Візгем 1000 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИЗГЕМ (VISGEM)

действующее вещество: гемцитабин; 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчёте на гемцитабин 200 мг или 1000 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, натрия гидроксид.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса белого цвета.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C05.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах. Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих раковых клеток и культивируемые мышиные раковые клетки. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени. Противоопухолевое действие на доклинических моделях. На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей. Механизм действия. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени. Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под действием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), необходимые для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, включаясь в ДНК, конкурирует с dCTP. Также некоторые количества гемцитабина могут включаться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно у 45 % этих пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легкого, а у 35 % — рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м 2 посредством инфузий в течение 0,4–1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры. Абсорбция. Пиковые концентрации в плазме крови (достигнутые в течение 5 минут после завершения инфузии) 3,2–45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы в концентрации 1000 мг/м 2 в течение 30 минут превышали 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 час. Распределение. Объем распределения в центральной крови 12,4 л/м 2 — у женщин и 17,5 л/м 2 — у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объем распределения в периферической крови 47,4 л/м 2 (не зависел от пола). Связывание с белками плазмы незначительное, и им можно пренебречь. Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты в плазме или моче не обнаруживаются. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), — неактивен и обнаруживается в плазме и моче. Выведение. Системный клиренс от 29,2 л/ч/м 2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 посредством инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата. Выведение с мочой: менее 10 % препарата выделяется в неизмененном виде. Почечный клиренс 2–7 л/ч/м 2. Период полувыведения от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершен через 5–11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не накапливается. Количество препарата, выводимого за 1 неделю, — 92–98 %, из которых 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1 % дозы выводится с калом. Кинетика dFdCTP. Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарах периферической крови. Время полного выведения — 0,7–12 часов. Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м 2/30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови выше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м 2/30 мин превышают 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа. Кинетика dFdU. Пиковые концентрации в плазме крови (через 3–15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м 2 в течение 30 минут) 28–52 мкг/мл. Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю — 0,07–1,12 мкг/мл, накопления не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа). Образование dFdU из исходного соединения — 91–98 %. Средний объем распределения в центральной крови — 18 л/м 2 (в диапазоне 11–22 л/м 2). Средний стационарный объем распределения (Vss) — 150 л/м 2 (в диапазоне 96–228 л/м 2). В тканях распределяется экстенсивно. Средний клиренс — 2,5 л/ч/м 2 (в диапазоне 1–4 л/ч/м 2). Выведение с мочой полное. Комбинация гемцитабина с карбоплатином. При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется. Комбинация гемцитабина с паклитакселом. Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется. Нарушение функции почек. Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков. Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря. Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначать антрациклин, если нет противопоказаний. Рак легких недрибноклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим недрибноклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом. Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим эпителиальным раком яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиального рака яичников после периода ремиссии продолжительностью не менее 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины первой линии. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Особые меры безопасности. Особенности приготовления раствора для инфузии. Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки. Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объём облучения. Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг/м 2 в течение периода до 6 недель совместно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком лёгких наблюдалась значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего для жизни пациента мукозита, в том числе в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объёмом 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака лёгких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли совместно с введением гемцитабина (600 мг/м 2, 4 раз) и цисплатина (80 мг/м 2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения ещё не определён для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии. Сообщалось о повреждениях тканей облучённых зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина. Прочее. Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против жёлтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в том числе у пациентов с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность. Гематологическая токсичность. Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Визгема можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует уменьшения дозы или прекращения терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования). Сопутствующая радиотерапия. В ходе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности. Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином. Синдром обратимой задней энцефалопатии. Сообщали о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщали о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности контроль артериального давления, противосудорожная терапия. Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Визгема пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром «капиллярной утечки». Сообщали о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии своевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщали о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом дистресса у взрослых. Респираторная система. Сообщали о воздействии на легкие, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Визгемом. Улучшить состояние можно, своевременно применив меры симптоматической терапии. Выделительная и мочеполовая система. Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии и может появиться необходимость в диализе. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипоспермatogенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения. Согласно доклиническим данным гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микроядерном тесте на клетках костного мозга in vivo. Натрий. Лекарственное средство содержит натрий. Это следует учитывать пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете. При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах и находиться под тщательным наблюдением в отношении кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Беременность. Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином или сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения гемцитабином. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами относительно криоконсервации спермы перед началом лечения.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку Визгем может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы. Рак мочевого пузыря. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Визгема – 1000 мг/м 2, вводимая путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендуемой дозой 70 мг/м 2 в 1-й день после Визгема или в 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Рак поджелудочной железы. Взрослые. Рекомендуемая доза Визгема составляет 1000 мг/м 2, вводимая путем внутривенного вливания в течение 30 минут. 