Віреад 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИРЕАД ® (VIREAD ®)

действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; Opadry II White 32K18425 (лактоза, моногидрат; гипромеллоза 2910; титана диоксид (Е 171); триацетин).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, миндалевидной формы, с тиснением «GILEAD» и «4331» с одной стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F07.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, являющийся аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотидом). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является обязательным завершением цепочки, с помощью конститутивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, касающиеся вируса ВИЧ. Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC 50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1 IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC 50 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которые уже лечились антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру. В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine‑analogue associated mutations – TAM), включавших либо мутацию M41L, либо L210W обратной транскриптазы, показывали сниженную реакцию на лечение тенофовиром дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV). Противовирусная активность в отношении HBV in vitro. Антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC 50 для тенофовира были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC 50 (50% концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л. Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, вызывающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в 0,7–3,4 раз по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в 0,6–6,9 раз по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в 2,9–10 раз по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC 50, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В число пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, вошли ранее не леченные пациенты, пациенты, получавшие терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов. В исследовании (GS-US-174-0144) 89 HBeAg-негативных и -позитивных пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом B получали 6,5 мг/кг тенофовира дизопроксила, максимальная доза – 245 мг (n = 60), или плацебо (n = 29) один раз в сутки в течение 48 недель. Субъекты, ранее не получавшие тенофовира дизопроксил, имели ДНК HBV > 105 копий/мл (~ 4,2 log10 МО/мл) и АЛТ > 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) при скрининге. На 48 неделе 77 % (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксилом и 7 % (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл). У 66 % (38 из 58) пациентов в группе тенофовира дизопроксила нормализовался показатель АЛТ на 48 неделе по сравнению с 15 % (4 из 27) в группе плацебо. Двадцать пять процентов (14 из 56) пациентов в группе тенофовира дизопроксила и 24 % (7 из 29) пациентов в группе плацебо достигли сероконверсии HBeAg на 48 неделе. Ответ на лечение тенофовиром дизопроксилом был сопоставим у пациентов, ранее не леченных, и пациентов, получавших лечение: 76 % (38/50) и 80 % (8/10) пациентов соответственно. Ответ на лечение тенофовиром дизопроксилом также был подобен у пациентов, которые были HBeAg-негативными, и у тех, кто был HBeAg-позитивным на исходном этапе: 77 % (43/56) HBeAg-позитивных и 75,0 % (3/4) HBeAg-негативных пациентов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл) на 48 неделе. В целом реакция на лечение тенофовиром дизопроксилом была подобной для генотипов A, B, C и E [75 – 100 % субъектов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл) на 48 неделе] с более низким уровнем ответа у лиц с инфекцией генотипа D (55 %). После по меньшей мере 48 недель слепого рандомизированного лечения каждый субъект мог перейти на открытое лечение тенофовиром дизопроксилом до 192 недели. После 48 недели вирусологическое подавление поддерживалось у тех, кто получал тенофовира дизопроксил в течение слепого и открытого периодов исследования (группа TDF-TDF): 83,3 % (50/60) субъектов в группе TDF-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МО/мл) на 192 неделе. Среди субъектов, которые в первом периоде получали плацебо, доля субъектов с ДНК HBV < 400 копий/мл резко возросла после лечения тенофовиром дизопроксилом (группа PLB-TDF): 62,1 % (18/29) субъектов в группе PLB-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл на 192 неделе. Доля субъектов с нормализацией показателя АЛТ на 192 неделе в группах TDF-TDF и PLB-TDF составила 79,3 % и 59,3 % соответственно. Сопоставимые проценты субъектов в группах TDF-TDF и PLB-TDF (33,9 % и 34,5 % соответственно) имели сероконверсию HBeAg в течение 192 недели. Ни один субъект из обеих групп лечения не испытал сероконверсии HBsAg на 192 неделе. Показатели ответа на лечение тенофовиром дизопроксилом на 192 неделе поддерживались для всех генотипов A, B и C (80 – 100 %) в группе TDF-TDF. На 192 неделе по-прежнему наблюдается более низкий уровень ответа у субъектов с инфекцией генотипа D (77 %), но с улучшением по сравнению с результатами на 48 неделе (55 %).

