Вориконазол Аккорд 200 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД (VORICONAZOLE ACCORD)

действующее вещество: вориконазол; 1 флакон содержит 200 мг вориконазола; вспомогательные вещества: гидроксипропил бетадекс; лактоза, моногидрат.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027-6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований идентифицировал положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях профилактики. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium , чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus , включая A. flavus , A. fumigatus , A. terreus , A. niger , A. nidulans , различных видов Candida , включая С. albicans , С. glabrata , С. krusei , С. parapsilosis и С. tropicalis , ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis , С. inconspicua и С. guilliermondii , различных видов Scedosporium , включая S. apiospermum , S. prolificans , и различных видов Fusarium . Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis , Blastoschizomyces capitatus , различными видами Cladosporium , Coccidioides immitis , Conidiobolus coronatus , Cryptococcus neoformans , Exserohilum rostratum , Exophiala spinifera , Fonsecaea pedrosoi , Madurella mycetomatis , Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium , включая P. marneffei , Phialophora richardsiae , Scopulariopsis brevicaulis , и различными видами Trichosporon , включая инфекции, вызванные T. beigelii . In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium , Alternaria , Bipolaris , Cladophialophora , Histoplasma capsulatum , при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг/мл. Продемонстрирована in vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix , однако клиническая значимость этой активности до сих пор не выяснена. Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans , С. parapsilosis , С. tropicalis , С. glabrata и С. krusei , причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее чем 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Интерпретационные критерии МИК для тестирования чувствительности, установленные EUCAST для Вориконазола Аккорд, указаны в таблице 1. Таблица 1 Пределы чувствительности EUCAST Виды Пограничные значения концентрации MIC (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Пограничные значения для Candida , не связанные с видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Пограничные значения, не связанные с видом 6 ДДН ДДН 1 Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «чувствительный / промежуточный» ( Susceptible / Intermediate – S / I ), редки или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, при подтверждении полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтвержденных изолятов с МИК, превышающими текущее пограничное значение резистентности. При инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК была ниже или равна эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции C. albicans , C. dubliniensis , C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения ( epidemiological cut-off values – ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans . 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе фармакокинетических / фармакодинамических (ФК/ФД) данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida . Их используют только для организмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределенности (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с такой пометкой: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus , на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus , – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus . Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В как терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть затем изменен на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно – церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией C andida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2 Точка времени Вориконазол (N=248) Амфотерицин B → флуконазол (N=122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недели после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida . В клиническом исследовании с участием 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans , благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium . Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков: – виды Scedosporium : благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих – частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium ; – виды Fusarium : у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациентов имели диссеминированное инфекционное заболевание. Ещё 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями, у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средством первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые были реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение >14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 3. Таблица 3 Конечные точки исследования Вориконазол N=224 Итраконазол N=241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180-й* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100-й 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживания до дня 180-го 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180-го 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100-го 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значение 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180-го и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180-й», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно представлены в таблицах 4 и 5. Таблица 4 Острый миелоидный лейкоз Конечная точка исследования Вориконазол (N=98) Итраконазол (N=109) Разница в соотношениях и 95 % ДИ Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180-й 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180-й* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Таблица 5 Миелоаблативный режим кондиционирования Конечная точка исследования Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % ДИ Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180-й 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180-й* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дней. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживания на день 180-й составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года – 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

