Вірдак 60 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИРДАК (VIRDAC)

действующее вещество: даклатасвир; 1 таблетка содержит даклатасвира дигидрохлорид, эквивалентно даклатасвиру 30 мг или 60 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry yellow 03B520025 (таблетки 30 мг), Opadry yellow 03B520090 (таблетки 60 мг) (гипромеллоза (E 464), титана диоксид (E 171), макрогол (E 1521), железа оксид желтый (E 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 30 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглой формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «D 14» с одной стороны и «H» – с другой; 60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, круглой формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «D19» с одной стороны и «H» – с другой.

Противовирусные препараты прямого действия для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита С. Код АТХ J 05 A P 07 .

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) – многофункционального белка, который является важнейшим компонентом комплекса репликации вирусов гепатита С (ВГС). Даклатасвир подавляет репликацию РНК вируса и образование вириона.

Противовирусная активность в культуре клеток

Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1а и 1b в анализах репликонов в культурах клеток со значениями эффективной концентрации (снижение на 50 %, EC 50) в зависимости от метода анализа в пределах 0,003–0,050 нмоль и 0,001–0,009 нмоль соответственно. Значения EC 50 даклатасвира в системе репликона составляли 0,003–1,25 нмоль для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а и 0,034–19 нмоль для генотипа 2а, а также 0,020 нмоль для вирусов генотипа 2а (JFH-1). Даклатасвир продемонстрировал дополнительное синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы неструктурного белка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка 5В (NS5B) ВГС и нуклеозидными аналогами NS5B ВГС в исследованиях комбинации с использованием клеточной системы репликонов ВГС. Антагонизма противовирусной активности не наблюдалось. Клинически значимой противовирусной активности в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, включая ВИЧ, не наблюдалось, что подтверждает тот факт, что даклатасвир, являющийся специфичным для ВГС ингибитором, обладает высокой селективностью в отношении ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Замены, приводящие к резистентности к даклатасвиру у генотипов 1–4, наблюдались в N-концевом 100-аминокислотном участке NS5A в клеточной системе репликонов. Для генотипа 1b часто наблюдались замены L31V и Y93H, приводившие к резистентности, тогда как для генотипа 1а часто наблюдались резистентные замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N. Эти замены приводили к низкому уровню резистентности (EC 50 <1 нмоль) у генотипа 1b и более высоким уровням резистентности у генотипа 1а (EC 50 до 350 нмоль). Наиболее резистентными вариантами с заменой одной аминокислоты в генотипе 2а и генотипе 3а были F28S (EC 50 >300 нмоль) и Y93H (EC 50 >1000 нмоль) соответственно. У генотипа 4 были частыми замены аминокислот в позициях 30 и 93 (EC 50 <16 нмоль).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС с экспрессией ассоциированных с даклатасвиром резистентных замен оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различными механизмами действия, такими как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях даклатасвира в комбинации с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином уровень РНК ВГС в плазме крови измеряли с помощью теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0) для использования в системе High Pure System, с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 25 МО/мл. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) был главным конечным критерием для установления показателя эффективности лечения ВГС, который определялся как РНК ВГС менее LLOQ через 12 недель после окончания лечения (УВО12), а также как отсутствие обнаружения РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения (УВО24).

