Візеалот 200 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИЗЕАЛОТ (VIZEALOT)

действующее вещество: вориконазол; 1 флакон содержит 200 мг вориконазола; вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная (для регулирования рН).

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к ферментам грибкового цитохрома P450, чем к ферментным системам цитохрома P450 у различных млекопитающих.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена. Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii. In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05−2 мкг мг/мл. In vitro продемонстрирована активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности ещё не выяснена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, являющихся причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию. Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причём для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее чем 1 мг л. Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для C. glabrata МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пограничных значений чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1. Пограничные значения чувствительности EUCAST. Виды Candida / Пограничные значения МИК (мг/л): ≤ S (чувствительный) / > R (резистентный) Candida albicans: 1 / 0,06 / 0,25 Candida dubliniensis: 1 / 0,06 / 0,25 Candida glabrata: Доказательные данные недостаточны Candida krusei: Доказательные данные недостаточны Candida parapsilosis: 1 / 0,125 / 0,25 Candida tropicalis: 1 / 0,125 / 0,25 Candida guilliermondii: 2 / Доказательные данные недостаточны Пограничные значения для Candida, не связанные с видом: 3 / Доказательные данные недостаточны Aspergillus fumigatus: 4 / 1 / 1 Aspergillus nidulans: 4 / 1 / 1 Aspergillus flavus: Доказательные данные недостаточны / 5 Aspergillus niger: Доказательные данные недостаточны / 5 Aspergillus terreus: Доказательные данные недостаточны / 5 Пограничные значения, не связанные с видом: 6 / Доказательные данные недостаточны / 1

Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «чувствительный/промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), являются редкими или о них ещё не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референс-лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтверждённых изолятов с МИК, превышающими текущее пограничное значение резистентности. В случае инфекций, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76 %, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим пограничным значениям. Итак, популяции дикого типа C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические пограничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существует собственных пограничных значений. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с таким примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определёнными особенностями и у больных. При пероральном применении вориконазола в дозах 200 мг или 300 мг 2 раз в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллёза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) исследуемые фармакокинетические характеристики, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики — были аналогичными таковым у здоровых добровольцев. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является большим, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы вориконазола с 200 мг до 300 мг 2 раз в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC τ ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раз в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки. Безопасность при длительном применении гидроксипропилбетадекса не превышает 21 день (250 мг/кг/сутки). Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с C max через 1 – 2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни C max и AUC τ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола. Распределение. Объём распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, поддающихся обнаружению, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы. Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUC τ ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Экскреция. Вориконазол выводится из организма путём печёночного метаболизма, менее чем 2 % применённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения вориконазола и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазола. Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Пол. Профили безопасности и концентрации в плазме крови вориконазола у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет. Пациенты пожилого возраста. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми. Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUC τ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUC τ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUC τ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUC τ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUC τ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки вориконазола перорально была сопоставима с AUC τ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки вориконазола перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность вориконазола может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно. Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит путем, подобным таковому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции, подростки в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. В ходе исследования применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41 - 60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин), степень тяжести нарушения функции почек оказывала незначительное влияние на фармакокинетику вориконазола. Связывание вориконазола с белками плазмы было схожим у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропилбетадекса в составе вориконазола 200 мг, порошка для приготовления раствора для инфузии, характеризуется коротким периодом полувыведения — от 1 до 2 часов и не демонстрирует эффекта накопления при применении последовательных ежедневных доз. У здоровых субъектов и у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени более (> 85 %) 8 г дозы гидроксипропилбетадекса экскретируется с мочой. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности продолжительность периодов полувыведения увеличивалась по сравнению с нормальной примерно в два, четыре и шесть раз соответственно. У этих пациентов последовательные инфузии могут привести к накоплению гидроксипропилбетадекса, пока не будет достигнут его стабильный уровень. Клиренс гидроксипропилбетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин. Нарушение функции печени. После разового перорального применения вориконазола (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) уровень AUC τ был на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови. В ходе клинического исследования многократного применения вориконазола перорально уровень AUC τ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда — Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг вориконазола 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения. Вориконазол следует применять взрослым и детям для лечения: - инвазивного аспергиллеза; - кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией; - тяжёлых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая Candida krusei), резистентных к флуконазолу; - тяжёлых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium. Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Визеалот следует применять в качестве стартовой терапии.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. - Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, изредка, к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, — поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, — поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раз в сутки), — поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»). - Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, — поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с сиролимусом, — поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, — поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны, соответственно, повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450; в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раз в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано. Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 2. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на доверительном интервале 90 % геометрического среднего отношения. Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125 %; ↑ — выше 80–125 %; ↓ — ниже 80–125 %; * — двусторонние взаимодействия; AUC τ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t — площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяемым; AUC 0–∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з — не применимо. Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано; одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения; одновременное применение не вызывает значимых фармакокинетических взаимодействий, но может представлять клинический интерес. Таблица 2. Лекарственное средство [механизм взаимодействия] Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, % Рекомендации по одновременному применению Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих исследований не проводили, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT с и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал [мощные индукторы CYP450] Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Efavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раз в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки* C max эфавиренза ↑ 38 % AUC τ эфавиренза ↑ 44 % C max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: C max эфавиренза ↔ AUC τ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раз в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Алкалоиды спорыньи, например эргotamин и дигидроэрготамин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Рифабутин [мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раз в сутки)* 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раз в сутки)* C max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↓ 4 % AUC τ вориконазола ↓ 32 % C max рифабутина ↑ 195 % AUC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 104 % AUC τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раз в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг ) (см. раздел «Способ применения и дозы») При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор CYP450] C max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокие дозы (400 мг 2 раз в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раз в сутки)* C max и AUC τ ритонавира ↔ C max вориконазола ↓ 66 % AUC τ вориконазола ↓ 82 % C max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % C max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раз в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раз в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск Препараты зверобоя [индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0–∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Венетоклакс [субстрат CYP3A] Хотя исследований не проводили, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо уменьшать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по медицинскому применению венетоклакса, во время регулярного ежедневного приема; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности Эверолимус [субстрат CYP3A4, субстрат p-гликопротеина] Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения») Налогексол [субстрат CYP3A4] Хотя исследований не проводили, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку в настоящее время недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозированию налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения») Флуконазол [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] 2 00 мг 1 раз в сутки C max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % C max флуконазола — н/з AUC τ флуконазола — н/з Не установлено, какое снижение дозы и/или частота применения вориконазола и флуконазола необходимы для избежания этого эффекта. При применении вориконазола сразу после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раз в сутки)* C max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % C max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раз в сутки: C max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии увеличения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раз в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раз в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раз в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг ) (см. раздел «Способ применения и дозы») Летермовир [индуктор CYP2C9 и CYP2C19] C max вориконазола ↓ 39 % AUC 0–12 вориконазола ↓ 44 % C 12 вориконазола ↓ 51 % Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола Антикоагулянты Варфарин [субстрат CYP2C9] (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раз в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол [субстраты CYP2C9 и CYP3A4] Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызывать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и соответственно корректировать дозы антикоагулянтов Ивакафтор [субстрат CYP3A4] Хотя исследований не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора и при этом будет возрастать риск развития побочных эффектов Рекомендуется снижение дозы ивакафтора Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов Толваптан [субстрат CYP3A4] Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, вероятно, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется уменьшить дозу толваптана Иммуносупрессанты [субстраты CYP3A4] Сиролимус (разовая доза 2 мг) Циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг) В независимом опубликованном исследовании: C max сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC 0–∞ сиролимуса ↑ в 11 раз C max циклоспорина ↑ 13 % AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательный надзор за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости увеличить его дозу Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно) В независимом опубликованном исследовании: C max оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC 0–∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами Метадон [субстрат CYP3A4] (32 – 100 мг 1 раз в сутки) C max R-метадона (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадона (активного) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S-метадона ↑ 103 % Рекомендуется постоянный надзор за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT с. Может потребоваться снижение дозы метадона Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно) C max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0–∞ S-ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0–∞ диклофенака ↑ 78 % Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП Омепразол [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] 40 мг 1 раз в сутки* C max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280 % C max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое Пероральные контрацептивы* [субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг / 0,035 мг 1 раз в сутки) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61 % C max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % C max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно) В независимом опубликованном исследовании: AUC 0–∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC 0–∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется тщательный мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов Статины, например ловастатин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид [субстраты CYP2C9] Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, амprenавир и нелфинавир* [ингибиторы CYP3A4] Клинических исследований не проводили. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, также может быть целесообразна коррекция дозы Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин* [субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450] Клинических исследований не проводили. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, также может быть целесообразна коррекция дозы Циметидин [неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока] (400 мг 2 раз в сутки) C max вориконазола ↑ 18 % AUC τ вориконазола ↑ 23 % Не требует коррекции дозы Дигоксин [субстрат P-гликопротеина] (0,25 мг 1 раз в сутки) C max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Не требует коррекции дозы Индинавир [ингибитор и субстрат CYP3A4] (800 мг 3 раз в сутки) C max индинавира ↔ AUC τ индинавира ↔ C max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы Антибиотики группы макролидов Эритромицин [ингибитор CYP3A4] (1 г 2 раз в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ C max и AUC τ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно Не требует коррекции дозы Микофенолова кислота [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы] (1 г однократно) C max и AUC t микофенольной кислоты ↔ Не требует коррекции дозы Кортикостероиды Преднизолон [субстрат CYP3A4] (60 мг однократно) C max преднизона ↑ 11 % AUC 0–∞ преднизона ↑ 34 % Не требует коррекции дозы. Пациентам, проходящим длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения») Ранитидин [повышает рН желудочного сока] (150 мг 2 раз в сутки) C max и AUC τ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы Флуклоксациллин [индуктор CYP450] Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином нельзя исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, посредством терапевтического мониторинга); может понадобиться увеличение дозы вориконазола

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»). Продолжительность применения. Визеалот не следует применять внутривенно дольше 6 месяцев. Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как: · врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc; · кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности; · синусовая брадикардия; · наличие симптомных аритмий; · одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc. Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»). Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связанные с таким способом введения, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в том числе уровней аспартатaминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ]) в начале применения лекарственного средства Визеалот и не менее 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учетом оценки соотношения польза/риск лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений в результатах печеночных проб. Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение лекарственного средства Визеалот следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза/риск обосновывают продолжение применения препарата. Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых. Серьезные побочные реакции со стороны кожи. § Фототоксичность. Применение лекарственного средства Визеалот дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF). § Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак (ПКР) кожи (включая ПКР кожи in situ или болезнь Боуэна), были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение лекарственного средства Визеалот, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Визеалот продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение лекарственного средства Визеалот необходимо прекратить (см. ниже «Долгосрочное лечение»). § Тяжелые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение лекарственного средства Визеалот в случае наличия признаков прогрессирования заболевания. Явления со стороны надпочечников. Недостаточность надпочечников возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например кетоконазола). Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долгосрочное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Визеалот (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая ПКР кожи in situ или болезнь Боуэна), связанных с длительным применением препарата вориконазола. У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения лекарственного средства Визеалот. Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»). Побочные реакции со стороны почек. Сообщали о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови. Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Беременность. Не существует достаточных данных о применении лекарственного средства Визеалот беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен. Визеалот не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства. Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии лекарственным средством Визеалот. Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у животных.

Визеалот оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение лекарственного средства может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Перед началом применения лекарственного средства Визеалот и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство Визеалот предназначено только для внутривенного инфузионного введения. Рекомендовано вводить Визеалот с максимальной скоростью 3 мг/кг в час в течение 1–3 часов. Лечение. Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию лекарственным средством Визеалот следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 3. Таблица 3. Схема применения Внутривенно (Визеалот) Перорально (пероральные формы вориконазола) Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения) 4 мг/кг 2 раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки * В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу до 3 мг/кг 2 раза в сутки. Если у пациента адекватного ответа на лечение нет, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу вориконазола можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с непереносимостью увеличенных доз вориконазола следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг два раза в сутки перорально (или 100 мг два раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг). При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия гидроксипропилбетадекса. Таким пациентам следует применять пероральные формы вориконазола, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. В таком случае необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность замены инфузионной формы вориконазола на пероральную форму (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительно, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата. Клиренс гидроксипропилбетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин. Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд—Пью) рекомендовано применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования применения лекарственного средства Визеалот пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд—Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и общего билирубина более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена. Применение лекарственного средства Визеалот ассоциировалось с повышением показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Метод применения. Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и разбавить. Визеалот не предназначен для болюсного введения. Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Визеалот, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Лекарственное средство предназначено только для однократного использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей. Для получения раствора, пригодного для инфузии, а именно раствора вориконазола с концентрацией 0,5‒5 мг/мл, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже). Таблица 4. Необходимые объемы концентрата лекарственного средства Визеалот (10 мг/мл) Масса тела (кг) Объем концентрата лекарственного средства Визеалот (10 мг/мл), необходимый для получения: дозы 3 мг/кг (количество флаконов) дозы 4 мг/кг (количество флаконов) дозы 6 мг/кг (количество флаконов) дозы 8 мг/кг (количество флаконов) дозы 9 мг/кг (количество флаконов) 10 – 4,0 мл (1) – 8,0 мл (1) 9,0 мл (1) 15 – 6,0 мл (1) – 12,0 мл (1) 13,5 мл (1) 20 – 8,0 мл (1) – 16,0 мл (1) 18,0 мл (1) 25 – 10,0 мл (1) – 20,0 мл (1) 22,5 мл (2) 30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2) 35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2) 40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2) 45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (2) 50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3) 55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3) 60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3) 65 19,5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3) 70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3) – – 75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3) – – 80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3) – – 85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3) – – 90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3) – – 95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3) – – 100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3) – – Восстановленный раствор может быть разбавлен следующим образом: – 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций; – сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий; – 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий; – 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий. Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна. Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Информация о применении лекарственного средства для профилактики приведена ниже. Профилактика у взрослых и детей. Профилактику нужно начать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина». Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 3 и 5). Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более чем 180 дней не были надлежащим образом изучены в клинических исследованиях. Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Нижеприведенная информация относится как к лечению, так и к профилактике. Коррекция дозы. Коррекция дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании лекарственного средства с целью профилактики.

