Вірпас 90 мг/400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИРПАС (VIRPAS)

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира; вспомогательные вещества: копoverидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II Brown (85F565071).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, овальной формы с фаской, с тиснением «SL» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV). Код АТХ: J05A P51.

Механизм действия

Ледипасвир – ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вириона ВГС. Поскольку NS5A не обладает ферментативной активностью, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира до настоящего времени невозможно. Исследования in vitro по избирательной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего воздействия. Софосбувир – пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS‑461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения EC 50 ледипасвира и софосбувира в отношении полноцепочечных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клеточных культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40 % не влияло на противовирусную активность софосбувира, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледипасвира против репликонов ВГС генотипа 1a. Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира против химерных репликонов. Репликоны генотипа; Активность ледипасвира (EC 50, нмоль); Активность софосбувира (EC 50, нмоль). Стабильные репликоны; Переходные репликоны NS5A, медиана (диапазон) a; Стабильные репликоны; Переходные репликоны NS5B, медиана (диапазон) a. Генотип 1a 0,031; 0,018 (0,009‑0,085); 40; 62 (29‑128). Генотип 1b 0,004; 0,006 (0,004‑0,007); 110; 102 (45‑170). Генотип 2a 21‑249; –; 50; 29 (14‑81). Генотип 2b 16‑530 b; –; 15 b; –. Генотип 3a 168; –; 50; 81 (24‑181). Генотип 4a 0,39; –; 40; –. Генотип 4d 0,60; –; –; –. Генотип 5a 0,15 b; –; 15 b; –. Генотип 6a 1,1 b; –; 14 b; –. Генотип 6e 264 b; –; –; –. a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделенные от пациентов. b Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при изучении софосбувира.

Резистентность

В клеточных культурах. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в клеточных культурах для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной заменой NS5A Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1a возникла замена Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к >100- и ≤1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S – в генотипе 1b; заменами, приводящими к >1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H – в генотипе 1b. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в клеточных культурах для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез заменённого фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привёл к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и снижению способности к вирусной репликации на 89-99 % по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1. Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3-й фазы (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 – с генотипом 1a и 8 – с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности из-за вирусологической неудачи или досрочного прекращения приёма исследуемого препарата при содержании РНК ВГС >1000 МО/мл. Данные углублённого секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (граничное значение анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно. Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 – генотипа 1a и 7/8 – генотипа 1b), которые не достигли стабильного вирусологического ответа (СВО), обнаружены. Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных для анализа резистентности, у 22 из 29 (76 %) пациентов был наличен один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причём у остальных – 7/29 пациентов – на момент неудачи не выявлено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространённые варианты – Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных для анализа резистентности, у 7/8 (88 %) пациентов был наличен один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причём у 1/8 пациентов на момент неудачи ВАР NS5A не выявлено. Наиболее распространённый вариант – Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин) и 1 пациент прошёл курс лечения ледипасвиром/софосбувиром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых выявлен ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до как минимум 243 раз (наибольшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез заменённых фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также заменённых фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привёл к сниженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC 50 – от 544 до 1677 раз). Заменённый фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3-й фазы. Однако замена NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2-й фазы (LONESTAR). Этот пациент впоследствии прошёл повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин продолжительностью 24 недель и достиг СВО после завершения лечения. В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива были обнаружены у 5/5 пациентов (при генотипе 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]). В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина. ВАР NS5A во время рецидива были обнаружены у 11/13 пациентов (при генотипе 1a: только Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]). В клинических исследованиях, генотип 2, 3, 4, 5 и 6 ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, поэтому данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют. У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствовавших на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n = 17). При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 лишь небольшое количество пациентов прошло оценку (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у одного пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствовавшие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов. ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС у 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС у 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на исходы лечения

