Вориконазол 200 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Вориконазол (Voriconazole)

действующее вещество: вориконазол; 1 флакон содержит вориконазола 200 мг; вспомогательные вещества: натрия β-циклодекстрина сульфобутиловый эфир.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или масса от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих. Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составила 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях профилактики. Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность вориконазола (определяемая как частичный или полный ответ) была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась в отношении различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл. Продемонстрирована in vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена. Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST). Таблица 1. Пограничные значения чувствительности EUCAST. Виды Candida и Aspergillus Пограничные значения МИК (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (резистентный) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Доказательные данные недостаточны Candida krusei Доказательные данные недостаточны Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 Доказательные данные недостаточны Другие виды Candida 3 Доказательные данные недостаточны Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus Доказательные данные недостаточны 5 Aspergillus niger Доказательные данные недостаточны 5 Aspergillus terreus Доказательные данные недостаточны 5 Другие виды 6 Доказательные данные недостаточны 1 Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «чувствительный/промежуточный» (Susceptible/Intermediate – S/I), являются редкими или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и при подтверждении полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтвержденных изолятов с МИК выше текущего пограничного значения резистентности. В случае инфекций, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Итак, популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values – ECOFFs) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределенности составляет 2. Регистрировать как «R» с такой пометкой: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно использовать при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены. Клинический опыт применения. В рамках этого раздела удовлетворительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ. Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В как терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть затем изменен на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана длительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана длительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения; также было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество вориконазола как по продолжительности периода до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана длительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии. В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2. Таблица 2. Точка времени Вориконазол (N = 248) Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) Завершение терапии 178 (72 %) 88 (72 %) 2 недель после завершения терапии 125 (50 %) 62 (51 %) 6 недель после завершения терапии 104 (42 %) 55 (45 %) 12 недель после завершения терапии 104 (42 %) 51 (42 %) Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных C. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату. Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков: – виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих – частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium; – виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом оказалась успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и 3 пациентов имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациентов с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения. У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам. Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средством первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациентов получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя длительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже. Конечные точки исследования Вориконазол N = 224 Итраконазол N = 241 Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) P-значение Эффективность на день 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** Эффективность на день 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** Длительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 Коэффициент выживания до дня 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) 0,5390 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) 0,4589 Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата 0 3 (1,2 %) –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) 0,0813 * Первичный критерий эффективности исследования. ** Разница в соотношениях, значение 95 % ДИ и P-значение, полученные после поправки на рандомизацию. Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже. Острый миелоидный лейкоз. Конечная точка исследования Вориконазол (N = 98) Итраконазол (N = 109) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** Эффективность на день 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Миелоаблативный режим кондиционирования. Конечная точка исследования Вориконазол (N=125) Итраконазол (N=143) Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ) Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** Эффективность на день 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Первичная конечная точка исследования. ** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %. *** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию. Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ITT-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя длительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составила 95,5 дня. Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживания на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года – 70,0 % (28/40). Длительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов – дольше 6 месяцев.

53 пациенты детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравнительных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании участвовал 31 пациент с возможным, подтверждённым или вероятным инвазивным аспергиллёзом, из которых у 14 пациентов был подтверждён или вероятен инвазивный аспергиллёз. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании участвовали 22 пациентов с инвазивным кандидозом, в том числе кандидемией и кандидозом пищевода, которым требовалась основная или резервная терапия. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллёзом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрёстное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, у особых групп пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) изучавшиеся фармакокинетические характеристики, а именно скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более чем пропорциональным. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки. Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с C max через 1–2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся выявлению во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет свойствен медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUC τ ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата. Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни C max и AUC τ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни C max и AUC τ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C max и AUC τ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет). В клинических исследованиях не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между концентрациями в плазме и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были схожими, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вориконазол применять для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол применять взрослым и детям для лечения: – инвазивного аспергиллеза; – кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; – тяжёлых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу; – тяжёлых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Вориконазол следует применять в качестве стартовой терапии.