Верзеніо 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕРЗЕНИО (VERZENIO®)

действующее вещество: абемациклиб; 1 таблетка содержит 50 мг, 100 мг или 150 мг абемациклиба; вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, целлюлоза микрокристаллическая 102, кремния диоксид коллоидный водный, натрия стеарилфумарат; оболочка таблетки по 50 мг: смесь красителей бежевая 85F97280 (поливиниловый спирт (E 1203), титана диоксид (E 171), макрогол (E 1521), тальк (E 553b), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)); оболочка таблетки по 100 мг: смесь красителей белая 85F18422 (поливиниловый спирт (E 1203), титана диоксид (E 171), макрогол (E 1521), тальк (E 553b)); оболочка таблетки по 150 мг: смесь красителей желтая 85F92473 (поливиниловый спирт (E 1203), титана диоксид (E 171), макрогол (E 1521), тальк (E 553b), железа оксид желтый (E 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг: таблетки бежевого цвета и овальной формы с тиснением «Lilly» с одной стороны и «50» с другой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: таблетки от белого до почти белого цвета и овальной формы с тиснением «Lilly» с одной стороны и «100» с другой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: таблетки желтого цвета и овальной формы с тиснением «Lilly» с одной стороны и «150» с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01E F03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Абемациклиб является эффективным и селективным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6), в ферментативных анализах он также показал наибольшую активность против циклина D1/CDK4. Абемациклиб препятствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), блокируя прогрессирование клеточного цикла от G1 к S-фазе клеточного деления, что приводит к подавлению роста опухоли. В клеточных линиях эстроген-рецептор-позитивного рака молочной железы устойчивое ингибирование мишени с использованием абемациклиба предотвращало восстановление фосфорилирования Rb, что приводило к старению клеток и их апоптозу. In vitro Rb-негативные и Rb-истощенные клеточные линии рака обычно менее чувствительны к абемациклибу. В ксенотрансплантатных моделях рака молочной железы назначение абемациклиба ежедневно, без перерывов, в клинически значимых концентрациях, отдельно или в комбинации с антиэстрогенами, приводило к уменьшению размера опухоли. Фармакодинамические эффекты У больных раком абемациклиб ингибирует CDK4 и CDK6, что показано на ингибировании фосфорилирования Rb и топоизомеразы II альфа, что приводит к ингибированию клеточного цикла перед ограничительной точкой G1. Электрофизиология сердца Влияние приема абемациклиба на интервал QTcF оценивали у 144 пациентов с распространенным раком. При среднем наблюдаемом максимальном равновесном показателе концентрации абемациклиба, в соответствии с терапевтическим режимом дозирования, значимых изменений интервала QTcF (то есть > 20 мс) не было выявлено. В анализе зависимости экспозиция-ответ у здоровых добровольцев при концентрации, сопоставимой с дозой 200 мг дважды в день, прием абемациклиба не удлинял интервал QTcF до какого-либо клинически значимого значения. Клиническая эффективность и безопасность Рандомизированное исследование фазы 3 monarchE: Верзенио в комбинации с эндокринной терапией Эффективность и безопасность Верзенио в комбинации с адъювантной эндокринной терапией оценивали в рандомизированном, открытом, двухкогортном исследовании фазы 3 monarchE, в котором участвовали женщины и мужчины с HR‑позитивным, HER2‑негативным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, которые относились к группе высокого риска рецидива. Высокий риск рецидива в когорте 1 определялся по клиническим и патологическим признакам: либо имеется ≥ 4 pALN (с поражением подмышечных лимфоузлов), либо имеется 1–3 pALN и удовлетворяется по меньшей мере один из следующих критериев: размер опухоли ≥ 5 см или поражение 3 степени по результатам гистологического исследования. Всего 5637 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения в течение 2 лет препарата Верзенио 150 мг два раза в сутки в комбинации со стандартной эндокринной терапией по выбору врача либо для получения только стандартной эндокринной терапии. Рандомизация была стратифицирована по предшествующей химиотерапии, менопаузальному статусу и региону. Мужчины были стратифицированы как пациенты, имеющие постменопаузальный статус. Пациенты завершили радикальную локорегионарную терапию (с неоадъювантной или адъювантной химиотерапией или без неё). У пациентов должны были быть устранены острые побочные эффекты любой предшествующей химиотерапии или лучевой терапии. Перед рандомизацией требовался период выведения продолжительностью 21 день после химиотерапии и 14 дней после лучевой терапии. Пациентам разрешалось до момента рандомизации получить до 12 недель адъювантной эндокринной терапии. Адъювантная терапия фульвестрантом не допускалась в качестве стандартной эндокринной терапии. Пациенты, имевшие общее состояние 0 или 1 по классификации Восточной объединённой онкологической группы (ECOG), были допущены в исследование. Пациенты с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) в анамнезе были исключены из исследования. После окончания периода исследуемого лечения пациенты обеих групп продолжали получать адъювантную эндокринную терапию общей продолжительностью не менее 5 лет и не более 10 лет, если это было целесообразно с медицинской точки зрения. Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) назначались по клиническим показаниям пре- или перименопаузальным женщинам, а также мужчинам. Из 5637 рандомизированных пациентов 5120 были включены в когорту 1, что составляет 91 % ITT-популяции (популяция всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению). В когорте 1 демографические данные и характеристики опухоли на исходном уровне были сопоставимы в обеих группах лечения. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял приблизительно 51 лет (диапазон 22–89 лет), 15 % пациентов имели возраст от 65 лет, 99 % были женского пола, 71 % составляли представители европеоидной расы, 24 % — азиаты и 5 % принадлежали к другим этническим группам. Сорок три процента пациентов были в пре- или перименопаузальном возрасте. Большинство пациентов получали предыдущую химиотерапию (36 % — неоадъювантную, 62 % — адъювантную) и предыдущую лучевую терапию (96 %). Начальная эндокринная терапия, которую получали пациенты, включала летрозол (39 %), тамоксифен (31 %), анастрозол (22 %) или эксеместан (8 %). Шестьдесят пять процентов пациентов имели 4 или более поражённых лимфатических узлов, 41 % имели опухоль 3 степени, а 24 % имели размер патологической опухоли ≥ 5 см на момент хирургической операции. Первичной конечной точкой была выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБПИЗ) в ITT-популяции, определявшаяся как время от рандомизации до первого случая рецидива ипсилатерального инвазивного рака молочной железы, рецидива регионарного инвазивного рака молочной железы, отдалённого рецидива контралатерального инвазивного рака молочной железы, второго первичного инвазивного рака другого органа или смерти от любой причины. Основной вторичной конечной точкой была выживаемость без отдалённых рецидивов (ВБОР) в популяции с назначенным лечением, определявшаяся как время от рандомизации до первого случая отдалённого рецидива или до смерти по любой причине. Основная цель исследования была достигнута на момент предварительно запланированного промежуточного анализа (дата завершения сбора данных — 16 марта 2020 г.). Статистически значимое улучшение показателя ВБИЗ в ITT-популяции наблюдалось у пациентов, получавших Верзенио в комбинации с эндокринной терапией, по сравнению с теми, кто получал только эндокринную терапию. Было одобрено для большей субпопуляции — когорты 1. На момент последующего анализа (дата завершения сбора данных — 01 апреля 2021 г.) 91 % пациентов в когорте 1 завершили 2-летний период исследуемого лечения, а средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 27,7 месяца. Результаты оценки эффективности в когорте 1 приведены в таблице 1. Таблица 1. Исследование monarchE: Резюме данных по эффективности (в когорте 1) Показатель Верзенио плюс эндокринная терапия N = 2 555 Только эндокринная терапия N = 2 565 Выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБИЗ) Количество пациентов, у которых возникло событие (n, %) 218 (8,5) 318 (12,4) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) 0,680 (0,572; 0,808) ВБИЗ через 24 месяцы (%, 95 % ДИ) 92,6 (91,4; 93,5) 89,6 (88,3; 90,8) Выживаемость без отдалённых рецидивов (ВБОР) Количество пациентов, у которых возникло событие (n, %) 179 (7,0) 266 (10,4) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) 0,669 (0,554; 0,809) ВБОР через 24 месяцы (%, 95 % ДИ) 94,1 (93,0; 95,0) 91,2 (90,0; 92,3) Сокращения: ДИ — доверительный интервал. Дата завершения сбора данных — 1 апреля 2021 г. В когорте 1 польза наблюдалась во всех подгруппах пациентов, определённых по географическому региону, менопаузальному статусу и предыдущей химиотерапии. Распространённый или метастатический рак молочной железы. Рандомизированное исследование фазы 3 MONARCH 3: Верзенио в комбинации с ингибиторами ароматазы. Эффективность и безопасность применения Верзенио в комбинации с ингибитором ароматазы (анастрозолом или летрозолом) оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 MONARCH 3 с участием женщин с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, которые не получали предшествующей системной терапии по поводу этого заболевания. Пациентки были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу, получавшую Верзенио в дозе 150 мг два раза в сутки плюс нестероидный ингибитор ароматазы ежедневно в рекомендованной дозе, по сравнению с группой, получавшей плацебо и нестероидный ингибитор ароматазы по такому же графику. Первичной конечной точкой была оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) исследователем в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей в версии 1.1 (RECIST 1.1); основные вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и показатель общей выживаемости (ОВ). Средний возраст включённых в исследование пациенток составил 63 лет (диапазон 32–88 лет). Примерно 39 % пациенток ранее получали химиотерапию, а 44 % — (нео)адъювантную антигормональную терапию. Пациентки с предшествующей (нео)адъювантной эндокринной терапией должны были завершить эту терапию не менее чем за 12 месяцев до рандомизации в группы исследования. Большинство пациенток (96 %) имели метастатическое заболевание на исходном уровне. Примерно у 22 % пациенток наблюдалось метастазирование только в кости, у 53 % — метастазы во внутренние органы. Исследование достигло своей первичной конечной точки — улучшения ВБП. Основные результаты оценки эффективности приведены в таблице 2. Таблица 2. Исследование MONARCH 3: Объединённые данные об эффективности (оценка исследователей, популяция с назначенным лечением)

Показатель | Верзенио плюс ингибитор ароматазы | Плацебо плюс ингибитор ароматазы Выживаемость без прогрессирования | N = 328 | N = 165 Оценка исследователя, количество событий (%) | 138 (42,1) | 108 (65,5) Медиана [месяцев] (95 % ДИ) | 28,18 (23,51; НД) | 14,76 (11,24; 19,20) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) и р-значение | 0,540 (0,418; 0,698), p = 0,000002 Независимое рентгенографическое исследование, количество событий (%) | 91 (27,7) | 73 (44,2) Медиана [месяцев] (95 % ДИ) | НД (НД; НД) | 19,36 (16,37; 27,91) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) и р-значение | 0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001 Частота объективного ответа b [%] (95 % ДИ) | 49,7 (44,3; 55,1) | 37,0 (29,6; 44,3) Длительность ответа на лечение [месяцев] (95 % ДИ) | 27,39 (25,74; НД) | 17,46 (11,21; 22,19) Объективный ответ пациентов с измеримыми показателями заболевания a | N = 267 | N = 132 Частота объективного ответа b [%] (95 % ДИ) | 61,0 (55,2; 66,9) | 45,5 (37,0; 53,9) Полный ответ (%) | 3,4 | 0 Частичный ответ (%) | 57,7 | 45,5 Частота клинической эффективности c (измеримые показатели заболевания) [%] (95 % ДИ) | 79,0 (74,1; 83,9) | 69,7 (61,9; 77,5)

a Измеримые показатели заболевания, определённые согласно критериям RECIST версии 1.1. b Полный ответ + частичный ответ. c Полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания в течение ≥ 6 месяцев. N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НД — не достигнуто.