Генотип 1. Проведён анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и исходами лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3-й фазы показали, что у 16 % пациентов на исходном уровне установлено наличие ВАР NS5A по популяции или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3-й фазы. После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациенты, проходившие терапию (группа 1 исследования ION-2), в 4/4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤100, достигли СВО. В той же группе лечения у всех пациентов с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла >100, рецидив наблюдался у 4/13 (31 %) по сравнению с 3/95 (3 %) у пациентов без ВАР на исходном уровне или с ВАР, содержащим кратность изменений ≤100. После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), проходивших терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, которые привели к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, достигли СВО12. Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратному сдвигу и наблюдались у пациентов, включала следующие замены в генотипе 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленных путём углублённого секвенирования, колебалась от очень низкой (граничное значение для анализа составляет 1 %) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы). Замена S282T, ассоциированная с резистентностью к софосбувиру, не была обнаружена в последовательности NS5B на исходном уровне ни у одного пациента в исследованиях 3-й фазы, ни по популяции, ни при углублённом секвенировании. СВО достигнут у 24 пациентов (n = 20 – в случае L159F + C316N; n = 1 – в случае L159F и n = 3 – в случае N142T), у которых на исходном уровне присутствовали варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B. После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на исходном уровне присутствовали ВАР NS5A, приводившие к кратности изменений при применении ледипасвира >100, не было рецидивов. После проведённого лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, была ли проведена трансплантация печени) у 3/7 пациентов с ВАР NS5A, приводившими к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечен рецидив, по сравнению с 4/68 пациентов без ВАР на исходном уровне или с ВАР, приводившими к ≤100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6. Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня ВАР NS5A на исход лечения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значимых различий между результатами лечения при наличии или отсутствии ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрёстная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активен в отношении ассоциированной с резистентностью замены S282T в NS5B, причём все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замены в NS5A полностью подлежали действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были активны в отношении замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидных ингибиторов NS5B и ингибиторов протеазы NS3. Замены NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Абсорбция

После перорального приема ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови (Cmax) наблюдалась через 4,0 часа после введения. Всасывание софосбувира происходило быстро, медиана Cmax наблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана Cmax GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема. По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя площадь под фармакокинетической кривой в пределах продолжительности наблюдения (AUC 0‑24) ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составила 7290, 1320 и 12 000 нг•ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составила 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC 0‑24 и Cmax GS‑331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC 0‑24 и Cmax ледипасвира были на 24 % и 32 % ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг площадь под фармакокинетической кривой <концентрация-время> (AUC) ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0‑inf софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS‑331007 и ледипасвира не менялись при наличии пищи любого типа. Итак, принимать препарат Вирпас можно независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на >99,8 %. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [14 C]‑ледипасвира соотношение концентрации [14 C]‑ледипасвира в крови и плазме составляло от 0,51 до 0,66. Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61‑65 %, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [14 C]‑софосбувира соотношение концентрации [14 C]‑софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имел место медленный окислительный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [14 C]‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом (> 98 %). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выводимым с калом. Софосбувир подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не выявлено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека, и фосфорамидатное расщепление нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, со сниженной активностью к ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85 % общей системной экспозиции.

Выведение

После однократного перорального приема [14 C]‑ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [14 C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87 %, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86 %). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70 % введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2 % введенной дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира натощак составляла 47 часов. После однократного перорального приема [14 C]‑софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: примерно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира в отношении влияния на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, достигаемых в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-экструдера лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов Р-гликопротеина (P‑gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, а GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77 % и 58 % выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и AUC ледипасвира не были клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на AUC ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6 % от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при однократном введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативным пациентам с острой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] клиренс креатинина (CrCl) – 22 [17‑29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-негативных пациентов с легкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м 2), умеренной (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м 2), тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующей гемодиализа, после однократного введения софосбувира в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м 2), AUC0‑inf софосбувира была на 61 %, 107 % и 171 % выше при легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0‑inf GS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % выше соответственно. У пациентов с ТСПН, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0‑inf софосбувира была на 28 % выше при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60 % выше – при приеме софосбувира через 1 час после гемодиализа. AUC0‑inf GS-331007 у пациентов с ТСПН, принимавших софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была не менее чем в 10 раза и в 20 раза выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения составляет примерно 53 %. После однократного введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18 % введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентами с острой почечной недостаточностью и ТСПН не установлены.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при однократном приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы В и С по классификации Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0‑24 софосбувира была на 126 % и 143 % выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно, причем AUC0‑24 GS-331007 была на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не оказывала значительного влияния на экспозицию софосбувира, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Препарат Вирпас показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Фармакодинамика», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»). Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности».

Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому из вспомогательных веществ препарата. Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение с сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Вирпас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые меры безопасности. Препарат Вирпас не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир. Генотип-специфическая активность Рекомендованные для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика». Клинические данные в поддержку применения препарата Вирпас для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином, не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предварительной терапии, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические данные в поддержку применения препарата Вирпас для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости При сопутствующем применении препарата Вирпас и амиодарона вместе с другими препаратами, замедляющими сердечный ритм, или без них, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен. Совместное применение с амиодароном в период клинической разработки софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограниченным. Поскольку совместное применение может угрожать жизни, амиодарон следует назначать пациентам, проходящим курс лечения препаратом Вирпас, только при условии, что другие альтернативные антиаритмические лекарственные средства плохо переносятся или противопоказаны. Если сопутствующее применение амиодарона необходимо, после назначения препарата Вирпас рекомендуется проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения. Из-за длительного периода полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начали курс приема препарата Вирпас. Все пациенты, принимающие препарат Вирпас в комбинации с амиодароном или с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов. Применение пациентам, ранее принимавшим противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, снижающих чувствительность к ледипасвиру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. До сих пор нет данных, которые бы подтвердили эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, на сегодня отсутствуют данные, которые бы подтвердили эффективность применения ингибиторов протеиназы NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием ингибиторов протеиназы NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения инфекции ВГС. Поэтому следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии. Почечная недостаточность Коррекция дозы препарата Вирпас для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Вирпас пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м 2) или ТСПН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Вирпас с рибавирином пациентам, у которых CrCl <50 мл/мин, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени Эффективность применения ледипасвира/софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантации печени или перенес трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Вирпас необходимо проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента. Применение с умеренными индукторами P-gp Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Вирпас. Сопутствующее применение таких лекарственных средств не рекомендуется вместе с препаратом Вирпас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ Установлено, что препарат Вирпас приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно при одновременном применении с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Вирпас и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, принимающими препарат Вирпас вместе с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеиназы ВИЧ, необходим контроль на возникновение нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата. Применение с ингибиторами редуктазы HMG-CoA Сопутствующее применение препарата Вирпас и ингибиторов редуктазы HMG-CoA (статинов) может вызвать существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ (вирус гепатита В) Были зафиксированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них — летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ есть риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям. Пациенты детского возраста Вирпас не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для такой популяции пациентов не установлены. Вспомогательные вещества Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Поскольку в состав препарата Вирпас входят ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействий, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Вирпас. Способность препарата Вирпас влиять на действие других лекарственных средств Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P‑gp и белка, определяющего резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может выступать слабым индуктором метаболизирующих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром/софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвир in vitro приводил к ингибированию CYP3A4 и UGT1A1 кишечника. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг. Способность других препаратов влиять на действие препарата Вирпас Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS-331007. Препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp (например, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, соответственно снижая терапевтическую эффективность ледипасвира/софосбувира, поэтому применение их с препаратом Вирпас противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Вирпас. Сопутствующее применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Вирпас не рекомендуется (см. раздел «Особые меры безопасности»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; сопутствующее применение препарата Вирпас с ингибиторами P‑gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды лекарственного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны. Пациенты, получающие антагонисты витамина К, ... Учитывая, что функция печени может измениться во время лечения препаратом Вирпас, для таких пациентов рекомендуется вести тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения. Взаимодействие препарата Вирпас с другими лекарственными средствами. В таблице 2 приведён перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90 % доверительный интервал [ДИ] пределы геометрического среднего [ПГС] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» по отношению к ранее установленным пределам эквивалентности). Описанные виды лекарственного взаимодействия основываются на исследованиях, проведённых либо с применением ледипасвира/софосбувира, либо ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, либо представляют собой вероятные виды лекарственного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные таблицы не являются исчерпывающими. Таблица 2. Взаимодействие препарата Вирпас с другими лекарственными средствами. Лекарственные средства по терапевтическому действию. Влияние на уровни препарата. Среднее отношение (90 % ДИ) для AUC, C max , C min a, b. Рекомендации по совместному применению с препаратом Вирпас. СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ. Антациды. Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция. Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS‑331007 (повышение рН желудочного сока). Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что препараты, снижающие рН желудочного сока, приводят к снижению концентрации ледипасвира. Рекомендуется принимать антациды и Вирпас раздельно, интервал между приёмами должен составлять 4 часа. Антагонисты H2-рецепторов Фамотидин (однократный приём – 40 мг)/ ледипасвир (однократный приём − 90 мг) c /софосбувир (однократный приём − 400 мг) c,d Одновременный приём фамотидина и препарата Вирпас d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e Ледипасвир ↓ C max 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Софосбувир ↑ C max 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ C max 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (повышение рН желудочного сока) Антагонисты H2-рецепторов можно применять независимо от применения препарата Вирпас в дозах, которые не превышают сопоставимых с 40 мг фамотидина при приёме 2 раза в сутки. Фамотидин (однократный приём – 40 мг)/ ледипасвир (однократный приём − 90 мг) c /софосбувир (однократный приём – 400 мг) c,d Приём фамотидина за 12 часов до приёма препарата Вирпас d Ледипасвир ↓ C max 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Софосбувир ↔ C max 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ C max 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (повышение рН желудочного сока) Ингибиторы протонной помпы Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг однократно) c /софосбувир (400 мг однократно) c Омепразол при одновременном приёме с препаратом Вирпас Ланзопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e Ледипасвир ↓ C max 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Софосбувир ↔ C max 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ C max 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (повышение рН желудочного сока) Ингибиторы протонной помпы в дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Вирпас. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приёма препарата Вирпас. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Взаимодействие не изучено. Назначать только при отсутствии альтернатив. При применении этого лекарственного средства совместно с препаратом Вирпас рекомендуется непрерывный мониторинг (см. раздели «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»). Дигоксин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дигоксин ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp) Одновременное применение препарата Вирпас с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При одновременном применении с препаратом Вирпас следует быть осторожными и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дабигатран ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp) При одновременном применении дабигатрана этексилата с препаратом Вирпас рекомендуется клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения вследствие повышения экспозиции дабигатрана. Антагонисты витамина К Взаимодействие не изучено. Рекомендуется вести мониторинг для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени меняется во время применения препарата Вирпас. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Применение препарата Вирпас с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, сильными индукторами P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Окскарбазепин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Вирпас и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что является причиной снижения терапевтической эффективности препарата Вирпас. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые меры безопасности»). ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг однократно) d Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: рифампицин ↔ C max ↔ AUC ↔ C min Фактически: ледипасвир ↓ C max 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (индукция P‑gp) Применение препарата Вирпас с рифампицином, сильным индуктором P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (400 мг однократно) d Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: рифампицин ↔ C max ↔ AUC ↔ C min Фактически: софосбувир ↓ C max 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ C max 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (индукция P‑gp)

