Віркіл 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИРКИЛ (VIRKIL)

действующее вещество: тенофовира дизопроксил; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, Opadry White (Y-1-7000).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением « TDF » с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F07.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, являющийся аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрации до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, касающиеся вируса ВИЧ. Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC 50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1 IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовир также является активным против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ BaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC 50 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру. В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), включавших либо M41L, либо L210W мутацию обратной транскриптазы, показывали сниженную реакцию на лечение с помощью тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV). Противовирусная активность в отношении HBV in vitro. Антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC 50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC 50 (50 % концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксилу фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, обусловливающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в 0,7–3,4 раз по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, обусловливающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в 0,6–6,9 раз по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, обусловливающие связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в 2,9–10 раз по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC 50, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В число пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, вошли те, кто не проходил предшествующего лечения, пациенты, получавшие терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

В исследовании (GS-US-174-0144) 89 HBeAg-негативных и -позитивных пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом В получали 6,5 мг/кг тенофовира дизопроксила, максимальная доза – 245 мг (n = 60), или плацебо (n = 29) один раз в сутки в течение 48 недель. Субъекты, ранее не получавшие тенофовира дизопроксил, имели ДНК HBV > 105 копий/мл (~ 4,2 log10 МО/мл) и АЛТ > 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) при скрининге. На 48 неделе 77 % (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксилом и 7 % (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл). У 66 % (38 из 58) пациентов в группе тенофовира дизопроксила нормализовался показатель АЛТ на 48 неделе по сравнению с 15 % (4 из 27) в группе плацебо. Двадцать пять процентов (14 из 56) пациентов в группе тенофовира дизопроксила и 24 % (7 из 29) пациентов в группе плацебо достигли сероконверсии HBeAg на 48 неделе. Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом был сопоставим у пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, получавших лечение: 76 % (38/50) и 80 % (8/10) пациентов соответственно. Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом также был схожим у пациентов, которые были HBeAg-негативными, и у тех, кто был HBeAg-позитивным на исходном этапе: 77 % (43/56) HBeAg-позитивных и 75,0 % (3/4) HBeAg-негативных пациентов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл) на 48 неделе. В целом реакция на лечение тенофовира дизопроксилом была схожей для генотипов A, B, C и E [75–100 % субъектов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл) на 48 неделе] с более низким уровнем ответа у лиц с инфекцией генотипа D (55 %). После не менее чем 48 недель слепого рандомизированного лечения каждый субъект мог перейти на открытое лечение тенофовира дизопроксилом до 192 недели. После 48 недели вирусологическое подавление поддерживалось у тех, кто получал тенофовира дизопроксил во время слепого и открытого периодов исследования (группа TDF-TDF): 83,3 % (50/60) субъектов в группе TDF-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл) на 192 неделе. Среди субъектов, которые в первом периоде получали плацебо, доля субъектов с ДНК HBV < 400 копий/мл резко возросла после лечения тенофовира дизопроксилом (группа PLB-TDF): 62,1 % (18/29) субъектов в группе PLB-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл на 192 неделе. Доля субъектов с нормализацией показателя АЛТ на 192 неделе в группах TDF-TDF и PLB-TDF составила 79,3 % и 59,3 % соответственно. Сходные проценты субъектов в группах TDF-TDF и PLB-TDF (33,9 % и 34,5 % соответственно) имели сероконверсию HBeAg в течение 192 недели. Ни один субъект из обеих групп лечения не испытал сероконверсии HBsAg на 192 неделе. Показатели ответа на лечение тенофовира дизопроксилом на 192 неделе поддерживались для всех генотипов A, B и C (80–100 %) в группе TDF-TDF. На 192 неделе по-прежнему наблюдается более низкий уровень ответа у субъектов с инфекцией генотипа D (77 %), но с улучшением по сравнению с результатами на 48 неделе (55 %).

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир внутриклеточно превращается в тенофовира монофосфат и в активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации, % [CV, %]) значения C max , AUC 0 и C min тенофовира составили 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг×ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после применения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла примерно 25 %. Применение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой на жиры пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40 %, а C max — примерно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, принятой после богатой на жиры пищи, медианное значение C max в сыворотке крови составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при значительно более высоких (примерно в 300 раз) концентрациях, чем наблюдаемые in vivo , тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro , опосредованный любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6 %), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных средств, метаболизирующихся CYP450, маловероятны.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин); почечный клиренс — примерно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями установлено, что путем активной канальцевой секреции тенофовир поступает в проксимальную канальцевую клетку через транспортеры органических анионов человека (hOAT) 1 и 3, а выходит в мочу с помощью белка, резистентного ко многим препаратам (multidrug resistant protein 4 — MRP 4/4).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (от 65 лет) не проводились.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика в различных этнических группах специально не изучалась.

Применение детям и подросткам ВИЧ-1.

Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СВ) C max составил 0,38±0,13 мкг нг/мл, AUC tau — 3,39±1,22 мкг нг×ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была сходной с экспозицией у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит B.

Воздействие тенофовира в стационарном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было подобным таковому у взрослых, получивших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). С участием детей в возрасте от 12 лет, в том числе детей с нарушениями функции почек, фармакологические исследования не проводились.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после применения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с нарушениями функции почек различной степени, определявшимися в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек: CrCl > 80 мл/мин; легкие нарушения: CrCl 50–79 мл/мин; умеренные нарушения: CrCl 30–49 мл/мин, тяжелые нарушения: CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг×ч/мл до соответственно 3064 (30 %) нг×ч/мл, 6009 (42 %) нг×ч/мл и 15985 (45 %) нг×ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введениями препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C min у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl < 10 мл/мин), которым требовался гемодиализ, концентрация тенофовира между диализами значительно увеличивалась в течение 48 часов, достигая среднего значения C max 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0‑48h 42857 нг×ч/мл. Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) был изменен у пациентов с CrCl < 50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют ESRD и требуют диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (CrCl < 10 мл/мин), и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется посредством перитонеального или иных форм диализа, не изучалась. Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Данных о рекомендациях по дозированию нет (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Однократную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями функции печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения C max и AUC 0-∞ тенофовира составили 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг×ч/мл соответственно у лиц без нарушений функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг×ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг×ч/мл у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в фитогемагглютинином стимулированных PBMCs составлял примерно 10 часов.

Клинические характеристики.