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир внутриклеточно превращается в тенофовира монофосфат и в активный компонент – тенофовира дифосфат.

Всасывание После перорального приёма ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации, % [CV, %]) значения C max , AUC 0 и C min тенофовира составляли 326 (36,6%) нг/мл, 3 324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после применения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном приёме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла примерно 25%. Применение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значения AUC тенофовира увеличивались примерно на 40%, а C max – примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение C max в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако приём тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение После внутривенного введения установившийся объём распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. После перорального приёма тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белком плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при значительно более высоких (примерно в 300 раз) концентрациях, чем те, что наблюдаются in vivo , тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro , опосредованный любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на любые изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP450, маловероятны.

Выведение Тенофовир главным образом выводится почками как путём фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80% дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин); почечный клиренс – примерно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приёма конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. Исследованиями было установлено, что при активной канальцевой секреции тенофовира происходит входной ток в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток в мочу с помощью белка, резистентного к многим препаратам, 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Линейность/нелинейность Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность Фармакокинетика в различных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям (в возрасте от 12 до < 18) ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± CV) C max составлял 0,38±0,13 мкг/мл, AUC tau – 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была подобной экспозиции у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Воздействие тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было подобно такому у взрослых, получивших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). С участием детей в возрасте до 12 лет и детей с нарушением функции почек фармакологические исследования применения тенофовира дизопроксила фумарата в лекарственной форме таблеток не проводились.

Почечные нарушения Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после применения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, определяемыми в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (нормальная функция почек – CrCl > 80 мл/мин; лёгкие нарушения – CrCl 50–79 мл/мин; умеренные – CrCl 30–49 мл/мин и тяжёлые – CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12%) нг·ч/мл до соответственно 3 064 (30%) нг·ч/мл, 6 009 (42%) нг·ч/мл и 15 985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведёт к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl < 10 мл/мин), которым требовался гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C max 1 032 нг/мл и среднего значения AUC 0‑48h 42 857 нг·ч/мл. Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) был изменён у взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют ESRD и требуют диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина < 10 мл/мин), и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется путём перитонеального или иных форм диализа, не исследовалась. Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Данных о рекомендациях по дозированию нет (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печёночные нарушения Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV взрослым пациентам с различными степенями печёночных нарушений, определяемыми в соответствии с классификацией Child‑Pugh‑Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения C max и AUC 0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно у лиц без печёночных нарушений, 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2 740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжёлыми печёночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергавшихся стимуляции, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Клинические характеристики.

ВИЧ-1-инфекция Таблетки препарата Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов назначают в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таблетки препарата Виреад назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 12 до < 18 лет с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающими применение лекарственных средств первой линии. Выбор препарата Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с: · компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»); · подтвержденным ламивудинрезистентным гепатитом B (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»); · декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у детей в возрасте от 12 до < 18 лет с: · компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликацией вируса, и постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови или гистологическим проявлением активного воспаления средней или тяжелой степени и/или фиброза.