Эти результаты соответствуют клинически значимому снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 46 % для пациентов, получавших абемациклиб плюс ингибитор ароматазы. Показатель общей выживаемости на момент окончательного анализа ВБП ещё не был установлен (93 событий, наблюдавшихся в двух группах). ОР составило 1,057 (95 % ДИ: 0,683; 1,633), p = 0,8017. В серии анализов ВБП в предварительно определенных подгруппах были показаны стабильные результаты для всех подгрупп пациенток, в том числе по показателям возраста (< 65 или ≥ 65 лет), места заболевания, условий течения заболевания (de novo метастатический рак против рецидивирующего метастатического против местно распространенного рецидива), наличия измеряемых показателей заболевания, статуса рецепторов прогестерона и по показателю общего состояния по шкале ECOG. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти наблюдали у пациенток с висцеральными метастазами (ОР 0,567 [95 % ДИ: 0,407; 0,789]), медиана ВБП 21,6 месяца против 14,0 месяца; у пациенток только с метастазами в кости (ОР 0,565, [95 % ДИ: 0,306; 1,044]) и у пациенток с измеряемыми показателями заболевания (ОР 0,517, [95 % ДИ: 0,392; 0,681). На момент первого промежуточного анализа ОВ наблюдалось 197 событий в обеих группах, ОР составило 0,786 (95 % ДИ: 0,589; 1,049). На момент второго промежуточного анализа ОВ было зарегистрировано 255 событий в обеих группах, ОР составило 0,754 (95 % ДИ: 0,584; 0,974). Результаты финального анализа ОВ не были статистически значимыми (объединенные данные приведены в таблице 3). Таблица 3. MONARCH 3: Объединенные данные по общей выживаемости (популяция с назначенным лечением) Показатель Верзенио плюс Анастрозол или Летрозол Плацебо плюс Анастрозол или Летрозол Общая выживаемость N = 328 N = 165 Количество событий (n, %) 198 (60,4) 116 (70,3) Медиана ОВ [месяцев] (95 % ДИ) 66,81 (59,21; 74,83) 53,72 (44,75; 59,34) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) 0,804 (0,637; 1,015) N — количество пациентов, ДИ — доверительный интервал, ОВ — общая выживаемость. Анализ ОВ у пациентов с висцеральными заболеваниями показал ОР 0,758 (95% ДИ: 0,558; 1,030). Медиана ОВ составила 63,72 месяца в подгруппе абемациклиб плюс ингибитор ароматазы и 48,82 месяца в подгруппе абемациклиб плюс плацебо. Как и для популяции с назначенным лечением, результаты не были статистически значимыми. Рандомизированное исследование фазы 3 MONARCH 2: Верзенио в комбинации с фулвестрантом

Эффективность и безопасность применения Верзенио в комбинации с фулвестрантом оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы MONARCH 2 с участием женщин с HR-позитивным, HER2-негативным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы. Пациенток рандомизировали в соотношении 2:1 в группу, получавшую Верзенио в дозе 150 мг два раза в сутки плюс фулвестрант в дозе 500 мг с интервалом в один месяц, дополнительную дозу 500 мг назначали через две недели после первоначальной дозы, по сравнению с группой, получавшей плацебо плюс фулвестрант по тому же графику. Первичной конечной точкой была оценка исследователем ВБП по критериям RECIST 1.1; основные вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и показатель общей выживаемости (ОВ). Средний возраст включённых в исследование пациенток составил 60 лет (диапазон 32–91 год). В каждой группе лечения большинство пациенток относились к европеоидной расе и не получали химиотерапии по поводу метастатических заболеваний. 17 % пациенток были в пре/перименопаузальном возрасте с подавлением функции яичников агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Примерно у 56 % пациенток были висцеральные метастазы. Примерно у 25 % пациенток наблюдалась первичная эндокринная резистентность (прогрессирование заболевания на фоне эндокринной терапии в течение первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии или в течение первых 6 месяцев эндокринной терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы), у большинства пациенток эндокринная резистентность развилась позднее. 59 % пациенток получали новейшую эндокринную терапию в (нео)адъювантном режиме, 38 % — в условиях метастатического заболевания. Исследование достигло своей первичной конечной точки — улучшения ВБП. Результаты первичной оценки эффективности приведены в таблице 3. Таблица 4. Исследование MONARCH 2: Объединённые данные об эффективности (оценка исследователей, популяция с назначенным лечением) Показатель Верзенио плюс фульвестрант Плацебо плюс фульвестрант Выживаемость без прогрессирования N = 446 N = 223 Оценка исследователя, количество событий (%) 222 (49,8) 157 (70,4) Медиана [месяцев] (95 % ДИ) 16,4 (14,4; 19,3) 9,3 (7,4; 12,7) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) и р-значение 0,553 (0,449; 0,681), p = 0,0000001 Независимое рентгенографическое исследование, количество событий (%) 164 (36,8) 124 (55,6) Медиана [месяцев] (95 % ДИ) 22,4 (18,3; НД) 10,2 (5,8; 14,0) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) и р-значение 0,460 (0,363; 0,584); p < 0,000001 Частота объективного ответа b [%] (95 % ДИ) 35,2 (30,8; 39,6) 16,1 (11,3; 21,0) Длительность ответа на лечение [месяцев] (95 % ДИ) НД (18,05; НД) 25,6 (11,9; 25,6) Объективный ответ пациентов с измеримыми показателями заболевания a N = 318 N = 164 Частота объективного ответа b [%] (95 % ДИ) 48,1 (42,6; 53,6) 21,3 (15,1; 27,6) Полный ответ (%) 3,5 0 Частичный ответ (%) 44,7 21,3 Частота клинической эффективности c (измеримые показатели заболевания) [%] (95 % ДИ) 73,3 (68,4; 78,1) 51,8 (44,2; 59,5) a Измеримые показатели заболевания, определённые согласно критериям RECIST версии 1.1. b Полный ответ + частичный ответ. c Полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания в течение ³ 6 месяцев. N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НД — не достигнуто. Медиана ВБП была значимо продлена в группе приёма Верзенио плюс фульвестрант (ОР 0,553 [95 % ДИ: 0,449; 0,681]); медиана ВБП составила 16,4 месяца против 9,3 месяца в группе плацебо плюс фульвестрант. Эти результаты соответствуют клинически значимому снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 44,7 % и 7,2-месячному улучшению медианы ВБП для пациенток, получавших Верзенио плюс фульвестрант. В группе Верзенио плюс фульвестрант наблюдалась пролонгированная продолжительность выживаемости без прогрессирования заболевания, без клинически значимого или значительного негативного влияния на связанное со здоровьем качество жизни. В серии анализов ВБП в предварительно определенных подгруппах были показаны стабильные результаты для всех подгрупп пациенток, в том числе по показателям возраста (< 65 или ≥ 65 лет), расы, географического региона, места заболевания, резистентности к эндокринной терапии, наличия измеряемого заболевания, статуса рецепторов прогестерона и менопаузального статуса. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти наблюдали у пациенток с висцеральными метастазами (ОР 0,481 [95 % ДИ: 0,369; 0,627]), медиана ВБП 14,7 месяца против 6,5 месяца; у пациенток только с метастазами в кости (ОР 0,543 [95 % ДИ: 0,355; 0,833]) и у пациенток с измеряемыми показателями заболевания (ОР 0,523 [95 % ДИ: 0,412; 0,644]). У пациенток в пре/перименопаузе показатель отношения рисков составил 0,415 (95 % ДИ: 0,246; 0,698); у пациенток с негативными рецепторами прогестерона показатель ОР составил 0,509 (95 % ДИ: 0,325; 0,797). В субпопуляции пациенток с местно распространенным или метастатическим заболеванием, которые не получали предшествующей эндокринной терапии, показатели ВБП также были стабильными. Запланированный промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) (дата завершения сбора данных – 20 июня 2019 г.) в популяции с назначенным лечением показал статистически значимое улучшение у пациенток, получавших Верзенио плюс фульвестрант, по сравнению с теми, кто получал плацебо плюс фульвестрант. Результаты оценки общей выживаемости приведены в таблице 4. Таблица 5. MONARCH 2: Объединённые данные по общей выживаемости (популяция с назначенным лечением) Показатель Верзенио плюс фульвестрант Плацебо плюс фульвестрант Общая выживаемость N = 446 N = 223 Количество событий (n, %) 211 (47,3) 127 (57,0) Медиана ОВ [месяцев] (95 % ДИ) 46,7 (39,2; 52,2) 37,3 (34,4; 43,2) Показатель отношения рисков (95 % ДИ) 0,757 (0,606; 0,945) p‑значение 0,0137 N — количество пациентов, ДИ — доверительный интервал, ОВ — общая выживаемость. Анализ ОВ по факторам стратификации показал, что ОР по ОВ составляет 0,675 (95 % ДИ: 0,511; 0,891) у пациентов с висцеральными метастазами и 0,686 (95 % ДИ: 0,451; 1,043) у пациентов с первичной эндокринной резистентностью. Предварительно запланированный окончательный анализ ОВ (дата завершения сбора данных – 18 марта 2022 г.) показал 440 событий в двух подгруппах. Улучшение ОВ, которое предварительно показал промежуточный анализ ОВ (дата завершения сбора данных – 20 июня 2019 г.), сохранилось в группе приёма абемациклиба плюс фульвестрант по сравнению с группой приёма плацебо плюс фульвестрант с ОР 0,784 (95 % CI: 0,644, 0,955). Медиана ОВ составила 45,8 месяца в подгруппе применения абемациклиба плюс фульвестрант и 37,25 месяца в подгруппе плацебо плюс фульвестрант. Фармакокинетика Абсорбция Абсорбция абемациклиба медленная, Т max составляет 8 часов, а средняя абсолютная биодоступность — приблизительно 45 %. В диапазоне терапевтических доз 50 – 200 мг увеличение концентрации в плазме крови (AUC) и C max приблизительно пропорционально дозе. Равновесная концентрация достигалась в течение 5 дней после повторного приёма в дозировке два раза в день, абемацикліб накапливался со средним геометрическим коэффициентом накопления 3,7 (58 % CV) и 5,8 (65 % CV) на основе C max и AUC соответственно. Приём пищи с высоким содержанием жиров увеличил комбинированную AUC абемациклиба и его активных метаболитов на 9 % и C max на 26 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Поэтому абемацикліб можно принимать вместе с пищей или отдельно. Распределение Абемациклиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека (средний показатель связанной фракции составляет приблизительно от 96 до 98 %). Среднее геометрическое значение системного объёма распределения составляет приблизительно 750 л (69 % CV), что указывает на распределение абемациклиба в тканях. Концентрации абемациклиба и его активных метаболитов в спинномозговой жидкости сопоставимы с концентрациями несвязанной формы в плазме. Биотрансформация Печёночный метаболизм является основным путём выведения абемациклиба из организма. Абемациклиб метаболизируется до нескольких метаболитов, главным образом, с помощью цитохрома P450 (CYP) 3A4. Первичной биотрансформацией является гидроксилирование до метаболита, который циркулирует с AUC, составляющим 77 % исходного лекарственного средства. Кроме того, N-дезэтил и N-дезэтилгидрокси метаболиты циркулируют с AUC, составляющим 39 % и 15 % исходного лекарственного средства. Эти циркулирующие метаболиты являются активными, их активность подобна активности абемациклиба. Выведение Среднее геометрическое печёночного клиренса (CL) абемациклиба составляло 21,8 л/ч (39,8 % CV), а средний период полувыведения абемациклиба из плазмы — 24,8 часа (52,1 % CV). После однократного перорального приёма [14 C]-абемациклиба приблизительно 81 % дозы выводилось с калом, а 3,4 % — с мочой. Большую часть дозы, выведенной с фекалиями, составляли метаболиты. Особые популяции Возраст, пол и масса тела Возраст, пол и масса тела пациента в популяционном фармакокинетическом анализе больных раком (135 мужчин и 859 женщин; возрастной диапазон 24 – 91 лет; масса тела 36 – 175 кг) не влияли на эффект абемациклиба. Пациенты с печёночной недостаточностью Абемациклиб метаболизируется в печени. Печёночная недостаточность лёгкой (с оценкой A по шкале Чайлда – Пью) и умеренной (с оценкой B по шкале Чайлда – Пью) степени на концентрацию абемациклиба не влияла. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (с оценкой С по шкале Чайлда – Пью) AUC 0-∞ абемациклиба и несвязанная со скорректированной на содержание в плазме крови концентрация абемациклиба и его активных метаболитов возросли в 2,1 и 2,4 раза соответственно. Период полувыведения абемациклиба увеличился с 24 до 55 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с почечной недостаточностью Почечный клиренс абемациклиба и его метаболитов является незначительным. Почечная недостаточность легкой и средней степени не влияла на концентрацию абемациклиба. Нет данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией заболевания почек или тех, кто находится на диализе. Клинические характеристики Показания Ранние стадии рака молочной железы Верзенио в сочетании с эндокринной терапией предназначен для адъювантного лечения взрослых пациентов с положительным по гормональным рецепторам (HR-положительным), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) раком молочной железы на ранних стадиях с поражением регионарных лимфатических узлов и высоким риском рецидива. У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию ингибиторами ароматазы следует сочетать с назначением агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Распространенный или метастатический рак молочной железы Верзенио предназначен для лечения женщин с положительным по гормональным рецепторам (HR-положительным) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) местно распространенным или метастатическим раком молочной железы, в комбинации с ингибиторами ароматазы или фульвестрантом, которые применяются как начальная эндокринная терапия, или для лечения женщин, которые получали эндокринную терапию ранее. У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию следует сочетать с назначением агонистов ЛГРГ. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Особые меры предосторожности Любой неиспользованный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику абемациклиба Абемациклиб метаболизируется преимущественно CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение абемациклиба и ингибиторов CYP3A4 может увеличить концентрацию абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространённым и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора CYP3A4 кларитромицина привело к увеличению в 3,4 раза концентрации абемациклиба в плазме крови и увеличению в 2,5 раза совокупной несвязанной с поправкой на содержание в плазме концентрации абемациклиба и его активных метаболитов. Следует избегать применения сильных ингибиторов CYP3A4 вместе с абемациклибом. При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 необходимо уменьшение дозы абемациклиба (см. раздел «Способ применения и дозы») с последующим тщательным контролем токсичности. Сильными ингибиторами CYP3A4 являются, в частности, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, посаконазол или вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Для пациентов, принимающих умеренный или слабый ингибитор CYP3A4, коррекция дозы не требуется. Однако следует тщательно следить за состоянием пациента на предмет проявлений токсичности. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение абемациклиба с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином снижало концентрацию абемациклиба в плазме на 95 %, а несвязанную с поправкой на содержание в плазме крови концентрацию абемациклиба и его активных метаболитов — на 77 % по показателям AUC 0-∞. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (в частности карбамазепина, фенитоина, рифампицина и препаратов зверобоя) из-за риска снижения эффективности абемациклиба. Влияние абемациклиба на фармакокинетику других лекарственных средств Лекарственные средства, являющиеся субстратами транспортеров. Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют активность почечных транспортеров: транспортера органических катионов 2 (OCT2), белков экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE1) и MATE2-K. In vivo возможно взаимодействие абемациклиба с клинически значимыми субстратами этих транспортеров, такими как дофетилид или креатинин (см. раздел «Побочные реакции»). В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом OCT2, MATE1 и 2), который принимался одновременно с абемациклибом 400 мг, наблюдалось небольшое, но клинически незначимое увеличение (37 %) концентрации метформина в плазме. Установлено, что это связано с уменьшением почечной секреции при неизменённом уровне клубочковой фильтрации. У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата P-гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению концентрации лоперамида в плазме крови на 9 % по показателям AUC 0-∞ и на 35 % по показателям С max . Такое увеличение концентрации не считалось клинически значимым. Однако, учитывая исследования in vitro ингибирования P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), наблюдаемого при применении абемациклиба, in vivo могут возникать взаимодействия абемациклиба с субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат. В клиническом исследовании пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между абемациклибом и анастрозолом, фулвестрантом, экземестаном, летрозолом или тамоксифеном. На сегодняшний день неизвестно, может ли абемацикліб снижать эффективность системных гормональных контрацептивов. Особенности применения. Нейтропения. Сообщалось о развитии нейтропении у пациентов, получавших абемациклиб. Пациентам, у которых развивается нейтропения 3 или 4 степени, рекомендуется модификация дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Летальные исходы вследствие нейтропенического сепсиса наблюдались у < 1 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу о любых эпизодах лихорадки. Инфекции/инвазии Сообщалось о более высоких показателях инфицирования у пациентов, получавших абемациклиб и эндокринную терапию, по сравнению с пациентами, получавшими эндокринную терапию. Были сообщения о легочной инфекции у пациентов, получавших абемациклиб, без возникновения сопутствующей нейтропении. Летальные исходы наблюдались у < 1 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. У пациентов следует контролировать наличие клинических признаков и симптомов инфекции и лечить их с учетом медицинской целесообразности. Венозная тромбоэмболия О венозных тромбоэмболических событиях сообщалось у пациентов, получавших абемациклиб плюс эндокринную терапию. У пациентов следует контролировать наличие клинических признаков и симптомов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и лечить их с учетом медицинской целесообразности. В зависимости от степени венозной тромбоэмболии (ВТЭ) может потребоваться модификация дозы абемациклиба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Случаи артериальной тромбоэмболии Потенциально повышенный риск серьезных случаев артериальной тромбоэмболии (АТЭ), включая ишемический инсульт и инфаркт миокарда, наблюдался в исследованиях метастатического рака молочной железы при применении абемациклиба в комбинации с эндокринной терапией. Следует учитывать соотношение польза/риск для продолжения лечения абемациклибом пациентов, у которых наблюдаются серьезные случаи АТЭ. Повышенный уровень аминотрансфераз Сообщалось о повышении уровней АЛТ и АСТ у пациентов, получавших абемациклиб. В зависимости от степени повышения уровней АЛТ или АСТ может потребоваться модификация дозы