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Рак легких немелкоклеточный. Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75–100 мг/м 2 1 раз в 3 недели цикла. Рак молочной железы. Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м 2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,500 (х10 6/л). Рак яичников. Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м 2 путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Визгема вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Рак желчных протоков. Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Визгема – 1000 мг/м 2, которую следует вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м 2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Визгем в дозе 1250 мг/м 2. Визгем вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл следует повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью. Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо 1 цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Визгема можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздерживаться. Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью. В начале цикла лечения. У пациентов, применяющих Визгем, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). В течение цикла лечения. При необходимости дозу Визгема можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией: Модификация дозы Визгема в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином. Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Визгема (%) > 1000 500–1000 < 500 и или или > 100000 50000–100000 < 50000 100 75 отложить введение дозы* *От введения дозы в течение цикла следует воздерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 50000 (х10 6/л). Модификация дозы Визгема в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом. Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Визгема (%) > 1200 1000–1200 700–1000 < 700 и или и или > 75000 50000–75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). Модификация дозы Визгема в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином. Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Визгема (%) > 1500 1000–1500 < 1000 и или или ≥ 100000 75000–100000 < 75000 100 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний. Дозу Визгема необходимо уменьшить до 75 % от первоначальной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности: Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 10 6/л в течение более 5 суток. Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 10 6/л в течение более 3 суток. Фебрильная нейтропения. Количество тромбоцитов < 25000 х 10 6/л. Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю. Метод применения. Визгем хорошо переносится в ходе проведения инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии. Особые группы пациентов. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью. Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимы коррекции дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с тем, что недостаточно данных по эффективности и безопасности в этой группе пациентов. Инструкции по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения препарата является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов. Согласно значениям растворимости, максимальная концентрация для Визгема после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать. 1. Приготовление раствора и его последующее разведение нужно осуществлять в асептических условиях. 2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Взбалтывать для растворения. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или дополнительно разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым. 3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Известного антидота при передозировке гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщали: тошнота, как с рвотой, так и без неё, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы, наблюдались примерно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10–40 % пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом. Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Следующая таблица с побочными реакциями и частотой их появления получена в ходе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000). Органы и системы Частота Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень часто Лейкопения (Нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %) Угнетение костного мозга по силе чаще всего от незначительного до умеренного и наиболее сильно влияет на количество гранулоцитов Тромбоцитопения Анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень редко Тромбоцитоз Тромботическая микроангиопатия Инфекции и инвазии Часто Инфекции Неизвестно Сепсис Со стороны иммунной системы Очень редко Анафилактоидная реакция Со стороны метаболизма и питания Часто Анорексия Со стороны нервной системы Часто Головная боль Сонливость Бессонница Нечасто Нарушение мозгового кровообращения Очень редко Синдром обратимой задней энцефалопатии Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто Аритмии, чаще наджелудочковые по происхождению Сердечная недостаточность Редко Инфаркт миокарда Клинические проявления периферического васкулита и гангрены Артериальная гипотензия Очень редко Синдром «капиллярной утечки» Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка (чаще всего лёгкая и проходит быстро без лечения) Часто Кашель Ринит Нечасто Интерстициальный пневмонит Бронхоспазм (чаще всего лёгкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко Отёк легких Синдром дистресса у взрослых Со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота Рвота Часто Диарея Стоматит и появление язв в ротовой полости Запор Очень редко Ишемический колит Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза Часто Повышение уровней билирубина Нечасто Серьёзная гепатотоксичность, приводящая к печёночной недостаточности и летальному исходу Редко Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто Аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом Облысение Часто Зуд Потливость Редко Тяжёлые кожные реакции, в частности десквамация, и буллёзные высыпания на коже Язвы Везикулярные образования Шелушение Очень редко Токсический эпидермальный некролиз Синдром Стивенса-Джонсона Неизвестно Псевдоцеллюлит Острый генерализованный экзантематозный пустулёз Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто Боль в спине Миалгия Со стороны выделительной и мочеполовой системы Очень часто Гематурия Умеренная протеинурия Нечасто Почечная недостаточность Гемолитико-уремический синдром Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщали: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также сообщалось. Отёки, в частности периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения Часто Лихорадка Астения Озноб Редко Умеренные кожные реакции в месте инъекции Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры Редко Радиотоксичность «Радиационная память» Комбинированное применение при раке молочной железы. Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии. Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом Количество пациентов (%) Монотерапия паклитакселом (N=259) Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторные показатели Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Слабость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторная нейропатия 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорная нейропатия 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином Количество пациентов (%) Комбинация МВДЦ (N=196) Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Нелабораторные показатели Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Комбинированное применение при раке яичников. Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином Количество пациентов (%) Карбоплатин (N=174) Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Нелабораторные показатели Геморрагия 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Фебрильная нейтропения 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0) Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6) Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Визгем восстанавливается только с использованием стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

По 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке.

По рецепту

Венус Ремедиз Лимитед/Venus Remedies Limited.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, EPIP Phase-I (Extn.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия