Вісутін 12,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИСУТИН (VISUTIN)

действующее вещество: сунитиниб ; одна 1 капсула содержит сунитиниба малата, эквивалентно сунитинибу 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 12,5 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета, с нанесённой белым цветом надписью « SNB » и надписью «12,5» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета; капсулы по 25 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 3 с корпусом оранжевого цвета и крышечкой карамельного (светло-коричневого) цвета, с нанесённой белым цветом надписью « SNB » и надписью «25» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета; капсулы по 37,5 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 2 с корпусом и крышечкой жёлтого цвета, с нанесённой чёрным цветом надписью « SNB » и надписью «37,5» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета; капсулы по 50 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 1 (удлинённая) с корпусом и крышечкой карамельного (светло-коричневого) цвета, с нанесённой чёрным цветом надписью « SNB » и надписью «50» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X Е04.

Механизм действия. Сунитиниб – это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), из которых некоторые связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибирующей активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определяли как ингибитор тромбоцитарных рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции – в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo. Соотношение экспозиция – ответ. На основании популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа была выявлена связь между изменениями в различных фармакодинамических конечных точках (то есть конечных точках безопасности и эффективности) с течением времени и экспозицией сунитиниба в плазме.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями. Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (C max) в целом наблюдается в течение 6–12 часов (время до достижения C max [T max]) после перорального приема. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Сунитиниб можно принимать независимо от приёма пищи. Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составило 95 % и 90 % соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объём распределения (Vd/F) для сунитиниба составил 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и C max увеличиваются пропорционально дозе (в 0,5–2 раз больше, чем соответствующие показатели при применении одобренной рекомендованной суточной дозы 50 мг). Сунитиниб метаболизируется в первую очередь ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с образованием первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется в первую очередь с фекалиями. В масс-балансовом исследовании на человеке [14 C] сунитиниба 61 % введённой дозы выведено с фекалиями, а 16 % – почками. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственным средством, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но обычно не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/час, а межиндивидуальные колебания составили 40 %. После приёма однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составил приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как накопление основного метаболита составило 7–10-кратное. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На 14-й день комбинированная концентрация в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования. Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, в том числе пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО) и почечно-клеточной карциномой (ПКК). Фармакокинетика в особых группах пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединённой группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или первичного активного метаболита. Применение детям. Фармакокинетика сунитиниба не оценивалась у детей. Пациенты с почечной недостаточностью. Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов с лёгкой (CL cr 50–80 мл/мин), средней (CL cr 30–50 мл/мин) или тяжёлой (CL cr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CL cr > 80 мл/мин), не прогнозировалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его первичный метаболит в основном метаболизируются печенью. Системные экспозиции после приёма однократной дозы сунитиниба были сходными у пациентов с лёгкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба пациентам с тяжёлым (класс C по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось. Электрофизиология сердца. Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»). Клинические исследования. Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО). Исследование 1. Исследование 1 (NCT#00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах препарата сунитиниб у пациентов с ГИСО, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предшествующего лечения иматиниба мезилатом (иматинибом) или которые не переносили иматиниб. Цель заключалась в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ВДП) у пациентов, получавших сунитиниб плюс наилучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс наилучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧО) и общую выживаемость (ОВ). Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения или 50 мг сунитиниба, или плацебо перорально 1 раз в сутки по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или выбытия из исследования по другой причине. Сунитиниб имел статистически значимое преимущество над плацебо по ВДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1. Таблица 1 Результаты эффективности при ГИСО в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения) Параметр эффективности Сунитиниб (N=207) Плацебо (N=105) p-значение (логранговый критерий) ОР (95 % ДИ) Время до прогрессирования опухоли a [медианное значение, недель (95 % ДИ)] 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) < 0,0001* 0,33 (0,23; 0,47) Выживаемость без прогрессирования b [медианное значение, недель (95 % ДИ)] 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) < 0,0001 0,33 (0,24; 0,47) Объективная частота ответа (ОЧО) [%, (95 % ДИ)] 6,8 (3,7; 11,1) 0 0,006 c *Сравнение считается статистически значимым, если р-значение < 0,00417 (критерий досрочного прекращения исследования О’Брайена-Флеминга). Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ГИСО – гастроинтестинальная стромальная опухоль; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ОЧО – объективная частота ответа. a Время от рандомизации до прогрессирования; летальные исходы до документированного прогрессирования были цензурированы на момент последней рентгенографической оценки. b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине. c Критерий хи-квадрат Пирсона. Исследование 2. Исследование 2 было открытым многоцентровым исследованием одной группы (группа увеличения дозы), проведённым с участием пациентов с ГИСО после прогрессирования при приёме или при непереносимости иматиниба. После определения рекомендованного режима (50 мг 1 раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали сунитиниб в дозе 50 мг по схеме лечения 4/2. ОЧО наблюдалась у 5 из 55 пациентов (9,1 % ЧО, 95 % ДИ: 3,0 %, 20,0 %). Почечно-клеточная карцинома (ПКК). ПКК без предшествующего лечения. Исследование 3 (NCT#00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, в ходе которого сравнивали монотерапию сунитинибом с интерфероном-альфа (ИФН-α) у пациентов с ПКК без предшествующего лечения. Цель заключалась в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших сунитиниб, и у пациентов, получавших ИФН-α. Другие конечные точки включали ОЧО, ОВ и безопасность. 750 пациентов было рандомизировано (1:1) для получения или 50 мг сунитиниба 1 раз в сутки по графику 4/2, или ИФН-α подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (МЕ) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. Наблюдалось статистически значимое преимущество сунитиниба над ИФН-α по конечной точке ВБП (см. таблицу 2). В предварительно определённых факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВГН (верхняя граница нормы) по сравнению с ≤1,5 ВГН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предшествующая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество сунитиниба над ИФН-α. ОЧО была выше в группе сунитиниба (см. таблицу 2). Таблица 2 Результаты эффективности при ПКК без предшествующего лечения (промежуточный анализ), полученные в исследовании 3. Параметр эффективности Сунитиниб (N=375) ИФН-α (N=375) p-значение (логранговый критерий) ОР (95 % ДИ) Выживаемость без прогрессирования a [медианное значение, недель (95 % ДИ)] 47,3 (42,6; 50,7) 22,0 (16,4; 24,0) < 0,000001 b 0,415 (0,320; 0,539) Объективная частота ответа a [%, (95 % ДИ)] 27,5 (23,0; 32,3) 5,3 (3,3; 8,1) < 0,001 c НП Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН-α – интерферон-альфа; НП – не применимо; ПКК – почечно-клеточная карцинома. a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа. b Сравнение считается статистически значимым, если р-значение < 0,0042 (критерий предварительного прекращения исследования О’Брайена-Флеминга). c Критерий хи-квадрат Пирсона. ПКК, рефрактерная к цитокинам. Применение сунитиниба в качестве монотерапии при ПКК, рефрактерной к цитокинам, исследовалось в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, включённых в эти исследования, предшествующая цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT#00077974) неэффективность предшествующей цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определённых критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 терапии цитокинами (ИФН-α, интерлейкин-2, ИФН-α плюс интерлейкин-2; пациенты, получавшие только ИФН-α, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT#00054886) неэффективность предшествующей терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОЧО. Продолжительность ответа (ПО) также оценивалась. 106 пациентов были включены в исследование 4, а 63 пациентов – в исследование 5. Пациенты получали 50 мг сунитиниба по схеме 4/2. Данные ОЧО и ПО в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 выявлено 36 ЧО, оценённых центральной радиологической лабораторией для ОЧО 34,0 % (95 % ДИ: 25,0 %, 43,8 %). В исследовании 5 выявлено 23 ЧО, оценённых исследователями для ОЧО 36,5 % (95 % ДИ: 24,7 %, 49,6 %). Большинство (> 90 %) объективных ответов на болезнь наблюдались в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10. Данные ПО в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку лишь 9 из 36 пациентов (25 %), ответивших на лечение, испытали прогрессирование заболевания или умерли в период сбора данных. Таблица 3 Результаты эффективности при цитокинрефрактерной ПКК, полученные в исследованиях 4 и 5. Параметр эффективности Исследование 4 (N=106) Исследование 5 (N=63) Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)] 34,0 a (25,0; 43,8) 36,5 b (24,7; 49,6) Продолжительность ответа [медианное значение, недель (95 % ДИ)] НД* (42,0, *) 54 b (34,3; 70,1) * Данные недостоверны для определения верхней границы ДИ. Сокращения: ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; ПКК – почечно-клеточная карцинома. a Оценивается слепо радиологической лабораторией. b Оценивается исследователями. Адъювантная терапия ПКК. В схеме адъювантной терапии сунитиниб изучался в S-TRAC (NCT#00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива ПКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли ≥ T3 и/или N+. 