Рифабутин Рифапентин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Применение препарата Вирпас с рифабутином, потенциальным индуктором P‑gp, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препарата Вирпас и рифабутина или рифапентина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата Вирпас. Такое одновременное применение не рекомендуется.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС Симепревир (150 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (30 мг 1 раз в сутки) Симепревир ↑ C max 2,61 (2,39; 2,86) ↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96) Ледипасвир ↑ C max 1,81 (1,69; 2,94) ↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07) Концентрации ледипасвира, софосбувира и симепревира повышаются при одновременном применении симепревира и препарата Вирпас. Одновременное применение не рекомендуется. Симепревир ↔ C max 0,96 (0,71; 1,30) ↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33) Софосбувир ↑ C max 1,91 (1,26; 2,90) ↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44) GS-331007 ↓ C max 0,69 (0,52; 0,93) ↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c /софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c,d Эфавиренц ↔ C max 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ C min 0,91 (0,83; 0,99) Эмтрицитабин ↔ C max 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ C min 1,04 (0,98; 1,11) Тенофовир ↑ C max 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ C min 2,63 (2,32; 2,97) Ледипасвир ↓ C max 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ C min 0,66 (0,57; 0,76) Софосбувир ↔ C max 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ C max 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ C min 1,07 (1,02; 1,13) Коррекция дозы препарата Вирпас или эфавиренца/эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c,d Эмтрицитабин ↔ C max 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ C min 1,06 (0,97; 1,15) Рилпивирин ↔ C max 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ C min 1,12 (1,03; 1,21) Тенофовир ↔ C max 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ C min 1,91 (1,74; 2,10) Ледипасвир ↔ C max 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ C min 1,16 (1,08; 1,25) Софосбувир ↔ C max 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ C max 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ C min 1,18 (1,13; 1,24) Коррекция дозы препарата Вирпас или эмтрицитабина/рилпивирина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Абакавир/ламивудин (600 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c /софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c,d Абакавир ↔ C max 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Ламивудин ↔ C max 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ C min 1,12 (1,05; 1,20) Ледипасвир ↔ C max 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ C min 1,26 (1,17; 1,36) Софосбувир ↔ C max 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ C max 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ C min 1,08 (1,01; 1,14) Коррекция дозы препарата Вирпас или абакавира/ламивудина не требуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c /софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c,d Атазанавир ↔ C max 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ C min 1,75 (1,58; 1,93) Ледипасвир ↑ C max 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ C min 2,36 (2,08; 2,67) Софосбувир ↔ C max 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ C max 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ C min 1,28 (1,21; 1,36) Коррекция дозы препарата Вирпас или атазанавира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные по комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир приведены ниже. Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c /софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c,d Одновременный приём f Атазанавир ↔ C max 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ C min 1,63 (1,45; 1,84) Ритонавир ↔ C max 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ C min 1,45 (1,27; 1,64) Эмтрицитабин ↔ C max 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ C min 1,04 (0,96; 1,12) Тенофовир ↑ C max 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ C min 1,47 (1,38; 1,57) Ледипасвир ↑ C max 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ C min 2,18 (1,91; 2,50) Софосбувир ↔ C max 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ C max 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ C min 1,42 (1,34; 1,49) При применении совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ритонавиром препарат Вирпас повышает концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры безопасности»). Концентрации атазанавира также возрастают с риском повышения уровня билирубина/возникновения желтухи. Этот риск ещё выше, если рибавирин применяют в комплексе лечения ВГС. Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Дарунавир ↔ C max 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ C min 0,97 (0,86; 1,10) Ледипасвир ↑ C max 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ C min 1,39 (1,29; 1,51) Коррекция дозы препарата Вирпас или дарунавира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир приведены ниже. Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) Дарунавир ↔ C max 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ C min 0,86 (0,78; 0,96) Софосбувир ↑ C max 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c /софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c,d Одновременный приём f Дарунавир ↔ C max 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ C min 1,08 (0,98; 1,20) Ритонавир ↔ C max 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ C min 1,48 (1,34; 1,63) Эмтрицитабин ↔ C max 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ C min 1,03 (0,97; 1,10) Тенофовир ↑ C max 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ C min 1,59 (1,49; 1,70) Ледипасвир ↔ C max 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ C min 1,17 (1,04; 1,31) Софосбувир ↓ C max 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ C max 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ C min 1,26 (1,20; 1,32) При применении с дарунавиром/ ритонавиром совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Вирпас приводил к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры безопасности»). Лопинавир, активированный ритонавиром + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ лопинавир ↑ ритонавир ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир ↑ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 При применении с лопинавиром/ ритонавиром совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Вирпас может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»). Типранавир, активированный ритонавиром. Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Вирпас и типранавира (активированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледипасвира, что может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Вирпас. Одновременное применение не рекомендуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг 2 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Ралтегравир ↓ C max 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ C min 1,15 (0,90; 1,46) Ледипасвир ↔ C max 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ C min 0,89 (0,81; 0,98) Коррекция дозы препарата Вирпас или ралтегравира не требуется. Ралтегравир (400 мг 2 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d Ралтегравир ↓ C max 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ C min 0,95 (0,81; 1,12) Софосбувир ↔ C max 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ C max 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) Элвитегравир/кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c /софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир Фактически: элвитегравир ↔ C max 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ C min 1,36 (1,23; 1,49) кобицистат ↔ C max 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ C min 4,25 (3,47; 5,22) ледипасвир ↑ C max 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ C min 1,91 (1,76; 2,08) софосбувир ↑ C max 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ C max 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ C min 1,53 (1,47; 1,59) Препарат Вирпас при одновременном применении с элвитегравиром/кобицистатом/ эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры безопасности»). Долутегравир Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ долутегравир ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 Коррекция дозы не требуется. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Применение препарата Вирпас с препаратами зверобоя, сильными индукторами P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ HMG-CoA Розувастатин g ↑ розувастатин (ингибирование переносчиков лекарственных препаратов OATP и BCRP) Одновременное применение препарата Вирпас и розувастатина может вызвать существенное повышение концентрации розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что приводит к повышению риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Одновременное применение препарата Вирпас с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Правастатин g ↑ правастатин Одновременное применение препарата Вирпас с правастатином может вызвать существенное повышение концентрации правастатина, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендован клинический и биохимический контроль, и может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особые меры безопасности»). Другие статины Прогнозируется: ↑ статины Нельзя исключать вероятность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы HMG-CoA. При одновременном применении с препаратом Вирпас рекомендуется снижение дозы статинов и тщательный мониторинг в отношении нежелательных реакций на статины (см. раздел «Особые меры безопасности»). НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир Коррекция дозы препарата Вирпас или метадона не нужна. Метадон (метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сутки])/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d R‑метадон ↔ C max 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ C min 0,94 (0,77; 1,14) S‑метадон ↔ C max 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ C min 0,95 (0,74; 1,22) Софосбувир ↓ C max 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS‑331007 ↓ C max 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин g Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ ледипасвир ↔ циклоспорин Коррекция дозы препарата Вирпас или циклоспорина не нужна. Циклоспорин (600 мг однократно)/ софосбувир (400 мг однократно) h Циклоспорин ↔ C max 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Софосбувир ↑ C max 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ C max 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Такролимус Такролимус Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир Коррекция дозы препарата Вирпас или такролимуса не нужна. Такролимус (5 мг однократно)/софосбувир (400 мг однократно) h Такролимус ↓ C max 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Софосбувир ↓ C max 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Норэлгестромин ↔ C max 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ C min 1,09 (0,91; 1,31) Норгестрел ↔ C max 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ C min 1,00 (0,81; 1,23) Этинилэстрадиол ↑ C max 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ C min 0,98 (0,79; 1,22) Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d Норэлгестромин ↔ C max 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ C min 1,07 (0,89; 1,28) Норгестрел ↔ C max 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ C min 1,23 (1,00; 1,51) Этинилэстрадиол ↔ C max 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ C min 0,99 (0,80; 1,23) a Среднее отношение (90 % ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00. b Все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев. c Приём в виде препарата Вирпас. d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70‑143 %. e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия. f Поэтапный приём (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или дарунавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Вирпас дал схожие результаты. g Исследование проведено при применении двух других противовирусных препаратов прямого действия. h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125 %.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