Информацию о решении о начале лечения пациентов детского возраста см. в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Детский возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проводилось только с участием взрослых. Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая. Одновременное применение не рекомендуется. Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1). Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, которые уменьшают почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов. Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксичных лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особый надзор, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом. Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», два раза в сутки – «b.i.d.» и один раз в сутки – «q.d.»). Таблица 1 Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в миллиграммах) Влияние на уровни препарата, средневзвешенное процентное изменение AUC, C max , C min Рекомендация по одновременному введению с тенофовира дизопроксила фумаратом, 300 мг ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир (300 q.d./100 q.d.) Атазанавир: AUC: ↓ 25% C max : ↓ 28% C min : ↓ 26% Тенофовир: AUC: ↑ 37% C max : ↑ 34% C min : ↑ 29% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир/ритонавир (400 b.i.d./100 b.i.d.) Лопинавир/ритонавир. Нет существенного влияния на параметры ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32% C max : ↔ C min : ↑ 51% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Дарунавир/ритонавир (300/100 b.i.d.) Дарунавир. Нет существенного влияния на параметры ФК дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 22% C min : ↑ 37% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI) Диданозин Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Повышение системной экспозиции диданозина может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, повышающим уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Уменьшение дозы диданозина до 250 мг, вводимого вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Адефовира дипивоксил AUC: ↔ C max : ↔ Тенофовира дизопроксила фумарат не следует вводить одновременно с адефовира дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»). Энтекавир AUC: ↔ C max : ↔ Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводился одновременно с энтекавиром. Противовирусные препараты при гепатите типа С Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↑ 96% C max : ↑ 68% C min : ↑ 118% Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42% Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 63% Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 45% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 47% C min : ↑ 47% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27% C max : ↓ 37% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 48% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50% C max : ↑ 64% C min : ↑ 59% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↓ 34% C max : ↓ 34% C min : ↓ 34% Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98% C max : ↑ 79% C min : ↑ 163% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C max : ↔ C min : ↑ 91% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Долутегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65% C max : ↑ 61% C min : ↑ 115% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42% Велпатасвир: AUC: ↑ 142% C max : ↑ 55% C min : ↑ 301% Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 39% Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 29% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 55% C min : ↑ 39% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Софосбувир: AUC: ↓ 28% C max : ↓ 38% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 24% C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% C max : ↑ 55% C min : ↑ 52% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↓ 29% C max : ↓ 41% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 30% C min : ↑ 63% Лопинавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 42% C min : ↔ Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 21% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C max : ↑ 46% C min : ↑ 70% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг q.d.) 3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↑ 30% C min : N/A GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : N/A Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143% C max : ↑ 72% C min : ↑ 300% Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 34% Ритонавир: AUC: ↑ 45% C max : ↑ 60% C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% C max : ↑ 48% C min : ↑ 47% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует использовать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↑ 38% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53% C max : ↓ 47% C min : ↓ 57% Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81% C max : ↑ 77% C min : ↑ 121% Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренза снизит концентрацию велпатасвира в плазме. Не рекомендуется сопутствующее введение софосбувира/велпатасвира как части схем лечения, содержащих эфавиренз. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин /тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C max : ↑ 44% C min : ↑ 84% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир (400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↓ 19% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↓ 23% Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 25% C min : ↔ Коррекция дозы не требуется. 1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало сходные результаты. 2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира. 3 Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом. Тенофовира дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие положения. Перед началом терапии тенофовира дизопроксила фумаратом анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»). Гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам путём полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами - Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. - Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. - Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки. Влияние на почки и кости у взрослых. Влияние на функцию почек. Тенофовир в основном выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»). Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчёта клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через период от двух до четырёх недель лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3 – 6 месяцев у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек. Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого взрослого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом для взрослых пациентов со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск почечной токсичности. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек. Случаи острой почечной недостаточности после начала приёма высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приёме Виреада с НПВП почечную функцию необходимо контролировать должным образом. Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий приём тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы. Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путём – почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир – известный нефротоксичный лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путём, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. Если только нет неотложной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых так же почечным путём, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения функции почек. Почечная безопасность при приёме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась очень ограниченно у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе. Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечению, нужно скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Влияние на кости. Костные аномалии, такие как остеомаляция, которые могут проявляться в виде постоянной или нарастающей боли в костях и которые нечасто могут вызывать переломы, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека или вирусом гепатита В, в рандомизированных контролируемых исследованиях продолжительностью до 144 недель наблюдали снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во время лечения тенофовира дизопроксилом (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Как правило, после прекращения лечения МПКТ вновь увеличивалась. В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая костные аномалии, связанные с тенофовира дизопроксилом, и ограниченные данные за длительный период о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов, необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или переломами костей в анамнезе. При возникновении подозрения на костные аномалии следует получить соответствующие консультации. Влияние на почки и кости в педиатрической популяции. Существуют неопределённости, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок. Влияние на почки. В ходе клинических исследований у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до < 12 лет сообщалось о побочных реакциях со стороны почек, сопровождающихся проксимальной почечной тубулопатией (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Мониторинг функции почек. Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше). Лечение нарушений функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, функцию почек следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск развития почечной токсичности. См. выше рекомендации для взрослых. Почечная недостаточность. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить. Влияние на кости. Виреад может вызвать снижение МПКТ. Влияние изменений МПКТ, связанных с приёмом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов является неопределённым (см. раздел «Фармакодинамика»). Если выявлены или подозреваются аномалии костей у детей, необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу. Болезни печени. Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены. Данные о безопасности и эффективности приёма тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьёзных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно. Обострение гепатита. Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно часты и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения. Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограничивающимися. Однако сообщалось о тяжёлых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьёзны, а иногда летальны. Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют. Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только в составе соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом B во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»). Применение с определёнными противовирусными препаратами при вирусе гепатита С. При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно когда применяется вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовира дизопроксилом фумаратом, назначенного в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы (например атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом фумаратом. Параметры массы тела и метаболизма. Во время антиретровирусной терапии у пациентов можно наблюдать увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и с образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для какого-либо конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться. Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты необходимо учитывать для любого ребёнка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьёзные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьёзных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движениях. Пациенты пожилого возраста. Применение тенофовира дизопроксила не исследовали у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата следует соблюдать осторожность. Вспомогательные вещества. Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушения глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат. Этот препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть в целом он «безнатриевый».