615 пациентов было рандомизировано в соотношении 1:1 для получения или 50 мг лекарственного средства сунитиниб 1 раз в сутки по графику 4/2, или плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании. Основным критерием оценки эффективности была БЕЗ (безрецидивная выживаемость) у пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение БЕЗ наблюдалось у пациентов, принимавших сунитиниб, по сравнению с плацебо (см. таблицу 4). Предварительно определённые анализы подгрупп представлены в таблице 5. На момент анализа данные общей выживаемости были недостоверными, при этом показатель смертности у пациентов составил 141 из 615 (23 %). Таблица 4 Результаты БЕЗ, оценённые в НЦОС при адъювантной терапии ПКК (популяция пациентов, которым назначено лечение) в ходе S-TRAC. Показатель Сунитиниб (N=309) Плацебо (N=306) p-значение a ОР a (95 % ДИ) Медианное значение БЕЗ [лет (95 % ДИ)] 6,8 (5,8, НД) 5,6 (3,8; 6,6) 0,03 0,76 (0,59; 0,98) Случаи БЕЗ 113 (36,6 %) 144 (47,1 %) Частота БЕЗ за 5 лет 59,3 % 51,3 % a P-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета штата Лос-Анджелес (UISS); ОР основано на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS. Сокращения: НЦОС – независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ – доверительный интервал; БЕЗ – безрецидивная выживаемость; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ПКК – почечно-клеточная карцинома. Таблица 5 БЕЗ по характеристикам заболевания на исходном уровне Количество случаев/всего n/N Медианное значение БЕЗ [лет (95 % ДИ)] ОР a (95 % ДИ) Сунитиниб Плацебо Сунитиниб Плацебо T3 Средняя b 35/115 46/112 НД (5,2, НД) 6,4 (4,7, НД) 0,82 (0,53; 1,28) T3 Высокая c 63/165 79/166 6,8 (5,0, НД) 5,3 (2,9, НД) 0,77 (0,55; 1,07) T4/Узловая форма d 15/29 19/28 3,5 (1,2, НД) 1,7 (0,4; 3,0) 0,62 (0,31; 1,23) Сокращения: ДИ – доверительный интервал; БЕЗ – безрецидивная выживаемость; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; n – количество случаев; НД – не достигнуто. a ОР на основе модели пропорционального риска Кокса. b T3 Средняя: T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману 1, функциональный статус по ECOG > 1. c T3 Высокая: T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману > 2, функциональный статус по ECOG > 1. d T4/Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1–2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Исследование 6 (NCT#00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии сунитинибом с участием пациентов с нерезектабельной нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы (НЭО ПЖ). Пациенты должны были иметь документально подтверждённое по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1:1) для получения или 37,5 мг сунитиниба (N=86), или плацебо (N=85) 1 раз в сутки без планового периода перерыва в лечении. Основная цель заключалась в сравнении ВБП пациентов, получавших сунитиниб, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали ОВ, ОЧО и безопасность. В исследовании было разрешено применение аналогов соматостатина. По рекомендации Комитета независимого мониторинга данных исследование было прекращено досрочно до запланированного промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение после применения сунитиниба по сравнению с плацебо по ВБП было отмечено как исследователем, так и при независимой оценке. Соотношение рисков и пользы сунитиниба наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ОВ не были достоверными на момент анализа. В группе сунитиниба было 9 летальных исходов, в группе плацебо – 21 летальный исход. Зафиксирована статистически значимая разница в ОЧО, указывающая на преимущество сунитиниба по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6. Таблица 6 Результаты эффективности исследования 6 НЭО ПЖ Параметр эффективности Сунитиниб (N=86) Плацебо (N=85) p-значение ОР (95 % ДИ) Выживаемость без прогрессирования [медианное значение, месяцев (95 % ДИ)] 10,2 (7,4; 16,9) 5,4 (3,4; 6,0) 0,000146 a 0,427 (0,271; 0,673) Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)] 9,3 (3,2; 15,4) 0 0,0066 b НП Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; НП – не применимо; НЭО ПЖ – нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы. a Двусторонний нестратифицированный логранговый критерий. b Точный критерий Фишера. Клинические характеристики.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) Лечение гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК) Лечение прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК) Адъювантная терапия взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей ПКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) Лечение прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к сунитинибу или к любому из компонентов лекарственного средства.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение сунитиниба с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб+первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0- ¥ соответственно после однократного приема сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение сунитиниба вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, ритонавиром) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме крови. Необходимость снижения дозы лекарственного средства Висутин следует учитывать при применении его вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сильные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение лекарственного средства Висутин вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к уменьшению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб+первичный активный метаболит) значений C max и AUC 0- ¥ соответственно после применения однократной дозы лекарственного средства Висутин у здоровых добровольцев. Одновременное применение лекарственного средства Висутин вместе с индукторами CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Увеличение дозы лекарственного средства Висутин следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP. Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Гепатотоксичность. Сунитиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучения безопасности у ˂ 1 % пациентов в клинических исследованиях наблюдалась печеночная недостаточность. К симптомам печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Необходимо контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансферазу [АЛТ], аспартатаминотрансферазу [АСТ] и билирубин) перед началом лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Необходимо прервать применение лекарственного средства Висутин при гепатотоксичности степени 3 до нормализации состояния до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение лекарственного средства в сниженной дозе. Не следует вновь начинать применение лекарственного средства Висутин пациентам с гепатотоксичностью степени 4, у которых не произошло нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3, и если у пациентов наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени или симптомы печеночной недостаточности.

