Вінорельбін-Віста 10 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИНОРЕЛЬБИН-ВИСТА (VINORELBIN-VISTA)

действующее вещество: винорельбин; 1 мл концентрата содержит 13,85 мг винорельбина тартрата, что эквивалентно 10 мг винорельбина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Винорельбин. Код АТХ L01С А04.

Винорельбин является цитостатическим антинеопластическим препаратом, алкалоидом барвинка с молекулярным действием, направленным на динамическое равновесие тубулина в микротубулярном аппарате клеток. Он ингибирует полимеризацию тубулина и связывает преимущественно митотические микротрубочки, в высоких дозах влияет на аксональные микротрубочки. Действие на спирализацию тубулина у винорельбина выше, чем у винкристина. Винорельбин блокирует митоз на G2-М фазе, вследствие чего вызывает гибель клеток в интерфазе или при продолжении митоза. Безопасность и эффективность винорельбина у детей не установлены.

Распределение. Равновесный объём распределения винорельбина большой и в среднем составляет 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови низкое (13,5 %). Однако винорельбин хорошо связывается с форменными элементами крови, особенно с тромбоцитами (78 %), а с лимфоцитами связывается лишь 4,8 %. В значительной мере поглощается лёгкими, где, по данным хирургических биопсий, достигает концентраций до 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Винорельбин не обнаруживается в тканях центральной нервной системы. Биотрансформация. Все метаболиты винорельбина образуются с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, за исключением 4-О-деацетилвинорельбина, который формируется с участием карбоксилэстераз. 4-О-деацетилвинорельбин является единственным активным метаболитом и главным метаболитом, обнаруживаемым в крови. Сульфатных и глюкуронидных конъюгатов не обнаружено. Выведение. Средний период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 40 часов. Клиренс винорельбина высокий, он приближается к скорости печёночного кровотока и составляет в среднем 0,72 л•ч–1 •кг–1 (диапазон 0,32–1,26 л•ч–1 •кг–1). Менее 20 % внутривенной дозы выводится почками, преимущественно в неизменённом виде. Большая часть препарата выводится с желчью в виде неизменённого винорельбина и его метаболитов. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек и печени. Фармакокинетика винорельбина у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась, однако снижение доз в таких случаях не требуется ввиду низкой почечной экскреции винорельбина. Нарушение функции печени. Результаты исследования фармакокинетики винорельбина у пациенток с раком молочной железы с метастазами в печень показали, что изменение среднего клиренса винорельбина наблюдалось только при поражении более 75 % печени. В ходе фармакокинетического исследования с подбором доз в рамках I фазы у 6 онкологических пациентов с умеренными нарушениями функции печени (уровень билирубина не более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень трансаминаз не более чем в 5 раз выше ВГН), получавших винорельбин в дозах до 25 мг/м 2 поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (уровень билирубина более чем в 2 раза выше ВГН и уровень трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН), получавших винорельбин в дозах до 20 мг/м 2 поверхности тела, средний общий клиренс винорельбина был сопоставим с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. То есть фармакокинетика винорельбина не меняется у пациентов с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется снижать дозу до 20 мг/м 2 поверхности тела и систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени. Пациенты пожилого возраста. Исследование с участием пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет), больных немелкоклеточным раком лёгких, показало, что фармакокинетика винорельбина у пациентов старшего возраста не меняется. Однако, поскольку пациенты пожилого возраста ослаблены, при увеличении доз винорельбина необходима осторожность. Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость. Была продемонстрирована сильная зависимость между системной экспозицией винорельбина и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных клеток. Клинические характеристики.

- Монотерапия или в составе терапии первой линии при немелкоклеточном раке легких 3 или 4 стадии. - Лечение метастатического рака молочной железы 3 или 4 стадии, рецидивирующего после терапии антрациклинами или при ее неэффективности.