Беременность

Большой объём данных о применении препарата беременными женщинами (более 1000 завершённых беременностей) указывает на отсутствие пороков развития или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсического влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо. Согласно опубликованным данным, воздействие тенофовира дизопроксила в третьем триместре беременности снижает риск передачи HBV ребёнку от матери, если мать принимает тенофовира дизопроксил в дополнение к иммуноглобулину против гепатита В и вакцине против гепатита В, которую вводят ребёнку. В трёх контролируемых клинических исследованиях 327 беременным женщинам с хронической инфекцией HBV вводили тенофовира дизопроксила фумарат один раз в сутки с 28-й по 32-ю неделю беременности и в течение периода до 1–2 месяцев после родов; за женщинами и их новорождёнными наблюдали в течение 12 месяцев после родов. В данных этих исследований отсутствуют сообщения о проблемах с безопасностью.

Грудное вскармливание

В целом, если новорождённый получает адекватную профилактику гепатита В после рождения, мать с гепатитом В может кормить своего ребёнка грудным молоком. Тенофовир проникает в грудное молоко женщины в очень незначительном количестве; воздействие препарата на ребёнка через грудное молоко считается незначительным. Хотя данные за длительный период ограничены, нет сообщений о побочных явлениях у младенцев, которых кормят грудным молоком; матери, инфицированные HBV, принимающие тенофовира дизопроксила фумарат, могут кормить детей грудью. Для предотвращения передачи ВИЧ младенцам ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность выявлено не было.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B. Дозирование ВИЧ-1 и хронический гепатит В Взрослые и дети в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку один раз в сутки, принимаемую перорально с пищей. Решение о лечении педиатрических пациентов (детей в возрасте от 12 до < 18 лет) следует принимать после тщательной оценки индивидуальных потребностей пациента и действующих педиатрических рекомендаций по лечению, в том числе исходной гистологической информации. Преимущества длительного подавления вируса посредством постоянного лечения следует определять с учётом риска, связанного с длительным лечением, включая развитие резистентности вируса гепатита B и неопределённости относительно токсического воздействия на кости и почки при длительном лечении (см. раздел «Особенности применения»). Уровень АЛТ в сыворотке крови должен быть постоянно повышенным не менее 6 месяцев до начала лечения педиатрических пациентов с компенсированной печёночной недостаточностью вследствие HBeAg-позитивного хронического гепатита B и не менее 12 месяцев у пациентов с HBeAg-негативным заболеванием. Продолжительность лечения взрослых и детей с хроническим гепатитом B Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть: - лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита B (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита B и ДНК вируса гепатита B с выявлением анти-HBe в двух последовательных образцах сыворотки с интервалом 3–6 месяцев между ними) или до сероконверсии HBs, или до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита B в сыворотке крови с целью выявления любых поздних рецидивов виремии; - лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита B без цирроза должно продолжаться не менее чем до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. Также можно рассматривать прекращение лечения после достижения стабильного подавления вируса (то есть в течение не менее 3 лет) при условии регулярного контроля уровня АЛТ и ДНК HBV в сыворотке после прекращения лечения для выявления возможного позднего рецидива вируса. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося дольше 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остаётся подходящей для пациента. Не рекомендуется прекращать лечение взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом. Пропущенная доза Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата Виреад и с момента надлежащего приёма не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного графика приёма препарата. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата Виреад и с момента надлежащего приёма прошло более 12 часов, то есть почти настало время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить приём препарата по графику. Если в течение 1 часа после приёма препарата Виреад у пациента возникла рвота, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 часа после приёма Виреада, принимать ещё одну таблетку нет необходимости. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. На сегодня нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное воздействие тенофовира. Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата взрослым пациентам с умеренными и тяжёлыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены, а оценка показателей безопасности при лёгких почечных нарушениях (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине взрослым пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышающей риск. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ. Лёгкие почечные нарушения (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, для пациентов с незначительными почечными нарушениями свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки. Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30 – 49 мл/мин). Приём 1 таблетки Виреада каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-негативных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требующих гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Вследствие этого клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты с тяжёлыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно, применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применять удлинённые интервалы введения следующим образом: - при тяжёлых почечных нарушениях: по 1 таблетке Виреада принимать каждые 72–96 часов (два раза в неделю); - пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке Виреада каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*. * В целом, приём 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа. Указанные коррекции интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование даёт основания предполагать, что длительный интервал дозирования Виреада в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. По этой причине клинический ответ на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нельзя дать рекомендаций по дозированию для пациентов, которым не проводится гемодиализ, с клиренсом < 10 мл/мин.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). При прекращении приема Виреада пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения Таблетки Виреад следует принимать один раз в сутки, перорально, с пищей. Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Виреад можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Симптомы При передозировке за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.

