Вориконазол Аккорд 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД (VORICONAZOLE ACCORD)

действующее вещество: вориконазол; 1 таблетка содержит 200 мг вориконазола; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон К-25; магния стеарат; Opadry II White 30К580005 (гипромеллоза Е5; лактоза, моногидрат; триацетин; титана диоксид).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, овальной формы с тиснением «V200» с одной стороны и без гравировки с другой стороны.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стеролов коррелирует с последующей утратой эргостерола мембранами грибковых клеток и может быть ответственна за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к ферментным системам цитохрома P450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027-6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями результатов печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не была установлена в исследованиях профилактики. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (зачастую как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. Активность in vitro против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг/мл. Продемонстрирована активность вориконазола in vitro против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности еще не выяснена. Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Пограничные значения EUCAST Таблица 1 Виды Candida и Aspergillus Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны (ДДН) ДДН Candida krusei ДДН ДДН Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 ДДН ДДН Пограничные значения для Candida, не связанные с видом 3 ДДН ДДН Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus niger ДДН 5 ДДН 5 Aspergillus terreus ДДН 5 ДДН 5 Пограничные значения, не связанные с видом 6 ДДН ДДН 1 Штаммы со значениями МИК, превышающими пограничные значения «Чувствительный / Промежуточный» (Susceptible / Intermediate – S / I), встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референс-лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтвержденных изолятов с МИК выше текущего пограничного значения резистентности. В случае инфекций, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для микроорганизмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределенности (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» со следующим примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности применения вориконазола перорально составила 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предшествующего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании участвовали 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией C andida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2 Точка времени Вориконазол (N=248) Амфотерицин B → флуконазол (N=122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недель после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании участвовали 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предшествующая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду C. albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов: – виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих – частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; – виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и 3 пациентов имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями, у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех определялся как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Таблица 3 Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности Критерии эффективности Вориконазол N=224 Итраконазол N=241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180-й* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100-й 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживаемости до дня 180-го 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180-го 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100-го 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значение 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180-го и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180-й», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно, представлены в таблице 4. Таблица 4 Острый миелоидный лейкоз Критерии эффективности Вориконазол (N=98) Итраконазол (N=109) Разница в соотношениях и 95 % ДИ Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180-й 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180-й* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Таблица 5 Миелоаблативный режим кондиционирования Критерии эффективности Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % ДИ Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180-й 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180-й* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичный критерий эффективности исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали в качестве средства вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входили 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дней. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на день 180-й составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года составил 70,0 % (28/40). Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

53 пациенты детского возраста в возрасте от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в 2 проспективных, открытых, несравнительных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятен инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которым требовалась основная или резервная терапия. Из этих пациентов 17 было включено в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc здоровым добровольцам было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1 мс, 4,8 мс и 8,2 мс после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышения потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, в группе лиц с определёнными особенностями и у больных. При приёме препарата внутрь в дозах 200 мг или 300 мг 2 раз в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллёза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) исследуемые фармакокинетические характеристики, а именно – скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, – были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной вследствие его интенсивного метаболизма. При повышении дозы увеличение экспозиции является более высоким, чем пропорциональное. Подсчитано, что при приёме внутрь увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раз в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раз. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном введении. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном введении. При применении нагрузочных доз вориконазола внутрь или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после приёма внутрь с максимальной концентрацией (C max ) через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его приёма внутрь составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объём распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся обнаружению, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15-20 % пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола AUC τ в среднем в 4 раз выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раз более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путём печёночного метаболизма, менее 2 % применённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного введения препарата и 83 % – после многократного приёма внутрь. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после приёма внутрь препарата. Продолжительность периода полувыведения ( Т 1/2 ) вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после приёма внутрь дозы 200 мг. Вследствие нелинейной фармакокинетики Т 1/2 не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пол. В исследовании многократного применения вориконазола внутрь уровни C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата внутрь уровни C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД применяют взрослым и детям для лечения: - инвазивного аспергиллеза; - кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; - тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая C. krusei), резистентных к флуконазолу; - тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует применять в качестве стартовой терапии.