Не допускается интратекальное введение препарата. Повышенная чувствительность к винорельбину или к другим алкалоидам барвинка. Применение вакцины против желтой лихорадки в период лечения винорельбином. Количество нейтрофильных гранулоцитов < 1500/мм 3 или серьезные инфекции (имеющиеся или в недавнем прошлом, в последние 2 недель). Количество тромбоцитов < 100 000 мм 3. Период кормления грудью. Особые меры безопасности. Работать с препаратом должен только подготовленный персонал. Необходимо гарантировать защиту препарата от воздействия окружающей среды и защиту персонала, проводящего манипуляции с данным препаратом. Приготовление растворов для инфузий следует проводить в специально отведенной зоне, где запрещается курить, есть и пить. При работе с винорельбином необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами и обязательно пользоваться халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, листами для защиты рабочих поверхностей и контейнерами или мешками для токсичных отходов. Шприцы и инфузионные наборы должны быть собраны тщательно, чтобы избежать утечки (рекомендуется использовать люеровский наконечник). Инфузионные флаконы, мешки и системы из поливинилхлорида и прозрачного нейтрального стекла не абсорбируют винорельбин и не взаимодействуют с ним. В случае розлива или разбрызгивания растворов винорельбина загрязненный участок следует вытереть и промыть. Беременных медицинских работников необходимо предупреждать, что препарат является цитотоксическим и что они должны избегать работы с ним. Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов винорельбина в глаза. Если это все же произошло, глаза следует незамедлительно промыть 0,9 % раствором натрия хлорида. При раздражении необходимо обратиться к офтальмологу. В случае попадания растворов винорельбина на кожу её следует тщательно промыть большим количеством воды. По завершении работы с препаратом рабочее место необходимо тщательно очистить, вымыть руки и лицо. Следует с осторожностью убирать экскременты и рвотные массы пациентов. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с винорельбином при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Одновременное применение противопоказано Вакцина против желтой лихорадки. Во время лечения винорельбином противопоказано применение вакцины против желтой лихорадки из-за потенциального риска развития летальной системной вакцинной болезни (см. раздел «Противопоказания»). Нерекомендуемые комбинации Живые аттенуированные вакцины. Противопоказано вводить другие живые аттенуированные вакцины (особенно пациентам с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания) из-за потенциального риска развития системного, возможно летального, заболевания. Этот риск повышается у пациентов, которые уже имеют иммунодепрессию из-за основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (например, против полиомиелита). Фенитоин. Противопоказано применять винорельбин в сочетании с фенитоином из-за риска усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоина под действием цитотоксического препарата, или снижения эффективности винорельбина вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином. Итраконазол. Усиление нейротоксичности итраконазола вследствие снижения печеночного метаболизма. Взаимодействия, характерные для винорельбина Цисплатин. Нет фармакокинетического взаимодействия при комбинированном применении винорельбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота гранулоцитопении, связанной с применением винорельбина в сочетании с цисплатином, выше, чем при монотерапии винорельбином. Митомицин С. При комбинированном применении алкалоидов барвинка и митомицина С может возрастать риск развития бронхospазма и диспноэ, в редких случаях наблюдался интерстициальный пневмонит. Иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус). Следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации. Винорельбин является субстратом для Р-гликопротеина, но специальные исследования отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении ингибиторов или индукторов этого транспортного белка. При комбинированном применении винорельбина и других препаратов с миелосупрессивным действием угнетение функции костного мозга может усиливаться. Поскольку изофермент CYP3A4 играет главную роль в метаболизме винорельбина, при сопутствующем применении индукторов (например, фенитоина, рифампицина) или ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола) концентрация винорельбина в крови может изменяться. При применении ингибиторов концентрация винорельбина в крови увеличивается, а при применении индукторов – снижается. В одном клиническом исследовании I фазы было предположено, что при комбинированном применении винорельбина (внутривенно, 3-недельный режим с дозированием 22,5 мг/м 2 на 1-й и 8-й день) и лапатиниба (ежедневно в дозе 1000 мг) возможно увеличение количества случаев нейтропении 3 – 4 степени, поэтому лечение с применением такой комбинации следует проводить с осторожностью. Лечение антикоагулянтами Вследствие повышенного риска развития тромботических событий при онкологических заболеваниях пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутрииндивидуальную вариабельность коагулирующей способности во время заболевания, а также потенциальную возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Поскольку угнетение кроветворной системы является основным риском, связанным с применением винорельбина, во время лечения следует проводить тщательный гематологический мониторинг (определение уровня гемоглобина и количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в день каждого нового введения). Главным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорельбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются (в течение 5–7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня < 1500/мм 3 и количества тромбоцитов до уровня < 100 000/мм 3 введение винорельбина откладывают до нормализации гематологических показателей. При появлении симптомов развития инфекции пациента необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. Особые предупреждения при применении Особая осторожность необходима при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе. Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Для коррекции дозы для этой группы пациентов см. раздел «Способ применения и дозы». Учитывая низкую почечную экскрецию винорельбина, нет фармакокинетических оснований для снижения доз при лечении пациентов с нарушениями функции почек. Винорельбин не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на область печени. В период лечения винорельбином обычно не рекомендуется вводить живые аттенуированные вакцины, применение вакцины против желтой лихорадки противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию винорельбина, поэтому при сопутствующем применении этих препаратов необходима осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а комбинация винорельбина с фенитоином (как и со всеми цитотоксическими препаратами) и с итраконазолом (как и со всеми алкалоидами барвинка) не рекомендуется. Следует принимать все меры для предотвращения попадания винорельбина в глаза, поскольку это может вызвать тяжелое раздражение и даже язвы роговицы, если препарат распыляется под давлением. Если это всё же произошло, глаза необходимо немедленно промыть 0,9 % раствором натрия хлорида и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу. Сообщалось о легочной токсичности, в том числе о тяжелом остром бронхоспазме, интерстициальном пневмоните, остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), возникающих при применении винорельбина. Среднее время до возникновения ОРДС после применения винорельбина составило одну неделю (от 3 до 8 дней). Инфузию следует немедленно прекратить у пациентов, у которых развивается необъяснимая одышка или имеются любые признаки легочной токсичности. Интерстициальную болезнь легких регистрировали чаще у населения Японии. Особое внимание следует уделять этой группе пациентов.