ВИЧ-1 Препарат для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов назначают в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Препарат назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, которые исключают применение лекарственных средств первой линии. Выбор препарата для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с: - компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»); - подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»); - декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с: · компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликацией вируса, постоянным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Детский возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проведено только с участием взрослых. Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая. Не рекомендуется одновременное применение. Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. Препарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1). Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особый надзор, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом. Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – «b.i.d.» и 1 раз в сутки – «q.d.»). Таблица 1. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в миллиграммах) Влияние на уровни препарата, средневзвешенное процентное изменение AUC, C max , C min Рекомендация по одновременному введению с тенофовира дизопроксила фумаратом, 300 мг ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Атазанавир: AUC: ↓ 25 % C max : ↓ 28 % C min : ↓ 26 % Тенофовир: AUC: ↑ 37 % C max : ↑ 34 % C min : ↑ 29 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир/ритонавир (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Лопинавир/ритонавир. Нет существенного влияния на параметры ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 % C max : ↔ C min : ↑ 51 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Дарунавир/ритонавир (300/100 b.i.d./300 q.d.) Дарунавир. Нет существенного влияния на параметры ФК дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 22 % C min : ↑ 37 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) Диданозин Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, повышающим фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенная дозировка (250 мг) диданозина, вводимого вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Адефовира дипивоксил AUC: ↔ C max : ↔ Тенофовира дизопроксила фумарат не следует вводить одновременно с адефовира дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»). Энтекавир AUC: ↔ C max : ↔ Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводили одновременно с энтекавиром. Противовирусные препараты при гепатите типа С Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % C max : ↑ 68 % C min : ↑ 118 % Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42 % Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 63 % Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 45 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 47 % C min : ↑ 47 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27 % C max : ↓ 37 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 48 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % C max : ↑ 64 % C min : ↑ 59 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % C max : ↓ 34 % C min : ↓ 34 % Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % C max : ↑ 79 % C min : ↑ 163 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражения почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % C max : ↔ C min : ↑ 91 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражения почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Долутегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % C max : ↑ 61 % C min : ↑ 115 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражения почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42 % Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % C max : ↑ 55 % C min : ↑ 301 % Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 39 % Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 29 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 55 % C min : ↑ 39 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Софосбувир: AUC: ↓ 28 % C max : ↓ 38 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 24 % C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % C max : ↑ 55 % C min : ↑ 52 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↓ 29 % C max : ↓ 41 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 30 % C min : ↑ 63 % Лопинавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 42 % C min : ↔ Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 21 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % C max : ↑ 46 % C min : ↑ 70 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражения почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг q.d.) 3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↑ 30 % C min : N/A GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : N/A Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143 % C max : ↑ 72 % C min : ↑ 300 % Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 34 % Ритонавир: AUC: ↑ 45 % C max : ↑ 60 % C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % C max : ↑ 48 % C min : ↑ 47 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↑ 38 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % C max : ↓ 47 % C min : ↓ 57 % Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % C max : ↑ 77 % C min : ↑ 121 % Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренза снизит концентрацию в плазме велпатасвира. Не рекомендуется сопутствующее введение софосбувира/велпатасвира в составе схем лечения, содержащих эфавиренз. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % C max : ↑ 44 % C min : ↑ 84 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражения почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир (400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↓ 19 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↓ 23 % Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 25 % C min : ↔ Коррекция дозы не требуется. 1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты. 2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира. 3 Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (подкрепленный ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом. Тенофовира дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие положения. Перед началом терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем пациентам с HBV-инфекцией (см. ниже разделы «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»). ВИЧ-1. Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лекарственным средством существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск не может быть исключён. Меры по предотвращению передачи необходимо принимать в соответствии с национальными рекомендациями. Хронический гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам половым путём или при попадании в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами - Не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. - Не применять одновременно с адефовира дипивоксилом. - Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, вследствие межклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная дозировка (250 мг) диданозина, вводимого вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки. Влияние на почки и кости у взрослых. Влияние на функцию почек. Тенофовир в основном выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»). Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчёта клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недель лечения, через 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 – 6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития нарушений функции почек. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо чаще проверять функцию почек. Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом для пациентов со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения препаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск нефротоксичности. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек. Случаи острой почечной недостаточности после начала приёма высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приёме препарата с НПВП функцию почек необходимо контролировать должным образом. Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий приём тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы. Клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получавших лекарственные средства, выводимые тем же путём – почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир – известный нефротоксичный препарат), не проводилось. Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводимых тем же почечным путём, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. Если только нет неотложной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путём, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции почек. Безопасность почек при приёме тенофовира дизопроксила фумарата очень ограниченно изучалась у взрослых пациентов с нарушениями функции почек (CrCl < 80 мл/мин). Взрослые пациенты с CrCl < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе. Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушениями функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (CrCl < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечению, необходимо скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое снижение минеральной плотности кости (МПК) бедра и позвоночника. За 144 недель снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно большими в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат. Снижение МПК бедра было значительно большим в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель исследования не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически значимых отклонений от нормы состояния костей. В других исследованиях (проспективных и перекрёстных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов. Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении подозрения на костные аномалии следует получить соответствующие консультации. Влияние на почки и кости в педиатрической популяции. Существуют неопределённости, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок. Влияние на почки. В ходе клинических исследований у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до < 12 лет сообщалось о побочных реакциях со стороны почек, сопровождающихся проксимальной почечной тубулопатией (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Мониторинг функции почек. Мониторинг функции почек. Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше). Лечение нарушений функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, функцию почек следует проверить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения функции почек, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск развития нефротоксичности. См. выше рекомендации для взрослых. Почечная недостаточность. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить. Влияние на кости. Лекарственное средство может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приёмом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»). Если выявлены или подозреваются аномалии кости у детей, необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу. Болезни печени. Данные о безопасности и эффективности применения препарата пациентами с пересаженной печенью очень ограничены. Данные безопасности и эффективности приёма тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьёзных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры необходимо контролировать более внимательно. Обострение гепатита. Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно частые и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печёночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печёночной декомпенсации после обострения гепатита, а потому за ними следует внимательно наблюдать во время лечения. Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, большинство из них являются самоограничивающимися. Однако сообщалось о тяжёлых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печёночной декомпенсации. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьёзны, а иногда летальны. Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности применения тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют. Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом B во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»). Применение с определёнными противовирусными препаратами при вирусе гепатита C. При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме крови, особенно когда применяют вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовира дизопроксила фумаратом, назначенного в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. Параметры массы тела и метаболизма. Во время антиретровирусной терапии у пациентов можно наблюдать увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и с образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств, относящихся к этому для какого-либо конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться. Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты необходимо учитывать для любого ребёнка, подвергавшегося воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьёзные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой иммунной недостаточностью на момент введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьёзных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала КАРТ. Примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни сильно варьировало, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боль в суставах, негибкость суставов или затруднения при движениях. Пациенты пожилого возраста. Применение тенофовира дизопроксила не исследовали у пациентов в возрасте от 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата. Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушения глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Беременность Большой объём данных о применении препарата беременными женщинами (более 1000 завершённых беременностей) указывает на отсутствие врождённых пороков развития или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсического влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо. Период грудного вскармливания Было установлено, что тенофовир проникает в грудное молоко женщины. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорождённых/грудных детей. Поэтому лекарственное средство не следует применять во время грудного вскармливания. Как правило, ВИЧ- и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью с целью предотвращения передачи ВИЧ- или HBV-инфекции ребёнку. Фертильность Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных неблагоприятного влияния применения тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность выявлено не было.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B. Дозирование Взрослые Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита B составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, принимаемую перорально с пищей. Хронический гепатит B Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть: - лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита B (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита B и ДНК вируса гепатита B с выявлением анти-HBe) или до сероконверсии HBs, или до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита B в сыворотке крови с целью выявления любых поздних рецидивов виремии; - лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита B без цирроза должно продолжаться не менее до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. При пролонгированном лечении, продолжающемся дольше 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается эффективной для пациента. Дети ВИЧ-1. Для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, принимаемую перорально с пищей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Хронический гепатит B. Для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, принимаемую перорально с пищей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодня неизвестна. Пропущенная доза Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента надлежащего приёма не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного графика приёма препарата. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента надлежащего приёма прошло более 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить приём препарата по графику. Если в течение 1 часа после приёма препарата у пациента возникла рвота, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма препарата, принимать ещё одну таблетку нет необходимости. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. На сегодня нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира. Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при лёгких нарушениях функции почек (CrCl 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превосходящей риск. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с CrCl < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ. Лёгкие нарушения функции почек (CrCl 50 – 80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, для пациентов с незначительными нарушениями функции почек свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки. Умеренные нарушения функции почек (CrCl 30 – 49 мл/мин). Приём 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-негативных пациентов и пациентов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различной степенью почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требовавших гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно тщательно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применять удлинённые интервалы введения следующим образом: - при тяжёлых нарушениях функции почек: по 1 таблетке принимать каждые 72–96 часов (2 раза в неделю); - пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*. * В целом, приём 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа. Указанные коррекции интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование даёт основания полагать, что длительный интервал дозирования препарата в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Нельзя дать рекомендаций по дозированию для пациентов, не находящихся на гемодиализе, с CrCl < 10 мл/мин.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости в корректировке дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). При прекращении приема препарата пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения Таблетки следует принимать 1 раз в сутки, перорально, с пищей. Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Симптомы