Панкреатит. У пациентов с различными солидными опухолями при применении сунитиниба наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщали о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Желудочно-кишечные расстройства. Диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль во рту были побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых чаще всего сообщалось; также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»). Поддерживающая терапия при желудочно-кишечных побочных реакциях, требующих лечения, может включать лекарственные средства с противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами. У пациентов со злокачественными новообразованиями в брюшной полости, получавших сунитиниб, сообщалось о серьезных, иногда летальных желудочно-кишечных осложнениях, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Сердечно-сосудистые заболевания. Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из них были летальными. Из общей когорты изучения безопасности у 3 % пациентов из получавших сунитиниб наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у <1 % пациентов. В исследовании адъювантной терапии ПКР у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка, соответствующее критериям CTCAE для степени 2 (ФВЛЖ 40–50 % и снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). У никого из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех пациентов в группе сунитиниба и 2 пациентов в группе плацебо не вернулись к ≥50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. У ни одного пациента, получавшего сунитиниб, не была диагностирована застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, получавшие в анамнезе антрациклин или лучевую терапию сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением лекарственного средства. Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение лекарственного средства пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение лекарственного средства и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у <0,1 % пациентов, применявших сунитиниб. Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении сунитиниба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограммы и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, которые имеют известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Висутин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия. Из общей когорты изучения безопасности у 29 % пациентов из получавших сунитиниб наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % пациентов – гипертензия степени 4. Необходимо контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости начать и/или скорректировать стандартную антигипертензивную терапию. При гипертензии степени 3 рекомендуется временное прекращение применения лекарственного средства Висутин, пока гипертензия не будет составлять степень ≤ 1 или до исходного уровня, и возобновить применение сунитиниба в сниженной дозе. Прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых возникла артериальная гипертензия степени 4.