Беременность

Недостаточно данных о применении винорельбина беременным женщинам. Однако исследования на животных продемонстрировали эмбриотоксичность и тератогенность. Учитывая эти данные, а также фармакологическое действие лекарственного средства, существует потенциальный риск аномалий развития эмбриона и плода. Винорельбин не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза явно превышает потенциальный риск. Если пациентка забеременела в период лечения винорельбином, ее следует предупредить о риске для плода, и она должна находиться под пристальным наблюдением. В таких случаях целесообразно проконсультироваться со специалистом-генетиком.

Женщины детородного возраста

Из-за генотоксичности пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом и в течение 7 месяцев после его завершения.

Контрацепция у мужчин

Мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после лечения. Поскольку винорельбин является генотоксичным препаратом, важно, чтобы пациенты, планирующие беременность после терапии, получили консультацию соответствующего специалиста.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли винорельбин в грудное молоко. Экскреция винорельбина в грудное молоко при исследованиях на животных не изучалась. Нельзя исключить риск попадания препарата в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание следует прекратить до начала терапии препаратом.

Фертильность

Мужчинам, получающим винорельбин, не рекомендуется планировать ребенка во время лечения и в течение 4 месяцев после лечения. Поскольку лечение винорельбином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, желающим стать отцами в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Исследования влияния винорелбина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились, однако с учётом фармакодинамического профиля винорелбин не влияет на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами. Но необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможные побочные реакции, которые ухудшают внимательность и способность к реагированию (например, тошнота, повышение температуры или боль).