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином – повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT с и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем – эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг в сутки или выше – применение эфавиренца в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раз в сутки) – применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, – повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с сиролимусом – вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение вориконазола с налоксегола, субстратом CYP3A4, – повышение концентрации налоксегола в плазме крови может вызвать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение вориконазола с толваптаном – сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, могут существенно повышать концентрации толваптана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение вориконазола с лурасидоном – вориконазол может существенно повышать экспозицию лурасидона, что может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение вориконазола с венетоклаксом в начале лечения и в период титрования дозы венетоклакса – вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны, соответственно, повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450, в частности это касается веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раз в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на доверительном интервале 90 % геометрического среднего отношения. Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125 %; ↑ — выше 80–125 %; ↓ — ниже 80–125 %; * — двусторонние взаимодействия; AUC τ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t — площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, который определяется; AUC 0–∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з — не применимо. Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клинический интерес в данной терапевтической области. Таблица 3. Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, предполагается, что повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT с и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450) Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раз в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки* C max эфавиренца ↑ 38 % AUC τ эфавиренца ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки: C max эфавиренца ↔ AUC τ эфавиренца ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренца поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренца следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренца (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, предполагается, что вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Лурасидон (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводились, предполагается, что вориконазол может повышать концентрации лурасидона Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Налоксегол (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*) C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно повысить до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450) C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании AUC 0–∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Толваптан (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводили, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации толваптана в плазме Если нельзя избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется уменьшить дозу толваптана. Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Венетоклакс (субстрат CYP3A) Хотя исследования не проводили, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по медицинскому применению венетоклакса, при стабильном ежедневном дозировании. Рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола — н/з AUC τ флуконазола — н/з Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы») Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19) C max вориконазола ↓ 39% AUC 0-12 вориконазола ↓ 44% C 12 вориконазола ↓ 51% Если одновременного применения вориконазола с летермовиром избежать невозможно, необходим мониторинг эффективности вориконазола Гласдегиб (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол, вероятно, может вызвать повышение концентрации гласдегиба в плазме крови и увеличить риск пролонгации QTc Если одновременного применения не избежать, рекомендуется частый ЭКГ-мониторинг (см. раздел «Особенности применения») Ингибиторы тирозинкиназы (такие как акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие исследования не проводили, предполагается, что вориконазол может вызвать повышение концентрации ингибиторов тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4, в плазме крови Если одновременного применения не избежать, рекомендуется снижение дозы ингибиторов тирозинкиназы (см. раздел «Особенности применения») Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводили, предполагается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызвать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови, а также соответствующим образом корректировать дозы антикоагулянтов Ивакафтор (субстрат CYP3A4) Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать концентрации ивакафтора в плазме, увеличивая риск побочных реакций Рекомендовано снижение дозы ивакафтора Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) Мидазолам (разовая доза 0,05 мг/кг внутривенно) (разовая доза 7,5 мг перорально) Другие бензодиазепины (такие как триазолам, алпразолам) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0–∞ мидазолама ↑ в 3,7 раза В независимом опубликованном исследовании: C max мидазолама ↑ в 3,8 раза AUC 0–∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (разовая доза 2 мг) Эверолимус (также субстрат р-гликопротеина) Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: C max сиролимуса ↑ в 6,6 раза AUC 0–∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Хотя соответствующие исследования не проводили, предполагается, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса. C max циклоспорина ↑ 13 % AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUC t такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения») В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и, если необходимо, повысить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и, если необходимо, повысить его дозу Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC 0–∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами Метадон (субстрат CYP3A4) (32–100 мг 1 раз в сутки) C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянное наблюдение на предмет развития побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0–∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0–∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться снизить дозы НПВП Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки* C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг / 0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0–∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC 0–∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется длительный тщательный мониторинг на предмет угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9) Хотя соответствующие исследования не проводили, предполагается, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, амprenавир и нелфинавир* (субстраты и ингибиторы CYP3A4) Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы Рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450) Клинические исследования не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренца на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ Рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также рассмотреть возможность коррекции дозы Третиноин (субстрат CYP3A4) Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, предполагается, что вориконазол может повышать уровень третиноина в плазме крови и увеличивать риск побочных реакций (идиопатическая внутричерепная гипертензия, гиперкальциемия) Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы третиноина во время приема вориконазола и после его отмены Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки) C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки) C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки) C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ Не требует коррекции дозы Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно Не требует коррекции дозы Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г однократно) C max и AUC t микофенолововой кислоты ↔ Не требует коррекции дозы Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно) C max преднизона ↑ 11 % AUC 0–∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы. Ввиду состояния пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать за возможной дисфункцией коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения») Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы Флуклоксациллин [Индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови. Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Продолжительность применения. Вориконазол не следует применять внутривенно дольше, чем 6 месяцев. Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QT с. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как: - врождённое или приобретённое удлинение интервала QT с; - кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; - синусовая брадикардия; - наличие симптомных аритмий; - одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT с. Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и, при необходимости, проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT с однократного применения вориконазола в дозах, почти в 4 раза превышающих обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превысил потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. При введении препарата путём инфузии наблюдались реакции, связываемые с этим путём введения, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печёночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других выявленных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и, как правило, исчезали после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих Вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в том числе уровней аспартаттрансаминазы [АСТ] и аланинтрансаминазы [АЛТ]) в начале применения лекарственного средства Вориконазол и не реже, чем 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения риск/польза лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть снижена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений в результатах печёночных проб. Если результаты печёночных проб демонстрируют значимое повышение, применение лекарственного средства Вориконазол следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск/польза обосновывают продолжение применения препарата. Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых. Серьёзные побочные реакции со стороны кожи. Фототоксичность. Применение лекарственного средства Вориконазол дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения лекарственного средства Вориконазол рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF). Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ или болезнь Боуэна), были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. При появлении реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение лекарственного средства Вориконазол, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Вориконазол продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение лекарственного средства Вориконазол необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже). Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение лекарственного средства Вориконазол при наличии признаков прогрессирования заболевания. Нарушения со стороны надпочечников. Известны случаи обратимой недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол. Сообщалось о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы одновременно с кортикостероидами или без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, недостаточность надпочечников связана с прямым подавлением стероидогенеза азолами. У пациентов, принимавших кортикостероиды, вориконазол, связанный с ингибированием метаболизма CYP3A4, может привести к избытку кортикостероидов и подавлению надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также сообщалось о синдроме Кушинга с последующей недостаточностью надпочечников или без неё у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами. Состояние пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует тщательно контролировать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности надпочечников. Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Вориконазол (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи in situ или болезнь Боуэна), связанных с длительным применением лекарственного средства Вориконазол. У пациентов, перенёсших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения лекарственного средства Вориконазол. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек. У пациентов следует проводить мониторинг функции почек на предмет возможного нарушения. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении лекарственного средства Вориконазол беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства. Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии лекарственным средством Вориконазол. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение лекарственного средства может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При появлении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Перед началом применения лекарственного средства Вориконазол и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендовано вводить Вориконазол с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов. Лечение. Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 4. Таблица 4. Схема применения Внутривенно Перорально Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения) 4 мг/кг 2 раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть максимально короткой, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки пероральными формами вориконазола. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки пероральными формами вориконазола. Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки пероральными формами вориконазола (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительно, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда – Пью) рекомендовано применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования применения лекарственного средства Вориконазол пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин, превышающие верхнюю границу нормы в 5 раз) ограничена. Применение лекарственного средства Вориконазол ассоциировалось с повышением показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с тяжелым нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Метод применения. Перед применением в виде внутривенной инфузии лекарственное средство следует восстановить и разбавить. Вориконазол не предназначен для болюсного введения. Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Вориконазол, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц объемом 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Лекарственное средство предназначено только для однократного использования; применять можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей. Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл. Таблица 5. Необходимые объемы концентрата лекарственного средства Вориконазол (10 мг/мл). Масса тела (кг) Объем концентрата лекарственного средства Вориконазол (10 мг/мл), необходимый для получения: дозы 3 мг/кг (количество флаконов) дозы 4 мг/кг (количество флаконов) дозы 6 мг/кг (количество флаконов) дозы 8 мг/кг (количество флаконов) дозы 9 мг/кг (количество флаконов) 10 – 4,0 мл (1) – 8,0 мл (1) 9,0 мл (1) 15 – 6,0 мл (1) – 12,0 мл (1) 13,5 мл (1) 20 – 8,0 мл (1) – 16,0 мл (1) 18,0 мл (1) 25 – 10,0 мл (1) – 20,0 мл (1) 22,5 мл (1) 30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2) 35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2) 40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2) 45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (3) 50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3) 55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3) 60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3) 65 19,5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3) 70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3) – – 75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3) – – 80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3) – – 85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3) – – 90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3) – – 95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3) – – 100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3) – – Восстановленный раствор может быть разбавлен: – 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций; – сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и раствором Рингера лактатным для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий; – 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий. Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна. Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Информация о применении лекарственного средства для профилактики приведена ниже. Профилактика у взрослых и детей. Профилактику необходимо начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно, только если продолжается иммуносупрессия или имеется реакция «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5). Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях. Использование вориконазола для профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Коррекция дозы. Коррекция дозы в случае недостаточной эффективности или развития побочных реакций не рекомендуется при использовании лекарственного средства с целью профилактики.