Гематологические расстройства. Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов в связи с применением сунитиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Вышеуказанные явления не были кумулятивными, обычно были обратимыми и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одно из этих событий в исследованиях фазы 3 не было летальным, однако редкие летальные гематологические события, включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, и нейтропеническими инфекциями, сообщались во время постмаркетингового наблюдения. Наблюдалось, что анемия возникала как на ранних, так и на поздних этапах лечения сунитинибом. В начале каждого цикла лечения пациентам, получающим сунитиниб, следует проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Случаи венозной тромбоэмболии. Сообщалось о случаях связанной с лечением венозной тромбоэмболии у пациентов, получавших сунитиниб, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). Во время постмаркетингового наблюдения наблюдались случаи легочной эмболии с летальным исходом.

Артериальные тромбоэмболические события. Сообщалось о случаях артериальных тромбоэмболических явлений (АТЭ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших сунитиниб. Наиболее частыми явлениями были нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт мозга. Факторы риска, связанные с АТЭ, помимо основного злокачественного заболевания и возраста ³ 65 лет, включали артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные приступы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения были получены сообщения о судорожных приступах. Пациенты, у которых есть судорожные приступы и симптомы синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль гипертензии. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов. Геморрагические проявления, о которых сообщали после регистрации (некоторые из них были летальными), включали кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. Из общей когорты изучения безопасности у 30 % пациентов из получавших сунитиниб наблюдались геморрагические проявления, а у 4,2 % пациентов наблюдались проявления степени 3 или 4. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени 3 – 5. У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Кровотечения могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохаркание или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения (некоторые из них были летальными); они были зарегистрированы в пострегистрационный период у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической ПКР, ГИСО и метастатическом раке легкого. Сунитиниб не одобрен для применения пациентам с раком легкого. У пациентов с интраабдоминальными злокачественными новообразованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию. Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и во время пострегистрационного применения, преимущественно у пациентов с ПКР или ГИСО, получавших сунитиниб. В целом риск СЛО существует для пациентов, которые имеют высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Аневризмы и артериальная диссекция. Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма аорты в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА). ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Висутин пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения сунитинибом.