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивали у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией ВГС. После многократного перорального приёма даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим ВГС генотипа 1, которые ранее не получали лечения, максимальная концентрация (C max ) даклатасвира составляла 1534 (58) нг/мл, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC 0-24ч ) – 14 122 (70) нг•ч/мл, минимальная концентрация (C min ) – 232 (83) нг/мл. Абсорбция При применении в виде таблеток даклатасвир быстро абсорбируется после многократного перорального приёма, C max в плазме крови достигается через 1−2 часа. C max , AUC и C min даклатасвира увеличиваются почти пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось через 4 дня приёма 1 раз в сутки. При дозе 60 мг AUC даклатасвира была схожей у здоровых добровольцев и пациентов с ВГС. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что даклатасвир является субстратом P-гликопротеина ( P - gp ). Абсолютная биодоступность при применении таблеток составляет 67 %. Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении В исследованиях с участием здоровых добровольцев применение даклатасвира 60 мг после приёма пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению C max и AUC даклатасвира на 28 % и 23 % соответственно по сравнению с применением натощак. Применение даклатасвира 60 мг после приёма лёгкой пищи не снижало AUC даклатасвира. Распределение В равновесном состоянии связывание даклатасвира с белками у ВГС-инфицированных пациентов составляло приблизительно 99 % и не зависело от исследуемой дозы (в диапазоне от 1 до 100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг перорально в форме таблеток с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 13 C, 15 N]-даклатасвира, оценённый объём распределения в равновесном состоянии составлял 47 л. Исследования in vitro свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортерами органических катионов (ОСТ1) и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не транспортером органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортирующим полипептидом ( NTCP ) или транспортерами-полипептидами органических анионов ( OATPs ). Даклатасвир является ингибитором P- gp , OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы ( BCRP ). In vitro даклатасвир является ингибитором почечных транспортеров захвата, транспортеров органических анионов (OAT1 и 3), а также транспортеров органических катионов (OCT2), однако клиническое влияние на фармакокинетику субстратов этих транспортеров не ожидается. Биотрансформация Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм. Никакие метаболиты не циркулировали на уровне выше 5 % от концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC 50 > 40 мкмоль) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6. Выведение После перорального приёма здоровыми добровольцами однократной дозы 14 С-даклатасвира 88 % общего радиоактивно меченого препарата выводилось с калом (53 % в неизменённом виде), 6,6 % выводилось с мочой (преимущественно в неизменённом виде). Эти данные свидетельствуют, что печень является основным органом для клиренса даклатасвира у человека. Исследования in vitro свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата. После многократного применения даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами конечный период полувыведения даклатасвира колебался от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших даклатасвир перорально в виде таблеток 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 13 С, 15 N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/час. Отдельные группы пациентов Нарушение функции почек Фармакокинетика даклатасвира после однократного приёма 60 мг перорально изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, не инфицированных ВГС. Оценённая AUC несвязанного даклатасвира была на 18 %, 39 % и 51 % выше у пациентов с клиренсом креатинина 60 мл/мин, 30 мл/мин и 15 мл/мин соответственно по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, нуждавшихся в гемодиализе, наблюдалось увеличение AUC даклатасвира на 27 % и увеличение AUC несвязанного даклатасвира на 20 % по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени Фармакокинетика даклатасвира после однократного приёма 30 мг перорально изучалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушениями функции печени лёгкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс С по Чайлд-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Показатели C max и AUC общего даклатасвира (свободный и связанный с белками препарат) были ниже у пациентов с нарушениями функции печени, однако нарушения функции печени не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не оказывает видимого влияния на фармакокинетику даклатасвира. Дети Фармакокинетика даклатасвира у детей не оценивалась. Пол Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол является статистически значимой ковариатой для видимого клиренса (CL/F) перорального даклатасвира, при этом у женщин CL/F несколько ниже, но влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым. Раса Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что раса (категории «другие» [субъекты, не принадлежащие к европеоидной, негроидной или монголоидной расе] и «негроиды») является статистически значимой ковариатой для видимого клиренса при пероральном применении (CL/F) и видимого объёма распределения (Vc/F) даклатасвира, обусловливая несколько более высокую экспозицию по сравнению с пациентами европеоидной расы, однако влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым. Клинические характеристики.

Препарат Вирдак показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующему или к любому вспомогательному веществу препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4) и транспортера Р-гликопротеина (P-gp), и которые могут привести к снижению экспозиции и потере эффективности даклатасвира. Такие действующие вещества включают, но не ограничиваются, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растительный препарат зверобоя (Hypericum perforatum).