При применении препарата Вирпас с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнёрш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты. Женщины детородного возраста или их партнёры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, в соответствии с рекомендациями, приведёнными в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Вирпас беременными женщинами отсутствуют или таких данных очень мало (менее 300 исходов беременности). В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендуемой клинической дозе. В качестве профилактической меры рекомендовано избегать применения препарата Вирпас во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводятся ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира присутствуют в грудном молоке. Риск для новорождённых/грудных детей не исключён. Соответственно, в период грудного вскармливания препарат Вирпас применять не следует.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Вирпас на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность. При одновременном применении рибавирина и препарата Вирпас противопоказания к назначению рибавирина во время беременности и грудного вскармливания распространяются (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Вирпас (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что при применении ледипасвира/софосбувира утомляемость наблюдалась чаще, чем при приеме плацебо.

Назначение препарата Вирпас и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС. Дозирование Рекомендуемая доза Вирпаса составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Применяют независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблица 3. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Вирпас и рекомендуемые методы применения сопутствующе назначенного рибавирина для определенных подгрупп пациентов Популяция пациентов* Лечение и продолжительность Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6 Пациенты без цирроза Вирпас в течение 12 недель - Вирпас в течение 8 недель можно рекомендовать для групп пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, которые не проходили лечение (см. раздел «Фармакодинамика», исследование ION-3). - Вирпас + рибавирин в течение 12 недель или Вирпас (без рибавирина) в течение 24 недель следует назначать пациентам, которые проходили лечение, с неопределенными путями дальнейшего лечения (см. раздел «Особые меры безопасности»). Пациенты с компенсированным циррозом Вирпас + рибавирин в течение 12 недель или Вирпас (без рибавирина) в течение 24 недель - Вирпас (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и у которых определены дальнейшие варианты терапии (см. раздел «Особые меры безопасности»). Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом Вирпас + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика») - Вирпас (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых существует непереносимость рибавирина. Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия трансплантации Вирпас + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика») - Вирпас (без рибавирина) в течение 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых существует непереносимость рибавирина. Пациенты с генотипом 3 ХГС Пациенты с компенсированным циррозом и/или неэффективностью предыдущего лечения Вирпас + рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры безопасности»). * В том числе пациенты, коинфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина. У пациентов с декомпенсированным циррозом, требующим добавления рибавирина к курсу лечения (см. таблицу 3), суточная доза рибавирина зависит от массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг); две отдельные дозы следует принимать перорально во время еды. Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной суточной дозе. При достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы до максимальной − 1000‑1200 мг в сутки (1000 мг, если масса тела пациента <75 кг, и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При недостаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина. Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000‑1200 мг/сутки. При применении препарата Вирпас в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его при необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента. Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Вирпас Лабораторные показатели Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если: Прекратить лечение рибавирином, если: Гемоглобин у пациентов при отсутствии кардиологической патологии <10 г/дл <8,5 г/дл Гемоглобин у пациентов при наличии в анамнезе стабильного сердечного заболевания ≥2 г/дл снижение уровня гемоглобина в течение любого 4-недельного периода лечения <12 г/дл, несмотря на прием в сниженной дозе в течение 4 недель После отмены рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг/сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки). Пациентам следует сообщить, что при рвоте в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Если прием препарата пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно быстрее, а следующий прием – в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Коррекция дозы препарата Вирпас для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность ледипасвира/софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м 2) или ТСПН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. раздел «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность Коррекция дозы препарата Вирпас для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотта [CPT]) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»). Путь введения Для перорального приема. Таблетку глотают целой. Применяют независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»). Дети Безопасность препарата Вирпас для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Наибольшие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг 2 раз в сутки в течение 10 дней и однократно в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведённых с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеуказанных уровнях доз, частота и тяжесть нежелательных явлений были близкими к таковым в группе плацебо. Воздействие препарата в более высоких дозах неизвестно. Специфического антидота при передозировке препарата Вирпас не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента на предмет токсичности. Лечение передозировки препаратом Вирпас включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг основных жизненных функций, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53 %.