Протеинурия. Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать состояние пациентов на предмет развития или ухудшения протеинурии. Необходимо проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Висутин и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥3 грамм. Необходимо прекратить применение лекарственного средства Висутин пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥3 грамм, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии лекарственным средством Висутин для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Кожная токсичность. Были сообщения о серьезных кожных реакциях, включая случаи мультиформной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Если возникают симптомы МЭ, ССД или ТЭН (например, прогрессирующая сыпь на коже, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки), следует прекратить лечение сунитинибом. Некротический фасциит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение лекарственного средства Висутин пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) у ˂ 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых возник СОЗЛ.

Дисфункция щитовидной железы. Случаи гипертиреоза (некоторые из них сопровождаются гипотиреозом) были зарегистрированы в клинических испытаниях и в пострегистрационный период. За состоянием всех пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет наличия симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в начале и в течение лечения сунитинибом и по клиническим показаниям. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия. Сунитиниб может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. В объединенной популяции для оценки безопасности гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенной ПКР (исследование 3) и ГИСО (исследование 1) (N=577), и примерно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения НПНЭП (исследование 6) (N=83). При применении сунитиниба при НПНЭП у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более выраженным у пациентов с сахарным диабетом. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время, по клиническим показаниям и после прекращения лечения сунитинибом. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость коррекции дозы антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Остеонекроз челюсти наблюдался в клинических испытаниях и в пострегистрационный период у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевания зубов/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического осмотра и лечения перед применением лекарственного средства Висутин. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если это возможно, применение сунитиниба не менее чем за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение сунитинибом при развитии ОНЧ до его полного заживления. Безопасность возобновления применения сунитиниба после заживления остеонекроза челюсти не установлена.

Нарушение заживления ран. При лечении сунитинибом наблюдались случаи нарушения заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует не менее чем за 3 недели приостановить применение Висутина. Не следует применять лекарственное средство не менее 2 недель после большого хирургического вмешательства и адекватного заживления раны. Безопасность возобновления применения лекарственного средства Висутин после устранения осложнений заживления раны установлена не была.

Эмбрионально-фетальная токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия сунитиниба, данное лекарственное средство может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно при 5,5 и 0,3 раза большей AUC, при рекомендуемых суточных дозах (РСД) 50 мг/сутки соответственно. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 4 недель после приема последней дозы (см. разделы «Фармакодинамика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гипераммониемическая энцефалопатия. При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развивается летаргия или изменения психического состояния неясного характера, рекомендуется измерение концентрации аммиака в крови и соответствующее клиническое лечение.

Применение детям. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Висутин у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста. Из 7527 пациентов с ГИСО или метастатической ПКР (прогрессирующей и при адъювантной терапии) или НПНЭП, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, 32 % были в возрасте от 65 лет и 7 % – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет частота побочных реакций степени 3 или 4 была выше (67 %), чем у более молодых пациентов (60 %). В исследовании ГИСО 73 пациентов (30 %), получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. В исследовании ПКР 152 пациентов (41 %), получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. Никаких общих различий в отношении безопасности и эффективности применения лекарственного средства между более молодыми и старшими пациентами не наблюдалось. В исследовании НПНЭП 22 пациентов (27 %), получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. Клинические исследования сунитиниба не включали достаточного количества пациентов с НПНЭП, чтобы определить, имеют ли пациенты в возрасте от 65 лет иной ответ на лечение, чем более молодые пациенты.

Печеночная недостаточность. При применении лекарственного средства Висутин пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция начальной дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Не исследовалось применение лекарственного средства Висутин пациентам с тяжелой степенью (класс C по классификации Чайлд-Пью) нарушения функции печени.

Почечная недостаточность. При применении лекарственного средства Висутин пациентам без диализа с легкими (CLcr 50‑80 мл/мин), умеренными (CLcr 30–<50 мл/мин) или тяжелыми (CLcr <30 мл/мин) нарушениями функции почек не требуется коррекция начальной дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с ТСПН при гемодиализе не требуется коррекция начальной дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Факторы риска, связанные с нарушением функции почек/недостаточностью у пациентов, получавших сунитиниб, включали, помимо основного заболевания почечно-клеточного рака, пожилой возраст, сахарный диабет, основное нарушение функции почек, сердечную недостаточность, гипертензию, сепсис, дегидратацию/гиповолемию и рабдомиолиз. Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась. Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется базовый анализ мочи, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет развития или усиления протеинурии. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом.

Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Информация о рисках. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизм действия сунитиниба, он может вызывать вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза большими по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендуемую дозу 50 мг. Следует предупредить беременных женщин и женщин репродуктивного возраста о потенциальной опасности для плода. Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременные имеют фоновый риск возникновения врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2–4 %, а выкидыша – 15–20 % от клинически подтвержденных беременностей. Период грудного вскармливания. Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях до 12 раз выше, чем в плазме крови. Ввиду потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей в результате применения сунитиниба женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется кормить грудью во время применения лекарственного средства Висутин и в течение не менее 4 недель после приема последней дозы. Мужчины и женщины репродуктивного возраста. Сунитиниб может вызывать вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»). Тестирование на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом применения лекарственного средства Висутин. Контрацепция. Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы. Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 7 недель после приема последней дозы. Бесплодие. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена вследствие лечения сунитинибом.

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Рекомендуемая доза при ГИСО и прогрессирующей ПКР. Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при ГИСО и прогрессирующей ПКР составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Лекарственное средство Висутин можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при адъювантной терапии ПКР. Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при адъювантной терапии ПКР составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Висутин можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза при НПВЗ. Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при НПВЗ составляет 37,5 мг перорально 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Лекарственное средство Висутин можно принимать независимо от приема пищи. Модификация дозы в случае возникновения побочных реакций. Рекомендуемое снижение дозы лекарственного средства Висутин в случае возникновения побочных реакций приведено в таблице 7. В таблице 8 приведены рекомендуемые модификации дозирования лекарственного средства Висутин в случае возникновения побочных реакций. Таблица 7 Рекомендуемое снижение дозы лекарственного средства Висутин в случае возникновения побочных реакций Показания ГИСО ПКР НПВЗ Прогрессирующая ПКР Адъювантная терапия ПКР Первое снижение дозы 37,5 мг один раз в сутки 37,5 мг один раз в сутки 37,5 мг один раз в сутки 25 мг один раз в сутки Второе снижение дозы 25 мг один раз в сутки 25 мг один раз в сутки НЗ НЗ Таблица 8 Рекомендуемые модификации дозирования лекарственного средства Висутин в случае возникновения побочных реакций Побочная реакция Степень тяжести Модификации дозирования лекарственного средства Висутин Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения») Степень 3 · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. · Окончательно прекратить применение при рецидиве степени 3. Степень 4 · Окончательно прекратить применение. Сердечно-сосудистые заболевания (см. раздел «Особенности применения») Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если данные об исходном уровне отсутствуют) · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с клиническими проявлениями · Окончательно прекратить применение. Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения») Степень 3 · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Степень 4 · Окончательно прекратить применение. Случаи кровотечения (см. раздел «Особенности применения») Степени 3 или 4 · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Тромботическая микроангиопатия (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Протеинурия или нефротический синдром (см. раздел «Особенности применения») От 3 граммов белка в моче в течение 24 часов при отсутствии нефротического синдрома · Прервать до облегчения до степени 0 – 1 или исходного уровня. · Возобновить применение в сниженной дозе. Нефротический синдром или рецидивы протеинурии – от 3 граммов белка в моче в течение 24 часов, несмотря на снижение дозы · Окончательно прекратить применение. Дерматологическая токсичность. Мультиформная эритема (EM), синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), некротический фасциит (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Окончательно прекратить применение. Остеонекроз челюсти (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Безопасность возобновления применения лекарственного средства Висутин после заживления остеонекроза не установлена. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Нарушение заживления ран (см. раздел «Особенности применения») Любой степени · Безопасность возобновления применения лекарственного средства Висутин после восстановления заживления ран не установлена. · Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение, в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции. Модификация дозы при взаимодействии с лекарственными средствами Сильные ингибиторы CYP3A4. Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Висутин с сильным ингибитором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Висутин до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») 37,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСО и ПКР или 25 мг перорально один раз в сутки при НПВЗ. Сильные индукторы CYP3A4. Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Висутин с сильным индуктором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы лекарственного средства Висутин до максимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») 87,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСО и ПКР или 62,5 мг перорально один раз в сутки при НПВЗ. При увеличении дозы следует внимательно следить за появлением признаков побочных реакций (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Модификация дозы для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе. Пациентам с ТСЗП, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая сниженную экспозицию лекарственного средства у пациентов с ТСЗП по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут постепенно повышаться не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Висутин детям не установлены.

Симптомы. Были сообщения о случайной передозировке. Эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или же без побочных реакций. В доклинических исследованиях летальность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м 2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Летальность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при введении меньших доз в течение более длительного периода. Лечение. Лечение передозировки сунитинибом должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфического антидота при передозировке лекарственным средством Висутин нет. Если есть показания, выведение лекарственного средства, которое не абсорбировалось, должно быть достигнуто путём рвоты или промывания желудка.