абемациклиба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Диарея Диарея является наиболее распространенной побочной реакцией. В ходе клинических исследований среднее время до начала первого случая диареи составило примерно 6–8 дней, а средняя продолжительность диареи — 7–12 дней (степень 2) и 5–8 дней (степень 3). Диарея может быть связана с развитием обезвоживания. При появлении первых признаков жидкого стула пациентам следует начинать лечение противодиарейными средствами, такими как лоперамид, увеличивать количество перорального приема жидкости и сообщить врачу. Пациентам, у которых развивается диарея > 2 степени, рекомендуется модификация дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит Были сообщения о развитии интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита у пациентов, получавших абемациклиб. У пациентов следует контролировать наличие легочных симптомов, свидетельствующих об ИБЛ/пневмоните, и лечить их с учетом медицинской целесообразности. В зависимости от степени ИБЛ/пневмонита может потребоваться модификация дозы абемациклиба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с ИБЛ/пневмонитом 3 или 4 степени следует полностью прекратить применение абемациклиба. Одновременное применение индукторов CYP3A4 Следует избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 из-за риска снижения эффективности абемациклиба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Висцеральный криз Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения абемациклиба у пациентов с висцеральным кризом. Лактоза Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат. Натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть фактически не содержит натрия. Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин Женщинам детородного возраста во время лечения и по меньшей мере в течение 3 недель после завершения терапии следует применять высокоэффективные методы контрацепции (например, средства двойной барьерной контрацепции) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность Данные о применении абемациклиба беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали его репродуктивную токсичность. Верзенио не рекомендуется назначать женщинам во время беременности и женщинам детородного возраста, которые не применяют контрацепцию. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли абемациклиб с грудным молоком. Нельзя исключать риска для детей, находящихся на грудном вскармливании. Пациенткам, принимающим абемациклиб, не следует кормить грудью. Фертильность Влияние абемациклиба на фертильность людей неизвестно. Во время доклинических исследований у крыс не было отмечено влияния на фертильность самцов, цитотоксическое воздействие на репродуктивный тракт самцов мышей, крыс и собак указывает на то, что абемациклиб может ухудшать фертильность у самцов. Никакого негативного влияния на репродуктивные органы самок мышей, крыс или собак, а также влияния на фертильность самок и раннее эмбриональное развитие крыс не наблюдалось. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Верзенио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, если они ощущают усталость или головокружение во время лечения Верзенио. Способ применения и дозы Терапию Верзенио следует начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевой терапии. Дозы Рекомендуемая доза абемациклиба составляет 150 мг два раза в день в комбинации с эндокринной терапией. Относительно рекомендуемого дозирования лекарственного средства, применяемого в качестве препарата эндокринной терапии, обратитесь к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Продолжительность лечения Ранние стадии рака молочной железы Верзенио следует принимать непрерывно в течение двух лет или до возникновения рецидива заболевания, или до наступления неприемлемой токсичности. Распространенный или метастатический рак молочной железы Верзенио следует принимать непрерывно, пока пациент получает клиническую пользу от терапии, или до наступления неприемлемой токсичности. Если у пациента возникла рвота или он пропустил дозу Верзенио, пациенту следует принять следующую дозу в назначенное время, дополнительной дозы принимать не нужно. Коррекция дозы С целью контроля за определенными побочными реакциями может потребоваться временное прекращение приема и/или уменьшение дозы, как показано в таблицах 5 – 11. Таблица 6. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении побочных реакций Этапы коррекции Доза Верзенио в составе комбинированной терапии Рекомендуемая доза 150 мг два раза в день Первое снижение дозы 100 мг два раза в день Второе снижение дозы 50 мг два раза в день Показатели общего анализа крови следует контролировать до начала терапии Верзенио, каждые две недели в течение первых двух месяцев терапии, ежемесячно в течение следующих двух месяцев и по клиническим показаниям. Рекомендуемые показатели перед началом лечения: абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1500/мм 3, количество тромбоцитов ≥ 100000/мм 3, гемоглобин ≥ 8 г/дл. Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении гематологической токсичности Токсичность a,b Рекомендации по назначению 1 или 2 степени Коррекция дозы не требуется. 3 степени Прекратить прием лекарственного средства, пока токсичность не уменьшится до 2 степени или ниже. Уменьшение дозы не требуется. 3 степени, повторяющаяся, или 4 степени Прекратить приём лекарственного средства до снижения токсичности до 2 степени или менее. Возобновить приём со следующей более низкой дозы. Пациенту требуется назначение факторов роста клеток крови Прекратить приём абемациклиба по меньшей мере на 48 часов после введения последней дозы факторов роста клеток крови, до снижения токсичности до 2 степени или менее. Возобновить приём со следующей более низкой дозы, если доза уже не была снижена из-за токсичности, которая привела к использованию факторов роста. a Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE). b АНК: 1 степень: АНК < НГН – 1500/мм 3; 2 степень: АНК 1000 – < 1500/мм 3; 3 степень: АНК 500 – 1000/мм 3; 4 степень: АНК < 500/мм 3. НГН – нижняя граница нормы. Лечение противодиарейными средствами, такими как лоперамид, следует начинать при появлении первых признаков жидкого стула. Таблица 8. Рекомендации на случай возникновения диареи Токсичность a Рекомендации по назначению 1 степени Коррекция дозы не требуется. 2 степени Если токсичность не уменьшается в течение 24 часов до 1 степени или менее, прекратить приём до исчезновения признаков токсичности. Снижение дозы не требуется. 