В ходе клинических исследований сообщали о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случаев наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, до 5 раз превышавшей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщали, была светобоязнь продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен. Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс гидроксипропилбетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин. В случаях передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и гидроксипропилбетадекса из организма.

К наиболее распространённым нежелательным реакциям, о которых сообщали, относились нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, аномальные результаты печёночных проб, нарушения дыхания и боль в животе. В целом нежелательные реакции по степени тяжести были от лёгкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола. Нежелательные реакции приведены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения их степени тяжести. Инфекции и инвазии. Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозный колит. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисту и полипы). Неизвестно: плоскоклеточная карцинома (включая ПКР кожи in situ или болезнь Боуэна)*. Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: агранулоцитоз 1, панцитопения, тромбоцитопения 2, лейкопения, анемия. Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия. Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность. Редко: анафилактоидные реакции. Со стороны эндокринной системы. Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз. Редко: гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания. Очень часто: периферические отёки. Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Психические нарушения. Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждённость, спутанность сознания. Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония 3, парестезия, сонливость, головокружение. Нечасто: отёк головного мозга, энцефалопатия 4, экстрапирамидные расстройства 5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия. Редко: печёночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре, нистагм. Со стороны органа зрения. Очень часто: нарушение зрения 6. Часто: кровоизлияния в сетчатку. Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва 7, отёк диска зрительного нерва 8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит. Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органов слуха и вестибулярной системы. Нечасто: снижение слуха, головокружение, шум в ушах. Со стороны сердца. Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия. Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм. Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия, флебит. Нечасто: тромбофлебит, лимфангит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: затруднённое дыхание 9. Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота. Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит. Нечасто: перитонит, панкреатит, отёк языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонения от нормы результатов печёночных проб. Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10. Нечасто: печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: сыпь. Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулёзная сыпь, зуд, эритема. Нечасто: синдром Стивенса — Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзная сыпь, макулёзная сыпь, экзема. Редко: токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) 8, ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия. Частота неизвестна: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в спине. Нечасто: артрит. Частота неизвестна: периостит*. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острая почечная недостаточность, гематурия. Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: пирексия. Часто: боль в груди, отёк лица 11, астения, озноб. Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания. Результаты исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови. * Нежелательные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок. 1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включая акатизию и паркинсонизм. 6 См. подраздел «Нарушение зрения» ниже. 7 После выхода препарата на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). 8 См. раздел «Особенности применения». 9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке. 10 Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность. 11 Включая отёк вокруг глаз, отёк губ и отёк рта. Нарушение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдались нарушения зрения (в том числе нечёткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанные с применением вориконазола. Такое нарушение зрения было обратимым и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщали об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были лёгкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными необратимыми реакциями. Нарушение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата. Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола. После выхода препарата на рынок сообщали о длительных нежелательных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»). Реакции со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но эти пациенты одновременно получали многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжёлого заболевания. Большинство высыпаний были лёгкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазола возникали тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»). При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а при прогрессировании поражений применение лекарственного средства Визеалот следует прекратить. Сообщали о редких случаях развития серьёзных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в ходе длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщали о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов (включая ПКР кожи in situ или болезнь Боуэна), длительно применявших вориконазол; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»). Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раз от верхней границы нормы (не обязательно считалось нежелательной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата. У пациентов с другими тяжёлыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьёзных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печёночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. Сообщали о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспное, обморок, тошноту, зуд и высыпания. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослым и подросткам, являющимся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазола в связи с нежелательными реакциями происходило у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приёма итраконазола. Связанные с лечением нежелательные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 21,4 % пациентов, получавших вориконазол, и у 7,1 % пациентов, получавших итраконазол.

3 лет с даты изготовления in bulk .

Зберегать в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Подробные рекомендации по хранению лекарственного средства. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу же после растворения. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, за время и условия его хранения до использования отвечает пользователь; в норме хранение лекарственного средства до его использования должно длиться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Физическая и химическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре от 15 ºC до 25 ºC (комнатная температура) и при температуре от 2 °C до 8 °C (в холодильнике). Несовместимость. Инфузию лекарственного средства Визеалот нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии лекарственного средства Визеалот капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств. Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Визеалот не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание (ППП): полное парентеральное питание не следует прекращать при применении лекарственного средства Визеалот, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер для ППП следует использовать отдельный порт, а не порт, через который осуществляется инфузия лекарственного средства Визеалот. Визеалот нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакону с порошком для раствора для инфузий в картонной упаковке.

По рецепту

ООО «Юрия-Фарм». (Изготовлено из in bulk производителя Анфарм Еллас С.А., Греция).

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.