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. - Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT с и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, а также со зверобоем, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренца в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении меньших доз см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раз в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении меньших доз см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэргotamин), являющимися субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP 3 A 4, поскольку повышение концентраций налоксегола в плазме крови может вызвать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение вориконазола с толваптаном, поскольку сильные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение вориконазола с лурасидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции лурасидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с венетоклаксом в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, приводит к значительному повышению концентрации венетоклакса в плазме крови и повышению риска синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или понижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрацию в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450, в частности веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя повышение AUC зависит от субстрата (см. таблицу 6). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раз в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 6. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения, которое находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие; AUC, AUCt и AUC0- представляют площадь под кривой в течение интервала дозирования, от нуля времени до времени с обнаруженным измерением и от нуля до бесконечности времени соответственно. Взаимодействия в таблице 6 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клинический интерес в данной терапевтической области. Таблица 6 Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин, ивабрадин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующих исследований не проводили, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT с и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия, включая, но не ограничиваясь: например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки* C max эфавиренза ↑ 38 % AUC τ эфавиренза ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: C max эфавиренза ↔ AUC τ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы») Алкалоиды спорыньи, включая, но не ограничиваясь: например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Лурасидон [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может значительно повышать концентрацию лурасидона в плазме крови Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Налоксегол (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации налоксегола Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*) C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг ) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450) C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Толваптан (субстрат CYP3A) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать плазменную концентрацию толваптана Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Венетоклакс (Venetoclax) (субстрат CYP3A) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать плазменную концентрацию венетоклакса Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Снижение дозы при постоянном ежедневном приеме венетоклакса необходимо в соответствии с указаниями в инструкции по медицинскому применению венетоклакса; рекомендуется тщательный мониторинг на наличие признаков токсичности Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола – н/д AUC τ флуконазола – н/д Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % по сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг ) (см. раздел «Способ применения и дозы») Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) C max вориконазола ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазола ↓ 44 % C 12 вориконазола ↓ 51 % Если одновременного применения вориконазола с летермовиром невозможно избежать, необходимо мониторировать потерю эффективности вориконазола Флуклоксациллин [индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола. Глаздегиб (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол, вероятно, повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QTc Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4), включая, но не ограничиваясь: например, акситиниб, бозутиниб, цератиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4 Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (однократная доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, включая, но не ограничиваясь, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Максимальное протромбиновое время увеличивалось приблизительно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызывать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови, а также проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов Ивакафтор (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора с риском увеличения побочных реакций Рекомендуется снижение дозы ивакафтора Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократно) Мидазолам (7,5 мг однократно перорально) Другие бензодиазепины (включая, но не ограничиваясь: например, триазолам, алпразолам) В независимом опубликованном исследовании Мидазолам AUC 0- ¥ ­ 3, 7 раза В независимом опубликованном исследовании Мидазолам C max ­ 3,8 раза Мидазолам AUC 0- ¥ ­ 10,3 раза. Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (однократная доза 2 мг) Эверолимус (Everolimus_ (субстрат Р-гликопротеина) Циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин) Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Хотя это не изучалось, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови C max циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно повысит концентрацию эверолимуса В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC 0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки) C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона↑ 103 % Рекомендуется постоянное наблюдение на предмет развития побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется частый мониторинг на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки* C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норетистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норетистерона ↑ 15 % AUC τ норетистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется частый мониторинг на предмет развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг на предмет угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменный уровень статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов Производные сульфонилмочевины, включая, но не ограничиваясь: например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины Алкалоиды барвинка, включая, но не ограничиваясь: например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая, но не ограничиваясь: например саквинавир, амprenавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4) Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, и метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), включая, но не ограничиваясь: например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450) Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть возможность коррекции дозы Третиноин (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать концентрацию третиноина и повышать риск побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия) Коррекция дозы третиноина рекомендована в период лечения вориконазолом и после его отмены Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки) C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки) C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки) C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно Не требует коррекции дозы Микофенольная кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г однократно) C max и AUC t микофенольной кислоты ↔ Не требует коррекции дозы Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно) C max преднизона ↑ 11 % AUC 0-∞ преднизона ↑34 % Не требует коррекции дозы. Пациентов, получавших длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно мониторировать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и при прекращении приема вориконазола (см. раздел «Особенности применения») Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы

Повышенная чувствительность. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует с осторожностью применять пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксичная химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие указанного выше состояния. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как: · врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc; · кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; · синусовая брадикардия; · наличие симптомных аритмий; · одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc. Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу. У ни одного участника исследования продолжительность этого интервала не превысила потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печёночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции печени. Пациентов, применяющих ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД и не реже 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения риск-польза лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть снижена до 1 раз в месяц при условии отсутствия изменений в результатах печёночных проб. Если результаты печёночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжение применения препарата. Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых. Серьёзные побочные реакции со стороны кожи. Фототоксичность. Применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциальное повышение риска развития кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексат и др.). Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД продолжается, врач-дерматолог должен systematically и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже). Тяжёлые кожные реакции. При применении вориконазола сообщали о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи (SCARs), таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД при наличии признаков прогрессирования заболевания. Явления со стороны надпочечников. О случаях недостаточности надпочечников сообщали при применении пациентами других азолов (например, кетоконазола). Случаи обратимой недостаточности надпочечников были зафиксированы у пациентов, применявших вориконазол. Сообщалось о надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы с сопутствующим кортикостероидом или без него. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с прямым подавлением стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, подавление метаболизма CYP3A4, связанное с вориконазолом, может привести к избытку кортикостероидов и подавлению надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами, также сообщалось о синдроме Кушинга с последующей надпочечниковой недостаточностью или без неё. Пациентов, получающих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно мониторировать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и при прекращении приёма вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если у них развиваются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности надпочечников. Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза/риск. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Зафиксированы случаи плоскоклеточной карциномы кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ, или болезнь Боуэна), связанные с длительным применением вориконазола. У пациентов, перенёсших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенным уровнем фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства. Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При появлении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Вориконазол Аккорд следует применять не менее чем за 1 часа до или после приёма пищи. Перед началом применения препарата Вориконазол Аккорд и в течение всего периода его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Лечение Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7. Таблица 7 Схема применения Внутривенное применение При пероральном применении Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения) 4 мг/кг два раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг ** 2 раза в сутки * В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватного ответа на лечение нет, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг ** 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу вориконазола можно увеличить до 150 мг ** 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью увеличенных доз вориконазола следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг ** до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг ** 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже. Дети (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела (в возрасте 12-14 лет, масса тела < 50 кг). Следует применять дозу как для детей, поскольку у подростков метаболизм вориконазола более схож с таковым у детей, чем у взрослых. Рекомендуемая схема дозирования: Таблица 8 Дозы Внутривенно Перорально Нагрузочная доза (первые 24 часа) 9 мг/кг каждые 12 часов Не рекомендуется Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 8 мг/кг два раза в сутки 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг ** два раза в сутки) Примечание: рекомендовано на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшей 112 детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушенным иммунитетом и 26 подростков в возрасте от 12 до 17 лет с нарушенным иммунитетом. Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения, пероральное применение следует рассматривать только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учитывать, что экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Эти рекомендации по пероральной дозе для детей основаны на исследованиях, в которых вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не изучали. Учитывая предполагаемое ограниченное время прохождения по желудочно-кишечному тракту у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению со взрослыми пациентами. Поэтому для детей в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат в лекарственной форме пероральной суспензии. Подростки (в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела). Доза вориконазола должна соответствовать дозе для взрослых. Коррекция дозы (дети [в возрасте от 2 до 12 лет] и подростки с низкой массой тела [в возрасте 12-14 лет и с массой тела < 50 кг]) Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг **, если первоначально применялась максимальная пероральная доза 350 мг **). Если пациент не может переносить лечение, следует поэтапно уменьшить дозу на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг **, если первоначально применялась максимальная пероральная доза 350 мг **). Применение детям в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучали. Профилактика у взрослых и детей Профилактику необходимо начать в день трансплантации, её продолжительность может составлять до 100 суток. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 суток после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5). Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 суток не были должным образом изучены в клинических исследованиях. Применение вориконазола с целью профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике Коррекция дозы. Коррекция дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики. В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Подбор дозы при одновременном применении с другими лекарственными средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг ** до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае срочной необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг ** 2 раза в сутки перорально (с 100 мг ** до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренц при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренца на 50 %, то есть до 300 мг ** 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренца (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Нарушения функции почек не влияют на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек от умеренной до тяжёлой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата. Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить в 2 раза (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследований применения вориконазола пациентам с тяжёлым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не проводили. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печёночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена. Применение вориконазола ассоциировалось с повышением показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушениями функции печени тяжёлой степени следует только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Необходимо проводить тщательный надзор за пациентами с нарушениями функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»). ** - применять препараты вориконазола в соответствующей дозировке).