2 степени, которая сохраняется или повторяется после возобновления приёма такой же дозы, несмотря на максимальные поддерживающие меры Прекратить приём лекарственного средства до снижения токсичности до 1 степени или менее. Возобновить приём со следующей более низкой дозы. 3 или 4 степени или необходимость в госпитализации a NCI CTCAE. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) следует контролировать до начала терапии Верзенио, каждые две недели в течение первых двух месяцев терапии, ежемесячно в течение следующих двух месяцев и по клиническим показаниям. Таблица 9. Рекомендации на случай повышения уровней аминотрансфераз Токсичность a Рекомендации по назначению 1 степени (> ВГН – 3,0 × ВГН) 2 степени (> 3,0 – 5,0 × ВГН) Коррекция дозы не требуется. Стойкая или повторная токсичность 2 степени или 3 степени (> 5,0 – 20,0 × ВГН) Прекратить приём лекарственного средства, пока токсичность не уменьшится до исходного уровня или 1 степени. Возобновить приём со следующей более низкой дозы. Повышение уровня АСТ и/или АЛТ > 3 × ВГН с общим билирубином > 2 × ВГН при отсутствии холестаза Прекратить применение абемациклиба. 4 степени (> 20,0 × ВГН) Прекратить применение абемациклиба. a NCI CTCAE. ВГН – верхняя граница нормы. Таблица 10. Рекомендации при развитии интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ)/пневмонита Токсичность a Рекомендации по назначению 1 или 2 степени Коррекция дозы не требуется. Стойкая или повторная токсичность 2 степени, которая при применении максимальных поддерживающих мер не снижается в течение 7 дней до исходного уровня или 1 степени Прекратить приём лекарственного средства, пока токсичность не уменьшится до исходного уровня или 1 степени. Возобновить приём со следующей более низкой дозы. 3 или 4 степени Прекратить применение абемациклиба. a NCI CTCAE. Таблица 11. Рекомендации при развитии венозной тромбоэмболии (ВТЭ) Токсичность a Рекомендации по назначению Ранние стадии рака молочной железы Все степени (1, 2, 3, или 4) Прекратить приём и лечить по клиническим показаниям. Приём абемациклиба можно возобновить, когда состояние пациента клинически стабильно. Распространённый или метастатический рак молочной железы 1 или 2 степени Изменение дозы не требуется. 3 или 4 степени Прекратить приём и лечить по клиническим показаниям. Приём абемациклиба можно возобновить, когда состояние пациента клинически стабильно. a NCI CTCAE. Таблица 12. Рекомендации при развитии негематологической токсичности (кроме диареи, повышенного уровня аминотрансфераз и интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ)/пневмонита и венозной тромбоэмболии (ВТЭ)) Токсичность a Рекомендации по назначению 1 или 2 степени Коррекция дозы не требуется. Стойкая или повторная токсичность 2 степени, которая при применении максимальных поддерживающих мер не снижается в течение 7 дней до исходного уровня или 1 степени Прекратить приём лекарственного средства, пока токсичность не уменьшится до 1 степени или менее. Возобновить приём с следующей более низкой дозы. 3 или 4 степени a NCI CTCAE. Ингибиторы CYP3A4 Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4. Если применение сильных ингибиторов CYP3A4 не удаётся избежать, дозу абемациклиба следует уменьшить до 100 мг дважды в день. Пациентам, у которых дозу абемациклиба уменьшили до 100 мг дважды в день и которым нельзя избежать одновременного применения сильного ингибитора CYP3А4, дозу абемациклиба следует дополнительно уменьшить до 50 мг дважды в день. Пациентам, у которых дозу абемациклиба уменьшили до 50 мг дважды в день и которым нельзя избежать одновременного применения сильного ингибитора CYP3А4, приём абемациклиба можно продолжать при тщательном контроле проявлений токсичности. В качестве альтернативы дозу абемациклиба можно уменьшить до 50 мг один раз в день или прекратить приём. Если приём ингибитора CYP3A4 прекращён, дозу абемациклиба следует увеличить до дозы, которая была назначена до начала применения ингибитора CYP3A4 (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A4). Особые популяции Пациенты пожилого возраста Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста пациента (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью Для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени корректировка дозы не требуется. Отсутствуют данные о применении абемациклиба пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, терминальной стадией заболевания почек или находящимся на диализе (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью абемациклиб следует применять с осторожностью и под тщательным контролем проявлений токсичности. Пациенты с печёночной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу для пациентов с легкой (с оценкой A по шкале Чайлда – Пью) или умеренной (с оценкой B по шкале Чайлда – Пью) печёночной недостаточностью. Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (с оценкой C по шкале Чайлда – Пью) рекомендуется уменьшить частоту приёма абемациклиба до одного раза в день (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Верзенио предназначен для перорального применения. Дозу можно принимать вместе с пищей или отдельно. Не следует принимать лекарственный препарат вместе с грейпфрутами или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны принимать дозы приблизительно в одно и то же время каждый день. Таблетку следует глотать целиком (пациенты не должны разжёвывать, измельчать или делить таблетки перед проглатыванием).

Дети

Безопасность и эффективность применения абемациклиба детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не были установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки абемациклиба может возникнуть утомляемость и диарея. Пациентам следует обеспечить общую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота, алопеция и снижение аппетита. Среди наиболее распространённых побочных реакций явления ≥ 3 степени составляли менее 5 %, за исключением нейтропении, лейкопении и диареи.

Таблица побочных реакций

В таблице ниже побочные реакции приведены по классам поражённых органов и систем органов (медицинский словарь регуляторной деятельности (MedDRA SOC)) и по частоте их возникновения. Применяется следующая классификация частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Внутри каждой группы по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания их тяжести.