53 пациентов детского возраста (в возрасте от 2 до 18 лет) получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравнительных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании участвовал 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятен инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании участвовали 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) – у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QT с . Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QT с здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QT c по сравнению с исходным уровнем составило 5,1; 4,8 и 8,2 мс после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QT c не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, у особых групп пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, которые изучались (скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики), были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более чем пропорциональным. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки. Безопасная продолжительность применения гидроксипропил бетадекса у человека составляет всего 21 день (250 мг/кг/сутки). Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (C max ) через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у различных лиц. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола AUC τ в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата. Продолжительность периода полувыведения ( Т½) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике Т½ не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет). В клинических исследованиях не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были схожими, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует применять взрослым и детям для лечения: – инвазивного аспергиллеза; – кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; – тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу; – тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium . Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует применять в качестве стартовой терапии.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. – Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT с и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» ( torsades de pointes ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом и зверобоем, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренца в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). – Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэргotamин), являющимися субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение вориконазола с толваптаном, поскольку мощные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение вориконазола с лурасидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции лурасидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и в фазе титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450, в частности, для веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя повышение AUC зависит от субстрата (см. таблицу 6). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов, а также могут учитываться при других способах применения. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с . В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид, ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 6. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего отношения. Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ – находится в пределах 80-125 %; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двусторонние взаимодействия; AUC τ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t – площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяемым; AUC 0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/п – не применимо. Взаимодействия в таблице 6 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области. Таблица 6 Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин и ивабрадин (CYP3A4-субстраты) Хотя соответствующих исследований не проводили, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT с и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия, включая, но не ограничиваясь: например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки совместно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки* C max эфавиренца ↑ 38 % AUC τ эфавиренца ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки: C max эфавиренца ↔ AUC τ эфавиренца ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренца поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренца следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к первоначальной дозе эфавиренца (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы») Алкалоиды спорыньи, включая, но не ограничиваясь: например эрготамин и дигидроэргotamин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Лурасидон (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации лурасидона в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Налоксегол (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*) C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450) C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Толваптан (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации в плазме крови толваптана. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации в плазме крови венетоклакса. Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и в фазе титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания») Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при стабильном ежедневном дозировании; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола – н/п AUC τ флуконазола – н/п Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для предотвращения этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы») Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) C max вориконазола ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазола ↓ 44 % C 12 вориконазола ↓ 51 % Если одновременного применения вориконазола с летермовиром невозможно избежать, необходимо мониторировать потерю эффективности вориконазола Флуклоксациллин [Индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременного применения вориконазола с флуклоксациллином нельзя избежать, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола. Гласдегиб (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации в плазме крови гласдегиба и повышать риск удлинения интервала QTc. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется частый ЭКГ-мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы тирозинкиназы (включая, но не ограничиваясь: например, акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, цеританиб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) (субстраты CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации в плазме крови ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снижение дозы ингибиторов тирозинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови, а также проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов Ивакафтор (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора с риском увеличения побочных реакций Рекомендуется снижение дозы ивакафтора Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократно) Мидазолам (7,5 мг однократно перорально) Другие бензодиазепины (включая, но не ограничиваясь: например, триазолам, алпразолам) В независимом опубликованном исследовании Мидазолам AUC 0-∞ ↑ в 3, 7 раза В независимом опубликованном исследовании Мидазолам C max ↑ в 3,8 раза Мидазолам AUC 0-∞ ↑ в 10,3 раза. Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (разовая доза 2 мг) Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина) Циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: C max сиролимуса ↑ в 6,6 раз, AUC 0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации в плазме крови эверолимуса C max циклоспорина ↑ 13 % AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUC t такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения») В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциирован с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от первоначальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг разово) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC 0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки) C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянный надзор за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки* C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Алфентанил (20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг разово) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других структурно подобных алфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы статинов. Производные сульфонилмочевины, включая, но не ограничиваясь: например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины Алкалоиды барвинка, включая, но не ограничиваясь: например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая, но не ограничиваясь: например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4) Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, и метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), включая, но не ограничиваясь: например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450) Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренца на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть возможность коррекции дозы Третиноин (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации в плазме крови третиноина и увеличить риск побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). Коррекция дозы третиноина рекомендуется во время лечения вориконазолом и после прекращения его применения. Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает pH желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки) C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки) C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки) C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно Не требует коррекции дозы Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г разово) C max и AUC t микофеноловой кислоты ↔ Не требует коррекции дозы Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг разово) C max преднизона ↑ 11 % AUC 0-∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы Пациентов, получавших длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно мониторировать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и при прекращении приема вориконазола (см. раздел « Особенности применения»). Ранитидин (повышает pH желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы

Гиперчувствительность. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует с осторожностью применять пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Продолжительность применения. Лекарственное средство не следует применять внутривенно дольше 6 месяцев. Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциирован с удлинением интервала QT с . При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие указанного выше состояния. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как: § врождённое или приобретённое удлинение интервала QT с ; § кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; § синусовая брадикардия; § наличие симптомной аритмии; § одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT с . Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Было проведено исследование влияния на интервал QT с однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу до 4 раз, с участием здоровых добровольцев. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связанные с введением препарата путем инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в том числе АСТ и АЛТ) в начале применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД и не менее 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, однако, если с учетом оценки соотношения риска и пользы лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений в результатах печеночных проб. Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риска и пользы обосновывают продолжение применения препарата. Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых. Серьезные побочные реакции со стороны кожи § Фототоксичность. Применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциальное повышение риска развития кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексат и т. д.). Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). § Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ или болезнь Боуэна), были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже). § Тяжелые реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщали о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями, которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями высыпаний необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД в случае наличия признаков прогрессирования заболевания. Явления со стороны надпочечников Сообщалось о случаях недостаточности надпочечников при применении пациентами других азолов (например кетоконазол, включая вориконазол). Случаи обратимой недостаточности надпочечников были зафиксированы у пациентов, получавших вориконазол. Сообщалось о надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы с сопутствующим кортикостероидом или без него. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с прямым подавлением стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, подавление метаболизма CYP3A4, связанное с вориконазолом, может привести к избытку кортикостероидов и подавлению надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами, также сообщалось о синдроме Кушинга с или без последующей надпочечниковой недостаточности. Пациентов, получающих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно мониторировать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и при прекращении приема вориконазола (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при развитии признаков и симптомов синдрома Кушинга или недостаточности надпочечников. Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ или болезнь Боуэна), связанные с длительным применением вориконазола. У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенным уровнем фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства. Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не изучалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При появлении таких симптомов пациентам следует воздерживаться от потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Перед началом применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендовано вводить ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД с максимальной скоростью 3 мг/кг/час в течение 1–3 часов. Лечение Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Ввиду высокой биодоступности вориконазола при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7. Таблица 7 Схема применения Внутривенно Перорально Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часы после начала лечения) 4 мг/кг 2 раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случаев наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, до 5 раз превышавшей рекомендуемую. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β‑циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. Лечение. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 лиц (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях) и ещё 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев. К наиболее частым побочным реакциям, о которых сообщалось, относились ухудшение зрения, лихорадка, высыпания, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, отклонения от нормы результатов печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом побочные реакции по степени тяжести были от легких до умеренных. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести. Инфекции и инвазии Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Часто: плоскоклеточная карцинома (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ или болезнь Боуэна)*. Со стороны крови и лимфатической системы Часто: агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия. Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия. Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность. Редко: анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз. Редко: гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания Очень часто: периферические отёки. Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны психики Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль. Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертензия 3, парестезия, сонливость, головокружение. Нечасто: отёк головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия. Редко: печёночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм. Со стороны органов зрения Очень часто: ухудшение зрения 6. Часто: кровоизлияния в сетчатку. Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва 7, отек диска зрительного нерва 8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит. Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы Нечасто: снижение слуха, головокружение (вертиго), шум в ушах. Со стороны сердца Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия. Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм. Со стороны сосудов Часто: артериальная гипотензия, флебит. Нечасто: тромбофлебит, лимфангит. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто: затрудненное дыхание 9. Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота. Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит. Нечасто: перитонит, панкреатит, отёк языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: отклонения от нормы результатов печеночных проб. Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10. Нечасто: печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: высыпания. Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезные высыпания, зуд, эритема, фототоксичность. Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона 8, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзные высыпания, макулёзные высыпания, экзема. Редко: токсический эпидермальный некролиз 8, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) 8, ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия. Частота неизвестна: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: боль в спине. Нечасто: артрит, периостит*. Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: острая почечная недостаточность, гематурия. Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: лихорадка. Часто: боль в груди, отёк лица 11, астения, озноб. Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания. Результаты исследований Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Побочные реакции, выявленные после выхода вориконазола на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции». 7 После выхода вориконазола на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку, в том числе одышку при физической нагрузке. 10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отёк вокруг глаз, отёк губ и отёк рта. Описание отдельных побочных реакций Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в том числе нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долгосрочных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, наиболее вероятно, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода вориконазола на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»). Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При появлении высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует прекратить. Сообщалось о случаях развития серьёзных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ или болезнь Боуэна) у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считавшегося побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьёзных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печёночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сдавления за грудиной, одышку, обморок, тошноту, зуд и высыпания. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

3 года.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Инфузию препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД нельзя осуществлять одновременно с другими лекарственными средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств. Препараты крови и краткосрочные инфузии концентрированных растворов электролитов. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует откорректировать до начала терапии вориконазолом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД не следует применять одновременно с каким-либо препаратом крови или любой краткосрочной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание. Полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД, но его следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД. Лекарственное средство нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакону в упаковке .

По рецепту.

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛИМИТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED или Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПИННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Великобритания / GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom или ул. Лутомерска 50, Пабьяница, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифисьи Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6 a planta, 08039 Barcelona, Spain.