Противопоказания при одновременном применении (см. раздел «Противопоказания») Лекарственное средство Вирдак противопоказано в комбинации с другими препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3А4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растительный препарат зверобоя ( Hypericum perforatum )), поскольку это может привести к более низкой экспозиции и потере эффективности лекарственного средства Вирдак. Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами Даклатасвир является субстратом CYP3А4, P-gp и транспортера органических катионов (ОСТ) 1. Мощные и умеренные индукторы CYP3А4 и P-gp могут снижать уровень даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, рекомендуется коррекция дозы препарата Вирдак при одновременном применении умеренных индукторов CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 1). Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повысить уровень даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы препарата Вирдак рекомендуется при его одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 1). Вероятно при одновременном применении препаратов, ингибирующих P-gp или ОСТ1, будет наблюдаться ограниченное влияние на экспозицию даклатасвира. Даклатасвир является ингибитором P-gp, полипептида-транспортера органических анионов (OATP) 1B1, ОСТ1 и белка резистентности рака молочной железы ( BCRP ). Применение препарата Вирдак может повышать системную экспозицию препаратов, которые являются субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может усиливать или продлевать их терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность, если лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон (см. таблицу 1). Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и приводит к снижению экспозиции мидазолама на 13 %. Однако, поскольку этот эффект ограничен, нет необходимости в коррекции дозы одновременно применяемых субстратов CYP3A4. Следует ознакомиться с инструкциями по применению других препаратов, входящих в схему лечения, относительно информации о взаимодействиях. Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К Поскольку функция печени может меняться во время лечения препаратом Вирдак, рекомендуется тщательно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО). Резюме взаимодействий В таблице 1 приведена информация, полученная во время исследований взаимодействий даклатасвира, включая клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами. Клинически значимое повышение концентрации обозначено как «↑», клинически значимое снижение — как «↓», отсутствие клинически значимых изменений — как «↔». При наличии указаны коэффициенты средних геометрических значений с 90 % доверительным интервалом (ДИ) в скобках. Исследования, представленные в таблице 1, проводились с участием здоровых взрослых, если не указано иное. Таблица включает не все данные. Таблица 1 Взаимодействия и рекомендации по дозированию при применении с другими лекарственными средствами Лекарственные средства по терапевтическим областям Взаимодействие Рекомендации по одновременному применению ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА, против ВГС Нуклеотидный аналог ингибиторов полимеразы Софосбувир 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией HCV ↔ даклатасвир AUC: 0,95 (0,82; 1,10) C max : 0,88 (0,78; 0,99) C min : 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) C max : 0,8 (0,77; 0,90) C min : 1,4 (1,35; 1,53) * сравнение даклатасвира с исторической справкой (данные из 3 исследований даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки с пегинтерфероном альфа и рибавирином); **GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом пролекарства софосбувира. Не нужно корректировать дозу даклатасвира или софосбувира. Ингибиторы протеазы (ИП) Боцепревир Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 боцепревиром: ↑ даклатасвир Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с боцепревиром или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Симепревир 150 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↑ даклатасвир AUC: 1,96 (1,84; 2,10) C max : 1,50 (1,39; 1,62) C min : 2,68 (2,42; 2,98) ↑ симепревир AUC: 1,44 (1,32; 1,56) C max : 1,39 (1,27; 1,52) C min : 1,49 (1,33; 1,67) Не нужно корректировать дозу даклатасвира или симепревира. Телапревир 500 мг через 12 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки) телапревир 750 мг через 8 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки) ↑ даклатасвир AUC: 2,32 (2,06; 2,62) C max : 1,46 (1,28; 1,66) ↔ телапревир AUC: 0,94 (0,84; 1,04) C max : 1,01 (0,89; 1,14) ↑ даклатасвир AUC: 2,15 (1,87; 2,48) C max : 1,22 (1,04; 1,44) ↔ телапревир AUC: 0,99 (0,95; 1,03) C max : 1,02 (0,95; 1,09) Ингибирование CYP3A4 телапревиром Дозу даклатасвира нужно уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении телапревира или других сильных ингибиторов CYP3A4. Другие противовирусные препараты против ВГС Пегинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг в сутки в двух разделенных дозах (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией HCV. ↔ даклатасвир AUC: ↔ ∗ C max : ↔ ∗ C min : ↔ ∗ ↔ пегинтерферон альфа C min : ↔ ∗ ↔ рибавирин AUC: 0,94 (0,80; 1,11) C max : 0,94 (0,79; 1,11) C min : 0,98 (0,82; 1,17) * ФК параметры для даклатасвира при введении с пегинтерфероном альфа и рибавирином в этом исследовании были подобны тем, что наблюдались при исследовании инфицированных ВГС пациентов, применявших даклатасвир в качестве монотерапии в течение 14 дней; ФК уровни пегинтерферона альфа у пациентов, применявших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были подобными пациентам, применявшим пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо. Не нужно корректировать дозу даклатасвира, пегинтерферона альфа или рибавирина. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА, против вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусов гепатита В (ВГВ) Ингибиторы протеазы (ИП) Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки) ↑ даклатасвир AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) C max *: 1,35 (1,24; 1,47) C min *: 3,65 (3,25; 4,11) Ингибирование CYP3A4 ритонавиром *результаты дозонормализованы к дозе 60 мг. Дозу даклатасвира нужно уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром, атазанавиром/кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Атазанавир/кобицистат Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 атазанавиром/ кобицистатом: ↑ даклатасвир Дарунавир 800 мг/ ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки) ↔ даклатасвир AUC: 1,41 (1,32; 1,50) C max : 0,77 (0,70; 0,85) ↔ дарунавир AUC: 0,90 (0,73; 1,11) C max : 0,97 (0,80; 1,17) C min : 0,98 (0,67; 1,44) Не нужно менять дозу даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки, дарунавира/ритонавира (800/100 мг 1 раз в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки) или дарунавира/кобицистата. Дарунавир/кобицистат Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки) ↔ даклатасвир AUC: 1,15 (1,07; 1,24) C max : 0,67 (0,61; 0,74) ↔ лопинавир* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) C max : 1,22 (1,06; 1,41) C min : 1,54 (0,46; 5,07) * эффект 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть большим. Не нужно корректировать дозу даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки или лопинавира/ритонавира. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↔ даклатасвир AUC: 1,10 (1,01; 1,21) C max : 1,06 (0,98; 1,15) C min : 1,15 (1,02; 1,30) ↔ тенофовир AUC: 1,10 (1,05; 1,15) C max : 0,95 (0,89; 1,02) C min : 1,17 (1,10; 1,24) Не нужно корректировать дозу даклатасвира или тенофовира. Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ НИОТ Не нужно корректировать дозу даклатасвира или НИОТ. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки/120 мг 1 раз в сутки) ↓ даклатасвир AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) C max *: 0,83 (0,76; 0,92) C min *: 0,41 (0,34; 0,50) индукция CYP3A4 эфавиренцем * результаты дозонормализованы к дозе 60 мг. Дозу даклатасвира необходимо увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Этравирин Невирапин Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ даклатасвир Из-за отсутствия данных одновременное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. Рилпивирин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ рилпивирин Не нужно корректировать дозу даклатасвира или рилпивирина. Ингибиторы интегразы Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↔ даклатасвир AUC: 0,98 (0,83; 1,15) C max : 1,03 (0,84; 1,25) C min : 1,06 (0,88; 1,29) ↑ долутегравир AUC: 1,33 (1,11; 1,59) C max : 1,29 (1,07; 1,57) C min : 1,45 (1,25; 1,68) ингибирование P-gp и BCRP даклатасвиром Не нужно корректировать дозу даклатасвира или долутегравира. Ралтегравир Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ ралтегравир Не нужно корректировать дозу даклатасвира или ралтегравира. Элвитегравир/кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат Взаимодействие не изучалось для этой фиксированной комбинации таблеток. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 кобицистатом: ↑ даклатасвир Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Ингибитор слияния Энфувиртид Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ энфувиртид Не нужно корректировать дозу даклатасвира или энфувиртида. Антагонист рецептора CCR5 Маравирок Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ маравирок Не нужно корректировать дозу даклатасвира или маравирока. КИСЛОТОСНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА Антагонисты H 2 -рецепторов Фамотидин 40 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг, однократная доза) ↔ даклатасвир AUC: 0,82 (0,70; 0,96) C max : 0,56 (0,46; 0,67) C min : 0,89 (0,75; 1,06) повышение рН желудка Не нужно корректировать дозу даклатасвира. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг, однократная доза) ↔ Даклатасвир AUC: 0,84 (0,73; 0,96) C max : 0,64 (0,54; 0,77) C min : 0,92 (0,80; 1,05) Повышение рН желудка Не нужно корректировать дозу даклатасвира. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Кларитромицин Телитромицин Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 антибактериальными средствами: ↑ даклатасвир Дозу даклатасвира нужно уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кларитромицином, телитромицином и другими сильными ингибиторами CYP3A4. Эритромицин Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 антибактериальными средствами: ↑ даклатасвир Применение даклатасвира с эритромицином может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется осторожность. Азитромицин Ципрофлоксацин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ азитромицин или ципрофлоксацин Не нужно корректировать дозу даклатасвира или азитромицина, или ципрофлоксацина. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ дабигатрана этексилат Рекомендуется проводить мониторинг безопасности при инициировании лечения даклатасвиром у пациентов, применяющих дабигатрана этексилат или другие кишечные субстраты P-gp, которые имеют узкий терапевтический диапазон. Варфарин или другие антагонисты витамина К Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ варфарин Не нужно корректировать дозу даклатасвира или варфарина. Окончательный мониторинг значений МНО (INR) рекомендуется со всеми антагонистами витамина К. Это связано с функцией печени, которая может измениться во время лечения даклатасвиром. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 противосудорожными средствами: ↓ даклатасвир Одновременное применение даклатасвира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). АНТИДЕПРЕССАНТЫ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↔ даклатасвир AUC: 1,12 (1,01; 1,26) C max : 1,14 (0,98; 1,32) C min : 1,23 (1,09; 1,38) ↔ Эсциталопрам AUC: 1,05 (1,02; 1,08) C max : 1,00 (0,92; 1,08) C min : 1,10 (1,04; 1,16) Не нужно корректировать дозу даклатасвира или эсциталопрама. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 10 мг, однократная доза) ↑ даклатасвир AUC: 3,00 (2,62; 3,44) C max : 1,57 (1,31; 1,88) Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом Дозу даклатасвира нужно уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4. Итраконазол Позаконазол Вориконазол Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир Флуконазол Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир ↔ флуконазол Ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира, однако не нужно корректировать дозу даклатасвира или флуконазола. АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг, однократная доза) ↓ даклатасвир AUC: 0,21 (0,19; 0,23) C max : 0,44 (0,40; 0,48) Индукция CYP3A4 рифампицином Одновременное применение даклатасвира с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин Рифапентин Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 антимикобактериальными средствами: ↓ даклатасвир СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА Антиаритмические средства Дигоксин 0 , 125 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↑ дигоксин AUC: 1,27 (1,20; 1,34) C max : 1,65 (1,52; 1,80) C min : 1,18 (1,09; 1,28) Ингибирование P-gp даклатасвиром Дигоксин следует применять с осторожностью при его введении вместе с даклатасвиром. Вначале назначают самую низкую дозу дигоксина. Концентрацию дигоксина в сыворотке крови следует контролировать и применять для титрования дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта. Амиодарон Взаимодействие не изучалось. Применять тогда, когда не существует никакой другой альтернативы. Если эти лекарственные средства вводятся с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром, рекомендуется проводить тщательный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем Нифедипин Амлодипин Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 блокатором кальциевых каналов: ↑ даклатасвир Применение даклатасвира с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется осторожность. Верапамил Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 и P-gp верапамилом: ↑ даклатасвир Применение даклатасвира с верапамилом может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется осторожность. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Дексаметазон системного действия Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 дексаметазоном: ↓ даклатасвир Одновременное применение даклатасвира с системным дексаметазоном или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Зверобой ( Hypericum perforatum) Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 зверобоем: ↓ даклатасвир Одновременное применение даклатасвира с зверобоем или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки 21 день + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в сутки 7/7/7 дней (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↔ этинилэстрадиол AUC: 1,01 (0,95; 1,07) C max : 1,11 (1,02; 1,20) ↔ норэльгестромин AUC: 1,12 (1,06; 1,17) C max: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ нонгестрел AUC: 1,12 (1,02; 1,23) C max : 1,07 (0,99; 1,16) Пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, рекомендуются с даклатасвиром. Другие пероральные контрацептивы не изучались. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин 400 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↔ даклатасвир AUC: 1,40 (1,29; 1,53) C max : 1,04 (0,94; 1,15) C min : 1,56 (1,41; 1,71) ↔ циклоспорин AUC: 1,03 (0,97; 1,09) C max : 0,96 (0,91; 1,02) Не нужно корректировать дозу или вводить лекарственные средства при одновременном применении даклатасвира с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолата мофетилом. Такролимус 5 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↔ даклатасвир AUC: 1,05 (1,03; 1,07) C max : 1,07 (1,02; 1,12) C min : 1,10 (1,03; 1,19) ↔ такролимус AUC: 1,00 (0,88; 1,13) C max : 1,05 (0,90; 1,23) Сиролимус Микофенолата мофетил Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ иммунодепрессанты ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы Розувастатин 10 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↑ розувастатин AUC: 1,58 (1,44; 1,74) C max : 2,04 (1,83; 2,26) Ингибирование OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром Нужна осторожность при одновременном применении даклатасвира с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP. Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром: ↑ концентрация статина НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Бупренорфин/налоксон, 8/2 – 24/6 мг 1 раз в сутки индивидуализированная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). * Оценено у опиоидно-зависимых взрослых на стабильной бупренорфин-/налоксонподдерживающей терапии. ↔ даклатасвир AUC: ↔* C max : ↔* C min : ↔* ↑ бупренорфин AUC: 1,37 (1,24; 1,52) C max : 1,30 (1,03; 1,64) C min : 1,17 (1,03; 1,32) ↑ норбупренорфин AUC: 1,62 (1,30; 2,02) C max : 1,65 (1,38; 1,99) C min : 1,46 (1,12; 1,89). * По сравнению с историческими данными. Возможно, не нужно корректировать дозу даклатасвира или бупренорфина, однако рекомендуется следить за признаками опиоидной токсичности. Метадон, 40-120 мг 1 раз в сутки, индивидуализированная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). * Оценено у опиоидно-зависимых взрослых на стабильной метадоновой поддерживающей терапии. ↔ даклатасвир AUC: ↔* C max : ↔* C min : ↔* ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94; 1,24) C max : 1,07 (0,97; 1,18) C min : 1,08 (0,93; 1,26). * По сравнению с историческими данными. Не нужно корректировать дозу даклатасвира или метадона. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА Бензодиазепины Мидазолам 5 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) ↔ мидазолам AUC: 0,87 (0,83; 0,92) C max : 0,95 (0,88; 1,04) Не нужно корректировать дозу мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 при одновременном применении с даклатасвиром. Триазолам Алпразолам Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ триазолам, ↔ алпразолам Клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств не ожидается при одновременном применении даклатасвира с любым из следующих препаратов: ингибиторы PDE-5,