Общая информация о профиле безопасности

Анализ безопасности ледипасвира/софосбувира основан на совокупных данных трёх клинических исследований 3-й фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) с участием 215, 539 и 326 пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы без приёма ледипасвира/софосбувира. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение безопасности ледипасвира/софосбувира (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом. Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 0 %, <1 % и 1 % среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и <1 %, 0 % и 2 % среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В клинических исследованиях утомляемость и головная боль встречались чаще у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с принимавшими плацебо. При изучении действия ледипасвира/софосбувира с рибавирином наиболее частые побочные реакции на ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести ожидаемых побочных реакций. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Вирпас, приведены по классам систем органов и частоте (см. таблицу 5). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Таблица 5. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Вирпас Частота Побочная реакция на препарат Со стороны нервной системы: очень часто головная боль Кожные и подкожные заболевания тканей: часто сыпь частота неизвестна отёк Квинке Общие расстройства: очень часто утомляемость Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или находящиеся после трансплантации печени Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином при приёме в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентами после трансплантации печени изучали в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или у пациентов после трансплантации печени, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьёзные, регистрировались чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в периоде после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были ожидаемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации либо соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина. Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл и <8,5 г/дл в процессе лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменён у 19 % пациентов. 10 % реципиентам печёночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства. Пациенты детского возраста Безопасность применения препарата Вирпас детям и подросткам в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют. Описание отдельных побочных реакций Сердечная аритмия Случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препарата Вирпас вместе с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой для защиты от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия. Заявитель. Страйдс Фарма Сайенс Лимитед. Местонахождение заявителя. 201, Деваврата Сектор 17, Ваши, Нави Мумбаи – 400 703, Индия.