При передозировке за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.

Лечение

Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Резюме профиля безопасности ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и нечасто — о случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих препарат, рекомендуется контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»). ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до умеренной степени тяжести. Примерно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, так как это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 25 % пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4 %). Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»). Сводная таблица побочных реакций Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2. Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациентов, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и efavirenz в течение 144 недель. Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 взрослый пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта – Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м 2 (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения уровень ежегодного снижения функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщали у пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, составил 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта – Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м 2 в год (по уравнению MDRD). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в ходе двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого взрослые пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель. В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7 % пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9 % пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке крови ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (у 7 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 4 % (у 2 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 14 % (у 3 из 22) пациентов группы приема энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13 % (у 6 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 13 % (у 6 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 9 % (у 2 из 22) пациентов группы приема энтекавира было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл. На 168 неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных случаев составила 13 % (у 6 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 11 % (у 5 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 14 % (у 3 из 22) в группе приема энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составила 18 % (у 8 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 7 % (у 3 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 9 % (у 2 из 22) в группе приема энтекавира. Сообщалось, что пациенты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на исходном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат не было выявлено в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 139) в течение 240 недель. Побочные реакции с потенциальным (как минимум возможным) отношением к лечению указаны ниже по классам систем органов и частоте. Внутри каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Таблица 2. Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа Классы систем органов и частота Побочные реакции Нарушения питания и обмена веществ Очень часто Гипофосфатемия 1 Нечасто Гипокалиемия 1 Редко Лактоацидоз Со стороны нервной системы Очень часто Головокружение Часто Головная боль Со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея, рвота, тошнота Часто Боль в животе, вздутие живота, метеоризм Нечасто Панкреатит Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышенный уровень трансаминаз Редко Жировая дегенерация печени, гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания Редко Ангионевротический отек Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Нечасто Рабдомиолиз 1, мышечная слабость 1 Редко Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1, 2, миопатия 1 Со стороны мочевыделительной системы Нечасто Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) Редко Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 2, нефрогенный несахарный диабет Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения Очень часто Астения Часто Утомляемость 1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Побочная реакция была установлена в ходе постмаркетингового исследования, но не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В. Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»). ВИЧ-1. Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению на 40–60 % системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Гепатит В. Обострение гепатита в ходе лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в ходе лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением исходного уровня в 2 раза наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log 10 копий/мл снижением вирусной нагрузки, предшествовавшим или совпадавшим с повышением АЛТ. В ходе лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Применение подросткам ВИЧ-1. Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»). У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели МПК, наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо. В исследовании GS-US-104-0352 8 с 89 пациентов детского возраста (9,0 %), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (в среднем 331 неделя), прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. Пять пациентов (5,6 %) имели лабораторные результаты, клинически соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, 4 из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксила фумаратом. Оцененные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у семи пациентов составили от 70 до 90 мл/мин/1,73 м2. Из них у трех пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оцененной СКФ, которое улучшилось после прекращения приема лекарственного средства. Хронический гепатит B. Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS‑US‑174‑0115) с участием 106 пациентов подросткового возраста (от 12 до < 18 лет) с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовира дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»). Снижение МПК наблюдалось у HBV-инфицированных подростков. Z‑показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В случае возникновения побочных реакций следует обратиться к врачу. Сообщение о подозрении на побочные реакции Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе с осушителем из силикагеля. По 1 флакону в картонной коробке.

Отпускается по рецепту.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.