Препарат можно вводить только внутривенно после предварительного разведения. Интратекальное введение не допускается, поскольку может быть летальным. Лекарственное средство Винорельбин-Виста можно вводить только внутривенно в виде инфузии. Винорельбин следует применять под наблюдением врача, имеющего значительный опыт лечения цитостатиками. Метод применения Рекомендуется вводить винорельбин в течение 6–10 минут после разведения в 50 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций или в 5 % растворе глюкозы для инъекций. Необходимо соблюдать продолжительность инфузии (от 6 до 10 минут), поскольку риск раздражения вен повышается, если время инфузии увеличивается. Перед введением раствора винорельбина необходимо убедиться, что игла находится в вене. При попадании препарата в окружающие ткани возможно местное раздражение. В случае попадания раствора Винорельбина-Висты вне вены следует немедленно прекратить введение и промыть вену 0,9 % раствором натрия хлорида. Остаток раствора для инфузий вводят в другую вену. Лечение любой экстравазации должно проводиться в соответствии с указаниями и политикой местной больницы. После окончания введения препарата необходимо провести инфузию как минимум 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида с целью очистки вены от остатков препарата. Инструкцию для персонала см. в разделе «Особые меры безопасности». Дозы для взрослых Немелкоклеточный рак легких и метастазирующий рак молочной железы При монотерапии винорельбин обычно вводят в дозе 25–30 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в неделю. При полихимиотерапии схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат вводят в такой же дозе (25–30 мг/м 2 поверхности тела), но через большие промежутки времени, например в 1-й и 5-й дни или 1-й и 8-й дни курса продолжительностью 3 недели. Лечение особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста Не выявлено какой-либо разницы у пациентов пожилого возраста по скорости соответствующей реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность у некоторых из этих пациентов. Фармакокинетика винорельбина не зависит от возраста пациента. Пациенты с нарушениями функции печени Фармакокинетика винорельбина не меняется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м 2 и тщательный мониторинг гематологических показателей у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациенты с нарушениями функции почек При лечении пациентов с нарушениями функции почек, учитывая незначительную экскрецию почками, корректировать дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому препарат не назначают пациентам этой возрастной категории.

При передозировке в результате применения препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические, возможно угнетение кроветворной системы, которое сопровождается лихорадкой, инфекциями и паралитической кишечной непроходимостью. При передозировке показана поддерживающая терапия. При инфекции рекомендуется лечение антибиотиками широкого спектра действия. При необходимости назначать переливание гранулоцитарной массы и введение препаратов, стимулирующих гранулоцитопоэз. Специфический антидот винорельбина неизвестен.

