Версаво 25 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕРСАВО (VERSAVO)

действующее вещество: бевацизумаб; 1 мл концентрата содержит бевацизумаба 25 мг; 1 флакон (4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба; 1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба; вспомогательные вещества: полисорбат 20; α,α-трегалозы дигидрат; натрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфат, моногидрат; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая, от бесцветной до слегка коричневого цвета жидкость.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов. Код АТХ L 01 F G 01 .

Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, и тем самым ингибирует связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не поражённые опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли. Фармакодинамические эффекты Применение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела на ксенотрансплантатных моделях злокачественных опухолей у безтимусных мышей приводило к выраженной противоопухолевой активности при различных видах онкологических заболеваний человека, включая опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. При этом подавлялось прогрессирование метастатических заболеваний и снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Фармакокинетические данные по бевацизумабу были получены на основе десяти опубликованных клинических исследований у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб применяли в виде внутривенной (в/в) инфузии. Скорость инфузии выбирали с учётом переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг. Распределение Типичное значение центрального объёма распределения (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у пациентов женского и мужского пола соответственно, что находится в диапазоне, описанном для IgG-антител и других моноклональных антител. Типичное значение периферического объёма распределения (Vp) составляет 1,69 л и 2,35 л у пациентов женского и мужского пола соответственно, когда бевацизумаб применяли одновременно с противоопухолевыми средствами. После корректировки дозы с учётом массы тела выяснилось, что пациенты мужского пола имеют больший Vc (+ 20 %), чем пациенты женского пола. Биотрансформация В ходе оценки метаболизма бевацизумаба у кроликов после однократного в/в введения 125 I-бевацизумаба было показано, что его метаболический профиль был аналогичен ожидаемому профилю природной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и элиминация бевацизумаба аналогичны таковым для эндогенного IgG, то есть происходят главным образом через протеолитический катаболизм во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путём выведения почками и через печень. Связывание IgG с Fc-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный терминальный период полувыведения. Элиминация Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 и 0,220 л в сутки у пациентов женского и мужского пола соответственно. После коррекции дозы с учётом массы тела выяснилось, что пациенты мужского пола имеют более высокий клиренс бевацизумаба (+ 17 %), чем пациенты женского пола. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у пациентки женского пола и 20 дней у пациента мужского пола (от 11 до 50 дней). Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом указывают на тяжесть заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30 % быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7 % быстрее у пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средними значениями уровня альбумина и опухолевой нагрузки. Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и детей. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста. Пациенты с почечной недостаточностью Не было проведено никаких исследований фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку почки не являются основным органом метаболизма или экскреции бевацизумаба. Пациенты с печёночной недостаточностью Не проводилось никаких исследований фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с печёночной недостаточностью, поскольку печень не является основным органом метаболизма или экскреции бевацизумаба. Клинические характеристики.

Версаво показан для лечения: · Метастатического колоректального рака (мКРР): Версаво в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина показан для лечения взрослых пациентов с метастатической карциномой ободочной кишки или прямой кишки. · Нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR – рецептор эпидермального фактора роста): Версаво в комбинации с эрлотинибом показан для первой линии лечения распространенного, нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями у взрослых пациентов. · Нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких: Версаво в комбинации с химиотерапией на основе производных платины показан для первой линии лечения нерезектабельного, распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких у взрослых пациентов. · Рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ): Версаво в качестве монотерапии показан для лечения рецидивирующей глиобластомы у взрослых пациентов после предшествующей терапии темозоломидом. · Распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака (рПКР / мПКР): Версаво в комбинации с интерфероном альфа-2а показан для первой линии терапии распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака у взрослых пациентов. · Персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки: Версаво в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом показан для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которые не могут получать терапию препаратами платины. · Метастатического рака молочной железы (мРМЖ): Версаво в комбинации с паклитакселом показан для первой линии терапии метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов. Версаво в комбинации с капецитабином показан для первой линии терапии метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов, для которых применение других вариантов химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным. Пациентам, которые в течение последних 12 месяцев получали адъювантную химиотерапию на основе таксанов и антрациклинов, не следует применять комбинацию Версаво и капецитабина.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. · Гиперчувствительность к продуктам, полученным из клеток яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary, CHO), или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. · Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вliянie противoopuholevyh preparatov na farmakokinetiku bevacizumaba