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случаев наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, в 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была светобоязнь продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, принимавших участие в терапевтических исследованиях), а также ещё 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнородна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллёзом, а также здоровых добровольцев. К наиболее частым побочным реакциям, о которых сообщали, относились нарушение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, аномальные результаты печёночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом побочные реакции по степени тяжести были от лёгкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже приведены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением вориконазола. Побочные реакции определены на основе объединённых данных по 1873 взрослым пациентам, принимавшим участие в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести. Инфекции и инвазии Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Часто: плоскоклеточная карцинома (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ, или болезнь Боуэна)*. Со стороны крови и лимфатической системы Часто: агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия. Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия. Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы Нечасто: повышенная чувствительность. Редко: анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз. Редко: гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания Очень часто: периферический отёк. Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны психики Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль. Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертензия 3, парестезия, сонливость, головокружение. Нечасто: отёк головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия. Редко: печёночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм. Со стороны органов зрения Очень часто: нарушение зрения 6. Часто: кровоизлияния в сетчатку. Нечасто: расстройства зрительного нерва 7, отёк диска зрительного нерва 8, глазогирный криз, диплопия, склерит, блефарит. Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах. Со стороны сердца Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия. Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм. Со стороны сосудов Часто: артериальная гипотензия, флебит. Нечасто: тромбофлебит, лимфангиит. Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Очень часто: затруднённое дыхание 9. Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота. Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит. Нечасто: перитонит, панкреатит, отёк языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: отклонения от нормы результатов печёночных проб. Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10. Нечасто: печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто: сыпь. Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулёзная сыпь, зуд, эритема, фототоксичность. Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона 8, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзная сыпь, маculёзная сыпь, экзема. Редко: токсический эпидермальный некролиз 8, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) 8, ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия. Частота неизвестна: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: боль в спине. Нечасто: артрит, периостит*. Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: острая почечная недостаточность, гематурия. Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: пирексия. Часто: боль в груди, отёк лица 11, астения, озноб. Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания. Результаты исследований Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Побочные реакции, выявленные после выхода вориконазола на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Нарушение зрения» в разделе «Побочные реакции». 7 После выхода вориконазола на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отёк вокруг глаз, отёк губ и отёк рта. Описание отдельных побочных реакций Изменение вкусового восприятия. В объединённых данных 3 исследований биоэквивалентности с применением порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь у 12 (14 %) человек было зафиксировано нарушение вкусовых ощущений, связанное с лечением. Нарушение зрения. В процессе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось нарушение зрения (в частности, нечёткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов-гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое нарушение зрения было обратимым и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщали об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были лёгкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Нарушение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода вориконазола на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»). Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в процессе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно принимали многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжёлого заболевания. Большинство высыпаний были лёгкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазола возникали тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, а в случае прогрессирования поражений применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД следует прекратить. Сообщали о редких случаях развития серьёзных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»). Зафиксированы случаи плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени, механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в процессе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями препарата в плазме и/или дозами. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжёлыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьёзных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печёночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являющимися реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приёма итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

4 лет.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛИМИТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED. Или Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. /Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, САДЖ ХАУС, 319 ПИННЕР РОУД, ХАРРОУ, HA1 4HF, Великобритания/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom. Или ул. Лутомерска 50, Пабьяница, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдификси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.