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях на винорельбин, как угнетение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, временные повышения показателей печеночной функции, алопеция и местный флебит. Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные (≥ 1/10000, < 1/1000), единичные (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена по имеющимся данным). Дополнительные побочные реакции, собранные из постмаркетингового опыта и клинических исследований, были добавлены в соответствии с классификацией MedDRA с частотой неизвестно. Подробная информация: Реакции описаны в соответствии с классификацией ВОЗ (степень 1 = G 1; степень 2 = G 2; степень 3 = G 3; степень 4 = G 4; степень 1-4 = G 1-4; степень 1-2 = G 1-2; степень 3-4 = G 3-4). Инфекции и инвазии Распространенные: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции различной локализации (дыхательной системы, мочевыделительной системы, пищеварительного тракта) от легкой до умеренной степени и обычно обратимого характера при соответствующем лечении. Нераспространенные: тяжелый сепсис с другими висцеральными нарушениями; септицемия. Единичные: осложненная септицемия, иногда с летальным исходом. Частота неизвестна: нейтропенический сепсис (иногда с летальным исходом), нейтропеническая инфекция G 3-4. Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень распространенные: угнетение функции костного мозга, проявляющееся преимущественно нейтропенией (G 3: 24,3 %; G 4: 27,8 %), обратимая в течение 5–7 дней и не кумулируется с течением времени; анемия (G 3-4: 7,4 %). Распространенные: тромбоцитопения может проявляться, но редко бывает тяжелой (G 3-4: 2,5 %). Частота неизвестна: фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения (G 1-4). Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидные реакции. Эндокринные нарушения Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Со стороны метаболизма Редко распространенные: тяжелая гипонатриемия. Неизвестно: анорексия. Со стороны нервной системы Очень распространенные: неврологические нарушения (G 3-4: 2,7 %), включая снижение глубоких сухожильных рефлексов. О слабости нижних конечностей сообщалось после длительной химиотерапии. Нераспространенные: тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами. Эти эффекты обычно обратимы. Частота неизвестна: головная боль, головокружение, атаксия, синдром задней обратимой энцефалопатии. Со стороны сердечно-сосудистой системы Нераспространенные: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы и похолодание конечностей. Редко распространенные: ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, иногда летальный), выраженная артериальная гипотензия, коллапс. Единичные: тахикардия, сердцебиение, нарушения сердечного ритма. Частота неизвестна: сердечная недостаточность. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нераспространенные: одышка, бронхоспазм. Эти реакции могут возникать как при применении винорельбина, так и других алкалоидов барвинка. Редко распространенные: интерстициальная пневмония, которая иногда может быть летальной. Частота неизвестна: тромбоэмболия легочной артерии, острый респираторный дистресс-синдром иногда приводит к летальному результату, кашель – G 1-2. Со стороны пищеварительного тракта Очень распространенные: запор является основным симптомом, редко прогрессирует и приводит к кишечной непроходимости как при монотерапии винорельбином (G 3-4: 2,7 %), так и при комбинации винорельбина с другими химиотерапевтическими средствами (G 3-4: 4,1 %); тошнота (G 1-2: 30,4 %) и рвота (G 3-4: 2,2 %) (противорвотная терапия может уменьшить эти эффекты), стоматит (при монотерапии винорельбином G 1-4: 15 %), эзофагит, анорексия. Распространенные: диарея, обычно слабой или умеренной степени. Редко распространенные: панкреатит, паралитическая непроходимость кишечника (лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной моторики кишечника). Частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение, сильная диарея, боль в животе. Со стороны гепатобилиарной системы Очень распространенные: отклонения от нормы результатов печеночных тестов (G 1-2) без клинических симптомов (АСТ у 27,6 % и АЛТ у 29,3 %). Частота неизвестна: нарушение функции печени. Со стороны кожи и ее придатков Очень распространенные: алопеция, обычно легкого характера (G 3-4: 4,1 %), может возникать при монотерапии винорельбином. Редко распространенные: генерализованные кожные реакции. Частота неизвестна: эритема ладоней и подошв, гиперпигментация кожи (змеевидная суправенозная гиперпигментация). Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Распространенные: артралгия, включая боль в челюсти и миалгию. Общие эффекты и местные реакции Очень распространенные: реакции в месте введения (эритема, жжение, боль, изменение цвета вены в месте введения, местный флебит) при монотерапии винорельбином (G 3-4: 3,7 %). Распространенные: астения, повышенная утомляемость, лихорадка, боль различной локализации (в том числе боль в груди и боль в месте опухоли). Редко распространенные: некроз мягких тканей в месте введения (правильное позиционирование иглы или внутривенного катетера и болюсное введение с последующим промыванием вены может ограничить такой эффект). Частота неизвестна: озноб G 1-2. Лабораторные и инструментальные исследования Частота неизвестна: потеря массы тела. Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях на винорельбин при пероральном применении: нарушение вкуса, нарушение зрения, бессонница, дисфагия, эзофагит, увеличение массы тела, дизурия и другие симптомы со стороны мочеполовой системы.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 o С до 8 o С. Содержимое флакона использовать немедленно после вскрытия флакона. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Разводить винорельбин можно только стерильными растворами, указанными в разделе «Способ применения и дозы». Не допускается разведение препарата щелочными растворами, так как в щелочной среде может образовываться осадок.

По 1 мл (10 мг), 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в пачке картонной.

По рецепту. Производители. 1. Актавис Италия С.п.А. 2. Синдан Фарма С.Р.Л. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. 1. Via Pastore, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия. 2. бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.