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случаев наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, почти в 5 раз превышавшей рекомендуемую. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек, включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях, и ещё 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнородна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллёзом и здоровых добровольцев. К наиболее распространённым побочным реакциям, о которых сообщалось, относились нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, отклонения от нормы результатов печёночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом побочные реакции по степени тяжести были от лёгкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединённых данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). Внутри каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их степени тяжести. Инфекции и инвазии. Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы). Частота неизвестна: плоскоклеточная карцинома* или болезнь Боуэна. Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия. Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия. Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Редко: анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы. Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз. Редко: гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания. Очень часто: периферические отёки. Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны психики. Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания. Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония 3, парестезия, сонливость, головокружение. Нечасто: отёк головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия. Редко: печёночная энцефалопатия, синдром Гийена – Барре, нистагм. Со стороны органов зрения. Очень часто: нарушения зрения 6. Часто: кровоизлияния в сетчатку. Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва 7, отёк диска зрительного нерва 8, глазогирный криз, диплопия, склерит, блефарит. Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы. Нечасто: снижение слуха, головокружение (вертиго), шум в ушах. Со стороны сердца. Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия. Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм. Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия, флебит. Нечасто: тромбофлебит, лимфангит. Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: затруднённое дыхание 9. Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота. Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит. Нечасто: перитонит, панкреатит, отёк языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонения от нормы результатов печёночных проб. Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10. Нечасто: печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: сыпь. Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулёзная сыпь, зуд, эритема. Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона 8, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзная сыпь, макулёзная сыпь, экзема. Редко: токсический эпидермальный некролиз 8, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) 8, ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия. Частота неизвестна: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в спине. Нечасто: артрит. Частота неизвестна: периостит*. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острая почечная недостаточность, гематурия. Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: пирексия. Часто: боль в груди, отёк лица 11, астения, озноб. Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания. Результаты исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. «Нарушения зрения» ниже. 7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отёк вокруг глаз, отёк губ и отёк рта. Нарушения зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдались нарушения зрения (в частности, нечёткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанные с применением вориконазола. Такие нарушения зрения имели временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были лёгкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Нарушения зрения могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, скорее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»). Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно применяли множество других лекарственных средств для лечения основного тяжёлого заболевания. Большинство случаев высыпаний были лёгкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения лекарственного средства Вориконазол возникали тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение лекарственного средства Вориконазол следует прекратить. Сообщалось о случаях развития серьёзных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в ходе длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, применявших Вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения более чем в 3 раза от верхней границы нормы уровня трансаминаз (не обязательно считалось побочной реакцией) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжёлыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьёзных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печёночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспноэ, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приёма итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Подробные рекомендации по хранению препарата. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за срок и условия его хранения до использования отвечает пользователь; в норме хранение препарата до его использования должно длиться не более 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Вместе с тем восстановленный раствор демонстрирует химическую и физическую стабильность в течение 24 часов при хранении при температуре от 2 °С до 8 °С. Несовместимость. Инфузию лекарственного средства Вориконазол нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии лекарственного средства Вориконазол капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств. Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание. Полное парентеральное питание не следует прекращать при применении лекарственного средства Вориконазол, но следует вводить через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует вводить через отдельный порт, а не через порт, с помощью которого осуществляется инфузия лекарственного средства Вориконазол. Вориконазол нельзя разводить 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Лекарственное средство Вориконазол нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 200 мг в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабжённым крышкой «флип-офф», обеспечивающей контроль первого вскрытия. По 1 флакона в картонной пачке.

По рецепту

Хайнань Поли Фарм Ко., Лтд.

Гуйлиньян Экономик Девелопмент Эриа, Мэйлань Дистрикт, Хайкоу, Хайнань 571127, Китай