в день или выше противопоказано, поскольку эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей при таких дозах. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», в отношении меньших доз см. раздел «Особенности применения»). Совместное назначение с высокой дозой ритонавира (400 мг и выше два раза в день), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей при этой дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», в отношении меньших доз см. раздел «Особенности применения»). Совместное назначение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих активных веществ в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное назначение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повысить концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное назначение вориконазола с налоксегол, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме может ускорить симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное назначение вориконазола с толваптаном, поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрации толваптана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное назначение вориконазола с лурасидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции лурасидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное назначение с венетоклаксом в начале лечения и на этапе титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол может значительно повысить концентрацию венетоклакса в плазме и увеличить риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450; в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раз в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ниже в таблице приведена информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики基于 доверительном интервале 90 % геометрического среднего отношения. Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125 %; ↑ — выше 80–125 %; ↓ — ниже 80–125 %; * — двусторонние взаимодействия; AUC τ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t — площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяемым; AUC 0–∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з — не применимо. Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: противопоказанные; те, которые требуют коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга; те, которые не имеют существенного фармакокинетического взаимодействия, но могут представлять клинический интерес. Активное вещество [механизм взаимодействия] Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450] Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раз в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки* C max эфавиренца ↑ 38 % AUC τ эфавиренца ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки: C max эфавиренца ↔ AUC τ эфавиренца ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении вориконазола и эфавиренца поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренца следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренца (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Лурасидон [субстрат CYP3A4] Хотя это не изучалось, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию лурасидона в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Налоксегол [субстрат CYP3A4] Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин [мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*) C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор CYP450] C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск Зверобой [индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина] 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Толваптан [субстрат CYP3A4] Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толвaптана Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Венетоклакс [субстрат CYP3A] Хотя исследования не проводили, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме. Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и в фазе титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания») Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при регулярном ежедневном приеме; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола — н/з AUC τ флуконазола — н/з Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола сразу после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. Рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки — для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) C max вориконазола ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазола ↓ 44 % C 12 вориконазола ↓ 51 % Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола Глmasдегиб [субстрат CYP3A4] Хотя исследования не проводили, вероятно, повышает концентрацию глasdегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ (см. раздел «Особенности применения») Ингибиторы тирозинкиназы (например акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, цератиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) [субстраты CYP3A4] Хотя исследования не проводили, вориконазол может повышать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4, в плазме крови. Если одновременного применения не избежать, рекомендуется уменьшить дозу ингибитора тирозинкиназы и проводить тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения») Антикоагулянты Варфарин (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины (такие как фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4] Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызывать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и соответственно корректировать дозы антикоагулянтов Ивакафтор [субстрат CYP3A4] Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора, и при этом будет возрастать риск побочных эффектов Рекомендовано снижение дозы ивакафтора Бензодиазепины [субстраты CYP3A4] Мидазолам (разовая доза внутривенно 0,05 мг / кг) Мидазолам (разовая пероральная доза 7,5 мг) Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам) В независимом опубликованном исследовании AUC 0–∞ мидазолама ↑ ≈ 3,7 раза В независимом опубликованном исследовании C max мидазолама ↑ в 3,8 раза AUC 0–∞ мидазолама ↑ ≈ 10,3 раза Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Иммуносупрессанты [субстраты CYP3A4] Сиролимус (разовая доза 2 мг) Эверолимус [также субстрат P-gP] Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: C max сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC 0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Хотя это не изучалось, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. C max циклоспорина ↑ 13 % AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUC t такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно увеличит концентрацию эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»). В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и, если необходимо, повысить его дозу. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и, если необходимо, повысить его дозу. Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон (10 мг разово) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC 0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами. Метадон (32–100 мг 1 раз в сутки) [субстрат CYP3A4] C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянное наблюдение на предмет развития побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QTc. Может потребоваться снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться снизить дозы НПВП. Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое. Пероральные контрацептивы* [субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг / 0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется мониторинг на предмет развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил (20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг разово) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например суфентанила). Рекомендуется длительный и частый мониторинг на предмет угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов. Статины (например ловастатин) [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов. Производные сульфонилмочевины (например толбутамид, глипизид, глибурид) [субстраты CYP2C9] Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка (например винкристин и винбластин) [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (например саквинавир, амprenавир и нелфинавир)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4] Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности; может потребоваться коррекция дозы Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например делавирдин, невирапин)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450] Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренца на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности; может потребоваться коррекция дозы Третиноин [субстрат CYP3A4] Хотя исследования не проводили, вориконазол может повышать концентрацию третиноина и увеличивать риск побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия) Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его прекращения Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) [неспецифический ингибитор CYP450, повышает pH желудочного сока] C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат P-гликопротеина] C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат CYP3A4] C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) [ингибитор CYP3A4] Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно Не требует коррекции дозы Микофенольная кислота (1 г однократно) [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы] C max и AUC t микофенольной кислоты ↔ Не требует коррекции дозы Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат CYP3A4] C max преднизона ↑ 11 % AUC 0-∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы. Состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения») Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы Флуклоксациллин [индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола с флуклоксациллином, следует следить за потенциальной потерей эффективности вориконазола (например, путем мониторинга терапевтических препаратов); может понадобиться увеличение дозы вориконазола.

Гиперчувствительность Вориконазол Ромфарм следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Продолжительность применения Вориконазол Ромфарм не следует применять внутривенно дольше, чем 6 месяцев. Сердечно-сосудистая система Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как: § врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc; § кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; § синусовая брадикардия; § наличие симптомных аритмий; § одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc. Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превысила потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии У пациентов наблюдались реакции, связанные с введением препарата путём инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Гепатотоксичность В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печёночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов, у которых не было других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функций печени Пациентов, применяющих Вориконазол Ромфарм, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, определение уровней аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ]) в начале применения препарата Вориконазол Ромфарм и не менее чем 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения «риск — польза» лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раз в месяц при условии отсутствия изменений в результатах печёночных проб. Если результаты печёночных проб демонстрируют значимое повышение, применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения «риск — польза» обосновывают продолжение применения препарата. Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых. Серьёзные побочные реакции со стороны кожи Фототоксичность. Применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата). Всем пациентам, включая детей, во время применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). Плоскоклеточная карцинома кожи (SCC). Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи (включая кожные SCC или болезнь Боуэна), были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Вориконазол Ромфарм продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм необходимо прекратить (см. раздел «Долговременное лечение» ниже). Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата Вориконазол Ромфарм в случае наличия признаков прогрессирования заболевания. Явления со стороны надпочечников Сообщалось об обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы, в том числе вориконазол. Сообщалось о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы с сопутствующими кортикостероидами или без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, недостаточность надпочечников связана с прямым ингибированием стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, связанное с вориконазолом ингибирование их метаболизма CYP3A4 может привести к избытку кортикостероидов и подавлению функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось также о синдроме Кушинга с последующей надпочечниковой недостаточностью и без неё у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении за медицинской помощью, если у них развиваются признаки и симптомы синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности. Долговременное лечение Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Вориконазол Ромфарм (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (SCC) (включая кожные SCC или болезнь Боуэна), связанных с длительным применением лекарственного средства Вориконазол Ромфарм. У пациентов, перенёсших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм. Побочные реакции со стороны органов зрения Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек Следует проводить мониторинг пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с факторами риска развития острого панкреатита (такими как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [HSCT]). Может быть необходимо наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови. Дети Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печёночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно. Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая SCC). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование SCC, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата. Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и SCC, тяжёлых или длительных нарушений зрения и периостита) необходимо рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Efavirenz (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренца дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренца — снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Глазdegib (субстрат CYP3A4). Вероятно, одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения избежать нельзя, рекомендуется частый ЭКГ-мониторинг. Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4). Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизирующимися CYP3A4, может увеличивать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риск побочных реакций. Если одновременного применения не избежать, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательное клиническое наблюдение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риск (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. На данный момент информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон, включая удлинение интервала QTc, поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может потребоваться тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а также учитывая данные исследования, в ходе которого одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0–∞ фентанила. Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению значений Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола позволило бы избежать данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества Натрий. Данный лекарственный препарат содержит 221 мг натрия на флакон, что эквивалентно 11 % рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия — 2 г в сутки для взрослых. Циклодекстрины. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл растворителя (см. разделы «Состав» и «Способ применения и дозы»). Это может влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и других лекарственных средств. Аспекты безопасности циклодекстринов изучались при разработке и оценке безопасности лекарственного средства. Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной дисфункцией возможно накопление циклодекстрина.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении лекарственного средства для человека неизвестен. Вориконазол Ромфарм не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии лекарственным средством Вориконазол Ромфарм.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Вориконазол Ромфарм оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение лекарственного средства может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Перед началом применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендовано вводить Вориконазол Ромфарм с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов. Лечение Взрослые Вориконазол Ромфарм 200 мг в виде лиофилизата для концентрата для раствора для инфузий предназначен только для внутривенного применения. Пероральные фармацевтические формы вориконазола доступны у других производителей. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию лекарственным средством Вориконазол Ромфарм следует начинать с соответствующего применения нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность лекарственного средства Вориконазол Ромфарм при пероральном применении (96 % см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице: Внутривенно Перорально Пациенты с массой тела 40 кг или более** Пациенты с массой тела менее 40 кг* * Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часы после начала лечения) 4 мг/кг 2 раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * Пероральные фармацевтические формы вориконазола доступны у других производителей. ** В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Длительность лечения. Длительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). О применении лекарственного средства для профилактики см. ниже. Дети (от 2 до <12 лет) и подростки с низкой массой тела (от 12 до 14 лет и <50 кг) Рекомендуется следующий режим дозирования: Внутривенно Перорально * Режим нагрузочного дозирования (первые 24 часа) 9 мг/кг каждые 12 часов Не рекомендовано Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 8 мг/кг два раза в сутки 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) * Пероральные фармацевтические формы вориконазола доступны у других производителей. Примечание. На основе популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей в возрасте от 2 до < 12 лет с ослабленным иммунитетом и 26 подростков в возрасте от 12 до < 17 лет с ослабленным иммунитетом. Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а пероральное применение следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза большую, чем пероральная доза 9 мг/кг. Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела) Вориконазол следует применять, как взрослым. Коррекция дозы (дети [от 2 до < 12 лет] и подростки с низкой массой тела [от 12 до 14 лет и < 50 кг]) Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно увеличить на 1 мг/кг. Если пациент не может переносить лечение, уменьшить дозу на 1 мг/кг. Применение для детей в возрасте от 2 до < 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Профилактика у взрослых и детей Профилактику следует начинать в день трансплантации и можно проводить до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемого нейтропенией или иммуносупрессией. Продолжить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозирование Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и для лечения в соответствующих возрастных группах. Длительность профилактики Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях. Применение вориконазола для профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза/риск (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Лечение и профилактика Коррекция дозы Коррекция дозы в случае отсутствия эффективности или развития побочных явлений, связанных с лечением, не рекомендуется при профилактическом применении препарата. В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренц при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренца на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. В таком случае необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. Нарушение функции печени Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд—Пью) рекомендовано применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд—Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и общий билирубин, превышающие верхнюю границу нормы в 5 раз) ограничена. Применение вориконазола ассоциировалось с повышением показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует внимательно наблюдать за пациентами с тяжелым нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения Перед применением в виде внутривенной инфузии лекарственное средство следует восстановить и разбавить. Вориконазол Ромфарм не предназначен для болюсного введения. Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, лиофилизат нужно растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Вориконазол Ромфарм, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Лекарственное средство предназначено только для однократного использования; применять можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей. Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена в таблице ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл. Необходимые объемы концентрата лекарственного средства Вориконазол Ромфарм (10 мг/мл) Масса тела (кг) Объем концентрата лекарственного средства Вориконазол Ромфарм (10 мг/мл), необходимый для получения: дозы 3 мг/кг (количество флаконов) дозы 4 мг/кг (количество флаконов) дозы 6 мг/кг (количество флаконов) дозы 8 мг/кг (количество флаконов) дозы 9 мг/кг (количество флаконов) 10 – 4,0 мл (1) – 8,0 мл (1) 9,0 мл (1) 15 – 6,0 мл (1) – 12,0 мл (1) 13,5 мл (1) 20 – 8,0 мл (1) – 16,0 мл (1) 18,0 мл (1) 25 – 10,0 мл (1) – 20,0 мл (1) 22,5 мл (1) 30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2) 35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2) 40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2) 45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (3) 50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3) 55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3) 60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3) 65 19,5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3) 70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3) – – 75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3) – – 80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3) – – 85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3) – – 90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3) – – 95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3) – – 100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3) – – Восстановленный раствор может быть разведен: – 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций; – сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий; – 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий. Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна. Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случаев наблюдались у детей при внутривенном применении вориконазола в дозе, почти в 5 раз превышавшей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была светобоязнь продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма. Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Профиль безопасности вориконазола у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), и ещё 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнородна и включает пациентов с злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллёзом и здоровых добровольцев. К наиболее распространённым побочным реакциям, о которых сообщалось, относились нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, отклонения от нормы результатов печёночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом побочные реакции по степени тяжести были от лёгкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Сводный перечень побочных реакций Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединённых данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). Внутри каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших вориконазол Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Инфекции и инвазии синусит псевдомембранозный колит Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Плоскоклеточная карцинома кожи (включая SCC in situ кожи или болезнь Боуэна)*, ** Нарушения системы крови и лимфатической системы агранулоцитоз 1 , панцитопения, тромбоцитопения 2 , лейкопения, анемия недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови Нарушения иммунной системы повышенная чувствительность анафилактоидная реакция Эндокринные нарушения недостаточность надпочечников, гипотиреоз гипертиреоз Нарушения обмена веществ и питания периферический отёк гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия Психические расстройства депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания Нарушения нервной системы головная боль судороги, синкопе, тремор, гипертония 3 , парестезии, сонливость, головокружение отёк мозга, энцефалопатия 4 , экстрапирамидное расстройство 5 , периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия печёночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре, нистагм Нарушения зрения нарушения зрения 6 кровоизлияние в сетчатку нарушение зрительного нерва 7 , отёк диска зрительного нерва 8 , окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы Нарушения слуха и лабиринта гипоакузия, головокружение, шум в ушах Сердечные нарушения суправентрикулярная аритмия, тахикардия, брадикардия фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинённый интервал QT на электрокардиограмме, суправентрикулярная тахикардия желудочковая тахикардия типа «пируэт», атриовентрикулярная блокада полная, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм Сосудистые нарушения гипотония, флебит тромбофлебит, лимфангит Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения респираторный дистресс 9 острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких Желудочно-кишечные нарушения диарея, рвота, боль в животе, тошнота хейлит, диспепсия, запор, гингивит перитонит, панкреатит, отёк языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нарушение функции печени желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10 печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей сыпь эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулёзная сыпь, зуд, эритема, фототоксичность** Синдром Стивенса — Джонсона 8 , пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзная сыпь, макулярная сыпь, экзема токсический эпидермальный некролиз 8 , лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) 8 , ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная сыпь кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго* Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани боль в спине артрит, периостит*,** Нарушения почек и мочевыводящих путей острая почечная недостаточность, гематурия некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит Общие нарушения и реакции в месте введения лихорадка боль в груди, отёк лица 11 , астения, озноб реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание Лабораторные исследования повышенный креатинин крови повышение мочевины крови, повышение холестерина крови * Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок. ** Категория частоты основана на обсервационном исследовании. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. подраздел «Нарушения зрения» ниже. 7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отёк вокруг глаз, отёк губ и отёк рта. Нарушения зрения В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдались нарушения зрения (в частности, нечёткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанные с применением вориконазола. Такие нарушения зрения были временными и полностью обратимыми и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи нарушений зрения в целом были лёгкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Нарушения зрения могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. ЭРГ измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «Особенности применения». Реакции со стороны кожи У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжёлого заболевания. Большинство случаев высыпаний были лёгкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазола возникали тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм следует прекратить. Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая кожные SCC или болезнь Боуэна) у пациентов, применявших вориконазол длительное время; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раз от верхней границы нормы (не обязательно считавшегося побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжёлыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьёзных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печёночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспноэ, обморок, тошноту, зуд и высыпания. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями происходило у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приёма итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол. Дети Безопасность вориконазола изучали у 288 детей в возрасте 2–12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), которым применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако у детей по сравнению со взрослыми чаще выявляли повышение уровня печеночных ферментов (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых). Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались следующие побочные реакции (причинно-следственную связь которых с вориконазолом нельзя исключить): реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), высыпания (1) и отёк диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС. Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при 2–8 °C. Разведенный раствор для инфузии: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 48 часов при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя. Несовместимость. Инфузию лекарственного средства Вориконазол Ромфарм нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии лекарственного средства Вориконазол Ромфарм капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств. Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Вориконазол Ромфарм не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание. Полное парентеральное питание не нужно прекращать при применении лекарственного средства Вориконазол Ромфарм, но следует использовать через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует проводить через отдельный порт, а не через порт, через который проводится инфузия лекарственного средства Вориконазол Ромфарм. Лекарственный препарат Вориконазол Ромфарм нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 200 мг во флаконе, по 1 флакона в картонной пачке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении есть только фраза «За рецептом», а сам фрагмент для перевода не приложен.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Ильфов, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.