Лечение Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Резюме профиля безопасности ВИЧ-1 и гепатит B. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и нечасто о случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко – к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Виреад, рекомендуется контроль за функцией почек (см. раздел «Особые указания»). ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до умеренной степени тяжести. Примерно у 1% взрослых пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом, лечение было прекращено из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Гепатит B. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксилом фумаратом (в большинстве своём незначительные) могут ожидаться примерно у 25% пациентов. В ходе клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита B, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксил фумарат была тошнота (5,4%). Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита B (см. раздел «Особые указания»). Сводная таблица побочных реакций Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксил фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2. Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основана на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациентов, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и efavirenz в течение 144 недель. Клинические исследования гепатита B. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита B в основном основана на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 взрослый пациент с хроническим гепатитом B и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта – Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м 2 (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения уровень ежегодного снижения функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщалось у пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом, составлял 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта – Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м 2 в год (по уравнению MDRD). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в ходе двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого взрослые пациенты получали лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом фумаратом (n = 45) или энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель. В группе приёма тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтверждённое повышение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтверждённый уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приёма тенофовира и группой приёма энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (у 7 из 45) пациентов группы приёма тенофовира дизопроксила фумарата, у 4% (у 2 из 45) пациентов группы приёма эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 14% (у 3 из 22) пациентов группы приёма энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13% (у 6 из 45) пациентов группы приёма тенофовира дизопроксила фумарата, у 13% (у 6 из 45) пациентов группы приёма эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 9% (у 2 из 22) пациентов группы приёма энтекавира было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтверждённый уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл. На 168 неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных случаев составила 13% (у 6 из 45) в группе приёма тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (у 5 из 45) в группе приёма эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 14% (у 3 из 22) в группе приёма энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составила 18% (у 8 из 45) в группе приёма тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (у 3 из 45) в группе приёма эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 9% (у 2 из 22) в группе приёма энтекавира. Сообщалось, что субъекты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на исходном уровне имели более высокий риск развития серьёзных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций на тенофовира дизопроксил фумарат не было выявлено в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксилом фумаратом (n = 139) в течение 240 недель. Побочные реакции с потенциальным (как минимум возможным) отношением к лечению указаны ниже по классам систем органов и частоте. Внутри каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания серьёзности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Таблица 2: Сводная таблица побочных реакций, связанных с приёмом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа. Классы систем органов и частота. Побочные реакции. Нарушения питания и обмена веществ. Очень часто: Гипофосфатемия 1. Нечасто: Гипокалиемия 1. Редко: Лактоацидоз. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: Головокружение. Часто: Головная боль. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: Диарея, рвота, тошнота. Часто: Боль в животе, вздутие живота, метеоризм. Нечасто: Панкреатит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. Часто: Повышенный уровень трансаминаз. Редко: Жировая дегенерация печени, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожной клеточной ткани. Очень часто: Высыпания. Редко: Ангионевротический отёк. Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани. Часто: Снижение минеральной плотности костной ткани 3. Нечасто: Рабдомиолиз 1, мышечная слабость 1. Редко: Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1, 2, миопатия 1. Нарушения со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони). Редко: Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 2, нефрогенный несахарный диабет. Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения. Очень часто: Астения. Часто: Утомляемость 1. Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксилом фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Побочная реакция была установлена в ходе постмаркетингового исследования, но не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксилу фумарату. Категория частоты была установлена из статистических расчётов на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). 3 Частота этой побочной реакции была оценена на основе данных о безопасности, полученных в результате различных клинических исследований тенофовира дизопроксила фумарата с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита B. См. также разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства». Описание отдельных побочных реакций. ВИЧ-1 и гепатит B. Почечная недостаточность. Поскольку препарат Виреад может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль за функцией почек (см. разделы «Особые указания» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приёма тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приёма тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особые указания»). Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с благоприятствующими факторами, а именно пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или пациенты, одновременно принимающие другие препараты, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск возникновения тяжёлого лактоацидоза при лечении тенофовира дизопроксилом, иногда с летальным исходом. ВИЧ-1. Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут повышаться при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особые указания»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»). Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитой ВИЧ-инфекцией или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»). Гепатит B. Обострение гепатита в ходе лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в ходе лечения до 10 раз или более от ВГН (верхняя граница нормы) и до 2 раз или более от исходного уровня наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело средний срок проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log 10 копий/мл снижением вирусной нагрузки, предшествовавшим или совпадавшим с повышением АЛТ. В ходе лечения рекомендуется контроль за функцией печени (см. раздел «Особые указания»). Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита B у пациентов, инфицированных вирусом гепатита B, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»). Применение детям. ВИЧ-1. Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-детей (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»). У ВИЧ-1-инфицированных детей Z-показатели минеральной плотности костей (МПК), наблюдавшиеся при приёме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо. В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 пациентов детского возраста (9,0 %), получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом (в среднем 331 неделю), прекратили приём исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. Пять пациентов (5,6 %) имели лабораторные результаты, клинически соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, 4 из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксилом фумаратом. Оцененные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у семи пациентов составляли от 70 до 90 мл/мин/1,73 м 2. Из них у трёх пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оцененной СКФ, которое улучшилось после прекращения приёма лекарственного средства. Хронический гепатит B. Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS‑US‑174‑0115) с участием 106 пациентов-детей в возрасте от 12 до < 18 лет с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовира дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель, а также в рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0144) с участием 89 пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом B, получавших тенофовира дизопроксил (n = 60) или плацебо (n = 29) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»). Снижение МПК наблюдалось у HBV-инфицированных детей в возрасте от 12 до < 18 лет. Z‑показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Другие особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении тенофовира дизопроксилом фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех взрослых пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Виреад (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). При возникновении побочных реакций обратитесь к врачу. Сообщение о подозрении на побочные реакции. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Если у вас возникли вопросы о безопасности препарата, обратитесь к представителю заявителя: Представительство компании Delta Medical Promotions AG 08132, Украина, Киевская область, Киево-Святошинский район, г. Вишневое, ул. Чорновола, 43. Тел.: 044 593 33 55. Факс: 044 593 33 54. Адрес эл. почты: DrugSafety@deltaswiss.eu

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с крышкой с функцией защиты от детей. По 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Gilead Sciences Ireland UC — это название компании, которое не переводится и остаётся без изменений.

Gilead Sciences Ireland UC / Gilead Sciences Ireland UC

ИДА Бизнес и Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.