Лекарственный препарат Вирдак не применяют в качестве монотерапии. Его следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВГС (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»). Тяжелая брадикардия и блокада сердца Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном, с/без других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений. Механизм не установлен. Одновременное применение амиодарона было ограниченным в процессе клинической разработки применения софосбувира плюс противовирусных препаратов прямого действия (DAAs). Реакции потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон применяют пациентам, принимающим даклатасвир и софосбувир, только тогда, когда другие альтернативные антиаритмические средства не переносятся или противопоказаны. Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов в начале применения препарата Вирдак в комбинации с софосбувиром. Состояние пациентов с высоким риском брадиаритмии следует непрерывно контролировать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях. В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг также следует обеспечить пациентам, которые прекратили применение амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают применять даклатасвир в комбинации с софосбувиром. Всех пациентов, принимающих Вирдак и софосбувир в комбинации с амиодароном и с/без других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и рекомендовать срочно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов. Генотипspecifическая активность Рекомендуемые схемы лечения при различных генотипах ВГС см. в разделе «Способ применения и дозы». Существуют ограниченные данные о лечении инфекции генотипа 2 даклатасвиром и софосбувиром. Данные исследования ALLY-3 (A1444218) рекомендуют 12-недельное лечение даклатасвиром + софосбувиром пациентам с инфекцией генотипа 3 без цирроза, ранее получавшим или не получавшим лечение. У пациентов с циррозом наблюдались более низкие показатели УВО (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные программы благотворительного исследовательского применения, включавшей пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом, рекомендуют применение даклатасвир + софосбувир таким пациентам в течение 24 недель. Значение добавления рибавирина к этой схеме лечения неизвестно. Существуют ограниченные клинические данные для обоснования применения даклатасвира и софосбувира пациентам с ВГС генотипов 4 и 6. Нет клинических данных о пациентах с генотипом 5. Пациенты с заболеваниями печени (класс С по Чайлд-Пью) Безопасность и эффективность применения даклатасвира при лечении ВГС у пациентов с заболеваниями печени (класс С по Чайлд-Пью) установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (А1444215, даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 недель), однако показатель УВО был ниже, чем у пациентов с заболеваниями печени класса А или В по Чайлд-Пью. Поэтому пациентам с классом С по Чайлд-Пью рекомендуется проводить консервативное лечение по схеме даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рибавирин можно добавить к лечению в зависимости от клинической оценки каждого отдельного пациента. Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые с летальным исходом, возникавших во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ следует провести у всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими правилами. Повторное лечение даклатасвиром Эффективность даклатасвира при повторном лечении пациентов, ранее получавших ингибитор NS5A, не установлена. Беременность и требования к контрацепции Лекарственный препарат Вирдак нельзя применять в период беременности или женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции. Применение высокоэффективных контрацептивов следует продолжать в течение 5 недель после завершения лечения препаратом Вирдак (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если препарат Вирдак применяют в комбинации с рибавирином, следует учитывать противопоказания и специальные предупреждения по применению рибавирина. В исследованиях на животных всех видов наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект рибавирина, поэтому необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток и у партнерш пациентов мужского пола (см. инструкцию по применению рибавирина). Взаимодействия с другими лекарственными средствами Одновременное применение препарата Вирдак может влиять на концентрацию других препаратов, или другие препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. См. в разделе «Противопоказания» перечень препаратов, которые противопоказаны для применения с препаратом Вирдак ввиду потенциальной утраты терапевтического эффекта. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно установленных и потенциально значимых взаимодействий с другими препаратами. Применение у больных сахарным диабетом После начала лечения ВГС противовирусным препаратом прямого действия (DAA) у больных сахарным диабетом может наблюдаться улучшение уровня глюкозы в крови при контроле, что потенциально приводит к симптоматической гипогликемии. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающих терапию DAA, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их диабетические препараты изменять по необходимости. Врач, ответственный за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии DAA. Пациенты детского возраста Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для такой популяции пациентов не установлены. Важная информация о некоторых компонентах препарата Вирдак Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат. Пациенты, применяющие натрий-контролируемую диету Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на максимальную дозу 90 мг, то есть почти не содержит натрия.