Таблица 13. Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях фазы 3 применения абемациклиба в комбинации с эндокринной терапией a (N = 3 559) и в постмаркетинговый период Класс систем органов Очень часто Часто Нечасто Редко Инфекции и инвазии Инфекции b Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения Лейкопения Анемия Тромбоцитопения Лимфопения h Фебрильная нейтропения e Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита Нарушения со стороны нервной системы Головная боль f Дисгевзия g Головокружение g Нарушения со стороны органов зрения Повышенное слезотечение Фотопсия Нарушения со стороны сосудистой системы Венозная тромбоэм - болия c Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения ИБЛ/Пне - вмонит d Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Рвота Тошнота Стоматит f Диспепсия f Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция g Зуд g Высыпания g Болезнь ногтей f Сухость кожи e Мульти-формная эритема Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Мышечная слабость e Общие расстройства и реакции в месте введения лекарственного средства Пирексия e Утомляемость Лабораторные исследования Повышенный уровень аланинаминотрансферазы g Повышенный уровень аспартатаминотрансфераз g a Абемациклиб в комбинации с анастрозолом, летрозолом, экземестаном, тамоксифеном или фулвестрантом. b Инфекции включают все случаи инфекций, которые описаны терминами предпочтительного использования для класса систем органов «Инфекции и инвазии», о которых сообщалось. c Венозные тромбоэмболические явления включают тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз венозного синуса головного мозга, тромбоз подключичной, подмышечной вены, ТГВ нижней полой вены и тромбоз вен малого таза. d Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит для ранних стадий рака молочной железы (ранний РМЖ) включает все случаи заболевания, которые описаны терминами предпочтительного использования для интерстициальной болезни легких в соответствии со Стандартизированными запросами MedDRA. Для метастатического рака молочной железы термины предпочтительного использования включают интерстициальное заболевание легких, пневмонит, организующую пневмонию, фиброз легких и облитерирующий бронхиолит. e Учтены побочные реакции, выявленные только в рамках исследований метастатического рака молочной железы (MONARCH 2 и MONARCH 3). f Учтены побочные реакции, выявленные только в рамках исследований ранних стадий рака молочной железы (monarchE). g Часто встречается в рамках исследований ранних стадий рака молочной железы (monarchE), очень часто – в рамках исследований метастатического рака молочной железы (MONARCH 2 и MONARCH 3). h Часто встречается в рамках исследований метастатического рака молочной железы (MONARCH 2 и MONARCH 3), очень часто – в рамках исследований ранних стадий рака молочной железы (monarchE). Описание отдельных побочных реакций Нейтропения Часто сообщалось о нейтропении в исследованиях. В исследовании monarchE о случаях нейтропении сообщалось у 45,8 % пациентов. Снижение общего количества нейтрофилов 3 или 4 степени (на основании лабораторных данных) было зарегистрировано у 19,1 % пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с эндокринной терапией, при среднем времени до начала нейтропении 30 дней и среднем времени до её исчезновения — 16 дней. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,3 % пациентов. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 сообщалось о нейтропении у 45,1 % пациентов. Снижение общего количества нейтрофилов 3 или 4 степени (на основании лабораторных данных) было зарегистрировано у 28,2 % пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы или фульвестрантом. Среднее время до начала нейтропении 3 или 4 степени составило 29–33 дня, а среднее время до нормализации показателей — 11–15 дней. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,9 % пациентов. Пациентам, у которых развивается нейтропения 3 или 4 степени, рекомендуется модификация дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Диарея

Чаще всего в качестве нежелательной реакции сообщалось о диарее (см. таблицу 12). Заболеваемость была наибольшей в течение первого месяца лечения абемациклибом, впоследствии она снижалась. В исследовании monarchE среднее время до начала первого случая диареи любой степени составляло 8 дней. Средняя продолжительность диареи 2 степени составляла 7 дней, диареи 3 степени — 5 дней. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 среднее время до начала первого случая диареи любой степени составляло примерно от 6 до 8 дней. Медиана продолжительности диареи 2 степени составляла 9–12 дней, диареи 3 степени — 6–8 дней. Частота диареи возвращалась к исходному уровню или к более низкому уровню при поддерживающем лечении, таком как приём лоперамида и/или коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышенный уровень аминотрансфераз

В исследовании monarchE часто сообщалось о повышении АЛТ и АСТ (12,3 % и 11,8 % соответственно) у пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с эндокринной терапией. Повышение АЛТ или АСТ 3 или 4 степени (по результатам лабораторных исследований) было зарегистрировано у 2,6 % и 1,6 % пациентов. Среднее время до начала повышения уровня АЛТ 3 или 4 степени составляло 118 дней, а среднее время до исчезновения — 14,5 дня. Среднее время до начала повышения уровня АСТ 3 или 4 степени составляло 90,5 дня, а среднее время до исчезновения — 11 дней. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 часто сообщалось о повышении уровня АЛТ и АСТ (15,1 % и 14,2 % соответственно) у пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы или фульвестрантом. Повышение уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени (на основании данных лабораторных исследований) было зарегистрировано у 6,1 % и 4,2 % пациентов. Среднее время до наступления повышения уровня АЛТ 3 или 4 степени составляло 57–61 день, а среднее время до нормализации показателей — 14 дней. Среднее время до начала повышения уровня АСТ 3 или 4 степени составляло 71–185 дней, а среднее время до нормализации показателей — 13–15 дней. Пациентам, у которых наблюдается повышение уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени, рекомендуется модификация дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Креатинин Хотя это не является побочной реакцией, было выявлено, что абемациклиб повышает уровень креатинина в сыворотке крови. В исследовании monarchE у 99,3 % пациентов сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови (по результатам лабораторных исследований), из них у 0,5 % пациентов было повышение уровня 3 или 4 степени. У 91,0 % пациентов, получавших только эндокринную терапию, сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови (все лабораторные показатели). В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 у 98,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови (по результатам лабораторных исследований), из них у 1,9 % пациентов наблюдалось повышение уровня 3 или 4 (по результатам лабораторных исследований). 78,4 % пациентов, получавших ингибитор ароматазы или фульвестрант, сообщили о повышении уровня креатинина в сыворотке крови (все лабораторные показатели). Было выявлено, что приём абемациклиба повышает уровень креатинина в сыворотке крови путём ингибирования транспортеров почечной канальцевой секреции, не влияя на гломерулярную функцию почек (по данным измерения клиренса иогексола) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В клинических исследованиях уровень креатинина в сыворотке крови повышался в течение первого месяца приёма абемациклиба и оставался повышенным, но стабильным в течение периода лечения. Такое повышение носило обратимый характер после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями маркеров функции почек, таких как концентрация азота мочевины крови (АМК), уровень цистатина С или скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная на основании измерения уровня цистатина С. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °С.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

По рецепту

Lilly S.A. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Авда де ля Индустрия, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.