Візирин 20 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИЗИРИН (VISIRIN)

действующее вещество: иринотекан ; 1 мл раствора содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг; вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код АТХ L01X X19.

Иринотекан – антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецина – алкалоида камптотеки остроконечной (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом «топоизомераза I – ДНК» и препятствуют репликации этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38. Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1 000 раз мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако площадь под кривой соотношения «концентрация/время» (AUC) в плазме у SN-38 составляет 2 – 8 % от таковой у иринотекана. И иринотекан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобны таковым у иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии. В диапазоне доз 50 – 350 мг/м 2 площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 час после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30 – 68 %). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (приблизительно 95 %). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином. Метаболическое превращение иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредовано ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. Далее SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50 – 1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11 – 20 %, SN-38 – менее 1 %, SN-38-глюкуронида – 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25 % (100 мг/м 2) до 50 % (300 мг/м 2). Фармакокинетика в отдельных популяциях. Лица пожилого возраста. Исследования не выявили различий фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц младше 65 лет. Конечный период полувыведения иринотекана у лиц младше 65 лет составил 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет – 6 часов. AUC 0-24 SN-38 у пациентов старше 65 лет был на 11 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. Эта разница не была статистически достоверной. Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола. Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не изучали. Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функций печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенной путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не изучали. Клинические характеристики.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком: · в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) – для пациентов, не получавших предшествующей химиотерапии для лечения распространенного заболевания; · монотерапия – для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным. Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся повышенной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей иринотекан. Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии. В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяют в качестве первой линии терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

– Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»); – повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлориду или к другим ингредиентам лекарственного средства; – период беременности или кормления грудью; – гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы); – выраженное угнетение кроветворения; – общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ); – тяжелая нейтропения (менее 1,5 × 10 9/л); – одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного; – применение живых аттенуированных вакцин; При комбинированном лечении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином – дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Особые меры безопасности. При приготовлении и введении иринотекана следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой. Уничтожение. Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения лекарственного средства, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Противопоказано одновременное применение нижеперечисленных лекарственных средств с препаратом Визирин (см. раздел «Противопоказания»). Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): риск генерализованной реакции на вакцины, возможно летальной. Противопоказано одновременное применение иринотекана во время лечения или в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины; однако реакция на такие вакцины может быть снижена. Зверобой: снижение активного метаболита иринотекана, SN-38, уровня в плазме. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором одновременно вводили иринотекан 350 мг/м2 со зверобоем (Hypericum perforatum) 900 мг, снижение активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме на 42 % концентраций. В результате зверобой нельзя вводить с иринотеканом. Не рекомендовано одновременное применение нижеперечисленных лекарственных средств с препаратом Визирин. Одновременное введение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»): Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4 или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно принимающих ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром Р450 3А4. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов состояло в снижении AUC SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или даже более. Помимо индукции цитохрома Р450 3А, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по меньшей мере в течение 1 недели до начала применения иринотекана. Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, что приводит к повышению концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом. Фенитоин – возможное обострение судорог вследствие снижения интенсивности всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под влиянием цитотоксического препарата или усиление токсичности вследствие повышения интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, posaconazole, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии. Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1A1, может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это обстоятельство при одновременном назначении этого препарата. Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, идилалисиб). Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или идилалисибом. Нижеперечисленные лекарственные средства применять вместе с препаратом Визирин следует с осторожностью. В связи с повышением риска возникновения тромбозов пациентам с опухолевыми заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов – антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов. Блокаторы нервно-мышечной передачи: нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами. Другие комбинации. Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила), имеющими сходный профиль побочных эффектов. Применение дексаметазона как противорвотного средства повышает вероятность развития лимфопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфопении, не возникало. При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе отмечали гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как противорвотного средства. Слабительные средства, применяемые в ходе терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи. Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее. Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов. Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или о аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют. Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств. 5-фторурацил/фолиевая кислота. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии. Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск: – для лечения пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ); – в единичных случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендации по предотвращению возникновения побочных эффектов (в частности, при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле. Отсроченная диарея. Пациентов следует информировать о риске появления отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часов после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидкого стула составило 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение. К группе повышенного риска развития диареи относятся: пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние > 2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить надлежащим образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией. При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов – из-за риска паралитической кишечной непроходимости. Схема лечения не подлежит модификациям. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу в отделении, в котором пациенту вводили Визирин. При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), помимо антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия. Помимо случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации); диарея, длящаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом. Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых отсроченная диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в последующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу иринотекана. Рекомендуемая доза препарата – 125 мг/м 2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели. У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. У таких пациентов рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови. Нарушения со стороны системы крови. В клинических исследованиях частота нейтропении 3 – 4 степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака США (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или выше также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении 3 – 4 степени в течение первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл. В ходе лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 °С и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении путем внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови. Печеночная недостаточность. Исследования функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. У пациентов с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5 – 3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышения риска гематотоксичности. Лекарственное средство нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»). Тошнота и рвота. Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой в сочетании с отсроченной диареей следует срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения. Острый холинергический синдром. При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в ходе или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать. Следует быть осторожными в отношении пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением иринотекана. Нарушения со стороны дыхательной системы. Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксичных средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии указанных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом. Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование кожных пузырей, его следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии на признаки воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед. Пациенты пожилого возраста. Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Не следует назначать иринотекан пациентам до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек. Отмечалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли. Нарушения в работе сердца. После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями сердца, другими факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Таким образом, пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех регулируемых факторов риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия). Нарушения со стороны сосудов. У пациентов, имевших множественные факторы риска помимо основного новообразования, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия). Влияние иммунодепрессантов: повышенная склонность к инфекциям. Введение пациентам с ослабленным вследствие воздействия препаратов химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям, даже с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Допускается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослаблен. Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять этот лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прочее. Препарат содержит сорбитол. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходима консультация врача перед применением лекарственного средства. Препарат не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы. Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма. В течение лечения и не менее 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции. Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство противопоказано в период беременности или кормления грудью из-за высокой токсичности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам – во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных нарушений, развивающихся в течение 24 часов, и рекомендовать воздержаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену. Приготовление раствора для внутривенного введения. Подобно другим препаратам, вводимым путем инъекции, раствор препарата следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами утилизации цитотоксических препаратов. Соблюдая нормы асептики, отбирать калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивать раствор, вручную вращая емкость. Рекомендуемые дозы препарата. При монотерапии препарат обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут через каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения): в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) препарат следует назначать по следующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика») – Визирин и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза препарата Визирин составляет 180 мг/м 2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно следует применять такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Коррекция дозы. Визирин следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака США) и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего введения инфузией дозу препарата и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций. При развитии следующих побочных реакций дозу препарата и/или 5-ФУ следует уменьшить на 15–20 %: • гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)); • негематологическая токсичность (III–IV степени). Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в сутки. Продолжительность лечения. Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности. Пациенты с нарушениями функций печени. Монотерапия. Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. · Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата составляет 350 мг/м 2 поверхности тела. · Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/м 2 поверхности тела. · Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять препарат (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация о применении препарата в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует. Пациенты с нарушением функций почек. Применять препарат пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Вместе с тем пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов значительно чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Подобно другим противоопухолевым препаратам, Визирин следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток обязательно. В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки – немедленно смыть водой. Утилизация. Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Иринотекан не применяется для лечения детей.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, в два раза превышающая рекомендуемую терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предотвратить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Клинические исследования. Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства по другим показаниям, помимо колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций. Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часов после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составило 8 дней. Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в ходе инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия. Нижеперечисленные побочные реакции, возможно или наверняка связанные с введением иринотекана, наблюдали у 765 пациентов, получавших рекомендуемую дозу 350 мг/м 2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявления. Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недели): Инфекции и инвазии. Часто: инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, анемия. Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма. Очень часто: снижение аппетита. Со стороны нервной системы. Очень часто: холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе. Часто: запор. Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: алопеция (обратимая). Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции. Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения. Результаты лабораторных и инструментальных исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составило 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты. Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекций встречались примерно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией у примерно 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу. Об анемии сообщалось примерно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм3) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50000 клеток/мм3. Почти у всех пациентов восстановление показателей длилось до 22 дней. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию. Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших монотерапию. Лабораторные анализы. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов. Комбинированная терапия. Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению цетуксимаба. Далее приведены побочные реакции, которые наблюдали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия. Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда. Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести, которые наблюдали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Артериальная гипертензия 3 степени была основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/фторурацилом (5-ФУ)/фолиевой кислотой (ФК). Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении III–IV степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФК без добавления бевацизумаба. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака. Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака США, которые возможно или наверняка связаны с применением терапии, со стороны таких классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань. Далее приведены побочные реакции, возможно или наверняка связанные с применением иринотекана, которые наблюдали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м 2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недели): Инфекции и инвазии. Часто: инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварения и метаболизма. Очень часто: снижение аппетита. Со стороны нервной системы. Очень часто: холинергический синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, тошнота. Часто: боль в животе, запор. Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: алопеция (обратимая). Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции. Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения. Часто: лихорадка. Результаты лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии). Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1 % и 2.8 % пациентов соответственно). Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелое течение (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) было у 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7–8 дней. Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии. Эпизоды инфекции были примерно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в первом случае это осложнение привело к летальному исходу. Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл). Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм3) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм3) не наблюдалось. Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные анализы. Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести не наблюдалось. Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой. Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю. В клинических исследованиях применения были выявлены следующие дополнительные побочные реакции, связанные с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижних конечностей, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационное наблюдение. Частота возникновения побочных реакций в период пострегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**. Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция. Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно обратимые и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц. Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***. Со стороны сосудов: гипотензия***. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто [сообщали о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)]; икота. Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус (также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита), мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит осложнялся язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника. Гепатобилиарные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции. Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность (обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***), почечная недостаточность***. *Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. **Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит. ***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

По 5 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-I (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.