Наиболее важные серьёзные нежелательные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространённым нежелательным реакциям любой степени (отмечавшимся в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и прогрессирующими НЭП) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение цвета кожи и синдром палмарно-плантарной эритродизестезии. В ходе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространённым нежелательным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия). К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть. Ниже приведён перечень нежелательных реакций, о развитии которых сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, метастатическим ПКР и прогрессирующими НЭП. Информация о этих нежелательных реакциях была получена из объединённых данных о 7115 пациентах. Нежелательные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает нежелательные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. Внутри каждой группы частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьёзности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющейся информации). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследований: Инфекции и инвазии. Часто: вирусные инфекции a , респираторные инфекционные заболевания b ,* , абсцесс c ,* , грибковые инфекции d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи e (в том числе флегмона), сепсис f ,* . Нечасто: некротизирующий фасциит *, бактериальные инфекции g . Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: тромботическая микроангиопатия h ,* . Со стороны иммунной системы. Нечасто: повышенная чувствительность. Редко: ангионевротический отёк. Со стороны эндокринной системы. Очень часто: гипотиреоз. Нечасто: гипертиреоз. Редко: тиреоидит. Со стороны метаболизма и пищеварения. Очень часто: снижение аппетита i . Часто: дегидратация, гипогликемия. Редко: синдром лизиса опухоли *. Со стороны психики. Очень часто: бессонница. Часто: депрессия. Со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса j . Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии*. Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия. Со стороны органов зрения. Часто: периорбитальный отёк, отёк век, усиленное слезотечение. Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда k ,* , снижение фракции выброса l . Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда m ,* , сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт». Со стороны сосудистой системы. Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия. Нечасто: кровотечение из опухоли*. Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция *. Со стороны органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Часто: тромбоэмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле n (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа. Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: o стоматит, боль в животе p , рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из дёсен, язвы во рту, проктальгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка. Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация q ,*, панкреатит, анальная фистула, колит**. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто: печёночная недостаточность*, холецистит r ,* нарушение функции печени. Редко: гепатит. Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: изменение цвета кожи s , синдром палмарно-плантарной эритродизестезии, высыпания t , изменение цвета волос, сухость кожи. Часто: шелушение кожи, кожные реакции u , экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражения кожи, гиперкератоз, дерматит, поражения ногтей v . Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса–Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине. Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость мышц. Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*. Редко: рабдомиолиз*, миопатия. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия. Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей. Редко: нефротический синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость w (и общая слабость), отёк x (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка. Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб. Нечасто: нарушение заживления. Лабораторные исследования. Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы y , повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови. * Включая летальные случаи. Объединены следующие термины: а Назофарингит и герпес ротовой полости. b Бронхит, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс дёсен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. d Кандидоз ротовой полости и пищевода. e Целлюлит и инфекции кожи. f Сепсис и септический шок. g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит. h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. i Снижение аппетита и анорексия. j Изменения вкусового восприятия, потеря вкусового восприятия и нарушения вкусового восприятия. k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда. l Снижение/отклонение от нормы фракции выброса. m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда. n Боль в роту и горле, боль в горле и гортани. o Стоматит и афтозный стоматит. p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота. q Желудочно-кишечная и кишечная перфорация. **Колит и ишемический колит. r Холецистит и акалькулёзный холецистит. s Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушения пигментации. t Псориазиформный дерматит, эксфолиативные высыпания, высыпания, эритематозные высыпания, фолликулярные высыпания, генерализованные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулёзные высыпания, папулёзные высыпания и высыпания с зудом. u Кожные реакции и заболевания кожи. v Поражения ногтей и изменение цвета ногтей. w Утомляемость и астения. x Отёк лица, отёк и периферический отёк. y Повышение уровня амилазы. Описание отдельных нежелательных реакций. Инфекции и инвазии. Поступали сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротизирующего фасциита, в том числе перитонеального, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны системы крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести сообщалось соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 ПКР и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 НЭП. Снижение числа тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСО, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 мПКР и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 НЭП (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о кровотечениях у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСО, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного ПКР, наблюдали кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26 % пациентов из получавших сунитиниб для лечения рефрактерного к цитокинам ПКР наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением носового, сообщалось у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НЭП, по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСО наблюдали кровотечения из опухоли. Со стороны иммунной системы. Зафиксированы реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о нежелательной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерного к цитокинам ПКР; у 61 пациента (16 %), получавшего сунитиниб, и у 3 пациентов (<1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченного ПКР. Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) зафиксировано у 4 пациентов с рефрактерным к цитокинам ПКР (2 %). В целом у 7 % пациентов с ПКР имелись либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НЭП гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы. Сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреозе у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1–2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения метаболизма и пищеварения. У пациентов с НЭП наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с метастатическим ПКР и стромальной опухолью ЖКТ. Однако большинство этих нежелательных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением. Со стороны нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения было получено немного сообщений (<1 %), некоторые — с летальным исходом, о пациентах с судорожными приступами и радиологическими данными о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах в головной мозг (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сердца. В клинических исследованиях сообщалось о снижении ФВЛЖ на ≥20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерным к цитокинам ПКР и у 2 % пациентов с ГИСО, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченного ПКР у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1 %), получавших сунитиниб, была диагностирована ХСН. У пациентов с ГИСО зафиксирована сердечная недостаточность, ХСН или недостаточность левого желудочка: у 1,2 % — из группы применения сунитиниба, у 1 % — из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСО (N=312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдали у 1 % пациентов в каждой группе исследования (в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокинам ПКР у 0,9 % больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченным ПКР 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НЭП 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством. Сосудистые нарушения. Гипертензия. В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или применение лекарственного средства временно прекращали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдали гипертензию. У этих пациентов применение сунитиниба ни у кого не было прекращено окончательно. Серьёзная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт. ст. или диастолическое давление 110 мм рт. ст.) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного ПКР, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у <1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НЭП, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. О серьёзной гипертензии сообщалось у 10 % пациентов с НЭП, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо. Венозная тромбоэмболия. В клинических исследованиях ГИСО и ПКР сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с лекарственным средством, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб. В исследовании фазы 3 ГИСО случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и не наблюдались ни у одного пациента из группы плацебо; 5 пациентов из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2–1-й степени или 2 степени. 4 из этих 7 пациентов с ГИСО прекратили лечение после первого случая ТГВ. 13 пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченного ПКР, и 4 пациентов (2 %) из 2 исследований рефрактерного к цитокинам ПКР сообщали о венозной тромбоэмболии. У 9 из этих пациентов была эмболия легочной артерии: у 1 пациента — 2 степени и у 8 пациентов — 4 степени. У 8 из этих пациентов был ТГВ: у 1 пациента — 1 степени, у 2 пациентов — 2 степени, у 4 пациентов — 3 степени и у 1 пациента — 4 степени. 1 пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерного к цитокинам ПКР прерывал терапию. У пациентов с ранее не леченным ПКР, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии: у 1 пациента (<1 %) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) — эмболия легочной артерии 4 степени. Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2 %) пациента из группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов из группы плацебо в исследовании фазы 3 НЭП. 2 из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 пациент — 2 степени и 1 пациент — 3 степени. В регистрационных исследованиях ГИСО, ПКР, НЭП не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения. Случаи тромбоэмболии лёгочной артерии наблюдали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСО и примерно у 1,2 % пациентов с ПКР, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НЭП, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщалось об эмболии лёгочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения. Пациенты с эмболией лёгочной артерии в течение предшествующих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба. У больных, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСО, примерно у 26,7 % пациентов с ПКР и у 12 % пациентов с НЭП. Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСО и ПКР, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны лёгких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто (<1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСО или ПКР. В исследовании фазы 3 НЭП не сообщалось о панкреатите, связанном с лекарственным средством (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСО. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печёночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожной ткани. Зафиксированы случаи гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь согласно действующим стандартам медицинской практики. Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессом опухоли, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, описаны случаи развития ОНЧ, преимущественно при наличии факторов риска развития ОНЧ (в частности, воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»). Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). Увеличение интервала QTc более чем до 500 мсек наблюдали у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фридерисия). Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как средневзвешенное изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90 % ДИ, верхняя граница >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часов после приёма дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрации лекарственного средства, ни у одного пациента в популяции, подлежащей оценке, или у рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое бы считалось тяжёлым (то есть ≥3 степени по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фридерисия) составляла 9 мсек (90 % ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90 % ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), использованный в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один пациент не испытал влияния на интервал QTc более чем 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»). Долгосрочная безопасность при лечении ПКР. Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с ПКР анализировали в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокинам лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство нежелательных явлений, связанных с лекарственным средством, первоначально развивались в первые 6 месяцев — 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами нежелательных явлений, связанных с лекарственным средством.

2 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту. Производители. Синтон Испания, С.Л. и Синтон БВ. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. Ул. К/ Кастелло, № 1, Сант Бой де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания и Микроверг 22, Неймеген, 6545 СМ, Нидерланды.