Беременность

Нет данных о применении даклатасвира беременным женщинам. Исследования даклатасвира на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Вирдак не следует применять в период беременности или женщинам детородного возраста, которые не используют средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Использование высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Вирдак (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При применении препарата Вирдак в комбинации с другими лекарственными средствами следует учитывать противопоказания и предупреждения по применению последних. Подробные рекомендации по беременности и контрацепции см. в инструкциях по применению препаратов рибавирин и пегинтерферон альфа.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали, что даклатасвир и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Матерям следует проинструктировать не кормить грудью, если они применяют препарат Вирдак.

Фертильность

Данных о влиянии даклатасвира на репродуктивную функцию у человека нет. У крыс влияния на спаривание или фертильность не наблюдалось.

При лечении даклатасвиром в комбинации с софосбувиром наблюдались случаи головокружения, при лечении даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином сообщалось о случаях головокружения, нарушения внимания, нечеткости зрения и снижения остроты зрения.

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита С. Дозы Рекомендуемая доза препарата составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применяют внутрь независимо от приёма пищи. Препарат Вирдак следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Перед началом терапии препаратом необходимо также ознакомиться с Инструкцией для медицинского применения лекарственного средства для других препаратов относительно режима лечения. Таблица 2 Рекомендованная комбинированная терапия даклатасвиром без интерферона Категория пациентов* Режим и продолжительность ВГС генотип 1 или 4 Пациенты без цирроза Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель Пациенты с циррозом класс A или B по Чайлд-Пью класс С по Чайлд-Пью Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель или Даклатасвир + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения») ВГС генотип 3 Пациенты без цирроза Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель Пациенты с циррозом Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Фармакологические свойства») Рецидивирующая ВГС инфекция после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4) Пациенты без цирроза Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства») Пациенты с циррозом класс A или B по Чайлд-Пью генотип 1 или 4 генотип 3 Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель Пациенты с циррозом класс С по Чайлд-Пью Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения») * Включает пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации по дозированию антивирусными агентами против ВИЧ см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Даклатасвир + пегинтерферон альфа + рибавирин Данный режим является альтернативным рекомендуемым режимом для пациентов с инфекцией генотипа 4, без цирроза или с компенсированным циррозом. Даклатасвир назначают в течение 24 недель в сочетании с 24-48 неделями пегинтерферона альфа и рибавирина: - если РНК HCV не обнаруживается на обеих неделях лечения 4 и 12, все три компонента режима необходимо продолжать общей продолжительностью 24 недели; - если необнаруживаемая РНК HCV достигается, но не на обеих неделях лечения 4 и 12, то приём даклатасвира следует прекратить на 24 недели, а приём пегинтерферона альфа и рибавирина продолжать в течение 48 недель. Рекомендации по дозированию рибавирина Доза рибавирина в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела (1000 мг или 1200 мг для пациентов < 75 кг или ≥ 75 кг соответственно). Обратитесь к Краткой характеристике лекарственного средства рибавирина. Для пациентов с циррозом A, B или C по Чайлд-Пью или рецидивом инфекции HCV после трансплантации печени рекомендуемая начальная доза рибавирина – 600 мг ежедневно с пищей. Если начальная доза хорошо переносится, дозу можно титровать максимально до 1000-1200 мг в сутки (точка перелома составляет 75 кг). Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить по клиническим показаниям на основании измерений гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 3). Таблица 3 Рекомендации по дозированию рибавирина для одновременного применения с даклатасвиром для пациентов с циррозом печени или после трансплантации Лабораторные показатели / клинические критерии Рекомендации по дозированию рибавирина Гемоглобин >12 г/дл 600 мг ежедневно > 10 до ≤ 12 г/дл 400 мг ежедневно > 8,5 до ≤ 10 г/дл 200 мг ежедневно ≤ 8,5 г/дл Отменить рибавирин Клиренс креатинина > 50 мл/мин Соблюдать вышеуказанные правила относительно гемоглобина > 30 до ≤ 50 мл/мин 200 мг через день ≤ 30 мл/мин или гемодиализ Отменить рибавирин Изменение дозы, перерыв и прекращение действия Модификация дозы даклатасвира для управления побочными реакциями не рекомендуется. Если при возникновении побочных реакций потребуется перерыв в лечении компонентами схемы, даклатасвир не следует назначать в качестве монотерапии. Не существует вирусологических правил прекращения лечения, которые применяются к комбинации даклатасвира с софосбувиром. Прекращение лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение во время терапии даклатасвиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином Маловероятно, что пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на терапию получат стойкий вирусологический ответ (SVR), поэтому для этих пациентов рекомендуется прекращение лечения. Пороги РНК HCV, приводящие к прекращению лечения (то есть правила прекращения лечения), приведены в таблице 4. Таблица 4 Правила прекращения лечения у пациентов, применяющих даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, при неадекватном вирусологическом ответе на лечение HCV РНК Действие 4 неделя лечения: > 1000 МО/мл Отменить даклатасвир, пегинтерферон альфа и рибавирин 12 неделя лечения: ≥ 25 МО/мл Отменить даклатасвир, пегинтерферон альфа и рибавирин 24 неделя лечения: ≥ 25 МО/мл Отменить пегинтерферон альфа и рибавирин (лечение даклатасвиром завершается на 24 неделе) Рекомендуемая доза для сопутствующих лекарственных средств Сильные ингибиторы фермента 3А4 (CYP3A4) цитохрома Р450 Дозу даклатасвира необходимо уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном введении сильных ингибиторов CYP3A4. Умеренные индукторы CYP3A4 Дозу даклатасвира необходимо увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении умеренных индукторов CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пропущенные дозы Пациентам следует указывать, что, если они пропустили дозу даклатасвира, дозу необходимо принять как можно скорее, если пациент вспоминает о ней в течение 20 часов запланированного времени приёма препарата. Однако, если пациент вспоминает о пропущенной дозе более чем через 20 часов после запланированного приёма препарата, дозу следует пропустить, а следующую дозу принимать в соответствующее время. Специальные популяции Пациенты пожилого возраста Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется коррекция дозы даклатасвира (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нарушение функции почек Для пациентов с любой степенью нарушения функции почек не требуется коррекция дозы даклатасвира (см. раздел «Фармакологические свойства»). Печеночная недостаточность Для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой (оценка 5-6, класс А по Чайлд-Пью), средней (оценка 7-9, класс B по Чайлд-Пью) или тяжёлой (оценка ≥10, класс С по Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется коррекция дозы даклатасвира (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Дети Эффективность и безопасность применения даклатасвира детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены. Доступных данных нет. Способ применения Препарат Вирдак следует принимать независимо от приёма пищи. Пациентам следует объяснить, что таблетку необходимо проглотить целиком. Таблетку с плёночным покрытием не следует жевать или измельчать из-за неприятного вкуса активного вещества.

Препарат Вирдак не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность не установлены.

Опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях ограничен. В фазе I клинических исследований здоровые добровольцы, принимавшие препарат в дозе до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или в разовых дозах до 200 мг, не имели неожиданных побочных реакций. Известного антидота при передозировке даклатасвира нет. Лечение передозировки даклатасвиром должно состоять из общих вспомогательных мер, включая мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир активно связывается с белками (на 99 %) и имеет молекулярную массу > 500, маловероятно, что диализ существенно снизит концентрацию даклатасвира в плазме крови.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвира основан на данных 2215 пациентов с хронической инфекцией HCV, которые получали даклатасвир 1 раз в сутки либо в комбинации с софосбувиром с или без рибавирина (n = 679, объединенные данные) или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (n = 1536, объединенные данные) из общего количества 14 клинических исследований.

Даклатасвир в комбинации с софосбувиром

Чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях: утомляемость, головная боль и тошнота. Побочные реакции 3-го класса были зарегистрированы менее чем у 1 % пациентов, и ни у одного пациента не было побочной реакции 4-го класса. Четыре пациента прекратили применение даклатасвира из-за побочных реакций, только один из которых считался связанным с исследуемой терапией.

Даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее часто регистрировались следующие побочные реакции: утомляемость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобные заболевания, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, пирексия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Наиболее часто регистрировавшиеся побочные реакции степени тяжести не менее 3 (частота 1 % или выше): нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности даклатасвира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином был схож с наблюдавшимся при применении пегинтерферона альфа и рибавирина, в том числе у пациентов с циррозом печени.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции перечислены в таблице 5 по системе органов, классу и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В пределах каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 5 Побочные реакции в клинических исследованиях

Класс систем органов | Побочные реакции | Частота | Даклатасвир + софосбувир + рибавирин n = 203 | Даклатасвир + софосбувир n = 476

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита Психические расстройства: часто — бессонница, раздражительность; бессонница Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; головная боль. Часто — головокружение, мигрень; головокружение, мигрень Сосудистые нарушения: часто — приливы Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физических нагрузках, кашель, заложенность носа Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота. Часто — диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм; тошнота, диарея, боль в животе Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия; артралгия, миалгия Системные нарушения: очень часто — утомляемость; утомляемость

Лабораторные отклонения

В клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром с или без рибавирина у 2 % пациентов было снижение уровня гемоглобина 3 степени; все эти пациенты получали даклатасвир + софосбувир + рибавирин. 3/4 степени повышение общего билирубина наблюдалось у 5 % больных (у всех пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших сопутствующий атазанавир, с циррозом A, B или C по Чайлд-Пью или после трансплантации печени).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечные аритмии

При применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и сопутствующим амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, наблюдались случаи выраженной брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения даклатасвира у детей и подростков до 18 лет еще не установлены. Доступных данных нет.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C, защищать от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнера в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виладж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.