Этот пункт требует перевода на русский язык. Ниже — перевод.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, не отмечалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не было ни статистически, ни клинически значимых различий в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших бевацизумаб в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, которым применяли бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2a, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (IFL [иринотекан, лейковорин и 5-фторурацил], 5-FU/LV [5-фторурацил/лейковорин], карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых лекарственных средств

По данным публикаций, не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа 2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (по результатам измерения концентрации свободной и общей фракций платины) и цисплатина. Выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина в настоящее время сделать невозможно.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малата

В двух клинических исследованиях бевацизумаба в комбинации с сунитиниба малатом при лечении метастатической почечноклеточной карциномы у 7 из 19 пациентов сообщалось о случаях микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) — гемолитического заболевания, которое может вызвать фрагментацию эритроцитов, анемию и тромбоцитопению. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдались артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз), повышенный уровень креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимыми после прекращения лечения бевацизумабом и сунитинибом малата.

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов

Наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с тяжелой нейтропенией или без нее (иногда с летальным исходом), преимущественно у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении НМРЛ и мРМЖ.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность бевацизумаба при одновременном применении с лучевой терапией не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб

Исследований взаимодействия не проводилось. Моноклональные антитела к EGFR не следует применять для лечения мКРР в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб. По данным опубликованных результатов рандомизированных исследований III фазы — PACCE и CAIRO-2 — было сделано предположение, что у пациентов с мКРР применение моноклональных антител против EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией было ассоциировано со снижением выживаемости без прогрессирования (ВБП) и/или общей выживаемости (ОВ) и с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении только бевацизумаба плюс химиотерапия.

Мониторинг Для улучшения надзора за оборотом биологических лекарственных средств всегда следует четко записывать (или указывать) торговое название и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской карте пациента. Желудочно-кишечные (ЖКТ) перфорации и свищи При лечении бевацизумабом у пациентов может повышаться риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспалительное состояние может быть фактором риска возникновения перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки, поэтому этим пациентам лекарственное средство следует применять с осторожностью. Предшествующее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших терапию бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; у всех пациентов, у которых развивалась перфорация ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия. У пациентов, у которых развилась желудочно-кишечная перфорация, терапию следует полностью прекратить. Гастроинтестинально-вагинальные свищи Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск возникновения свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-вагинальные свищи). Предшествующее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-вагинальными свищами имели в анамнезе лучевую терапию. Рецидив рака в области предшествующего облучения является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей. Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом При терапии бевацизумабом у пациентов может повышаться риск возникновения свищей. Следует полностью отменить бевацизумаб пациентам с трахеоэзофагеальными (ТЭ) свищами или с любыми другими свищами 4 степени тяжести (по Общим терминологическим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений Национального онкологического института США в редакции 3 [NCI-CTCAE ред.3]. В настоящее время существуют лишь ограниченные данные о дальнейшем применении бевацизумаба пациентам с другими свищами. В случае возникновения внутренних свищей в другой области, чем желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бевацизумабом. Хирургические операции и осложнения при заживлении ран Бевацизумаб может негативно влиять на процесс заживления ран. Сообщалось о серьезных осложнениях при заживлении ран, включая осложнения при анастомозе с летальным исходом. Лечение этим лекарственным средством рекомендуется начинать не ранее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или после полного заживления операционной раны. У пациентов, у которых возникли осложнения при заживлении ран во время терапии, применение данного средства следует временно приостановить до полного заживления раны. На время проведения плановых операций применение лекарственного средства следует временно приостановить. Сообщалось, что у пациентов, получавших бевацизумаб, в редких случаях возникал некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом. Это состояние, как правило, является вторичным по отношению к осложнениям заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию свища. У пациентов, у которых развивается некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию бевацизумабом и незамедлительно начать соответствующее лечение. Артериальная гипертензия У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота случаев возникновения артериальной гипертензии. Данные по клинической безопасности свидетельствуют о том, что частота случаев возникновения артериальной гипертензии, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. При существующей артериальной гипертензии необходимо достичь надлежащего контроля, прежде чем начинать терапию бевацизумабом. В настоящее время нет информации о действии бевацизумаба у пациентов с имеющейся неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии. Рекомендуется мониторинг артериального давления во время терапии. В большинстве случаев гипертензию удавалось контролировать на приемлемом уровне с помощью стандартной антигипертензивной терапии, подобранной в соответствии с индивидуальной клинической ситуацией пациента. Применение диуретиков для лечения артериальной гипертензии не рекомендуется пациентам, получающим схему химиотерапии на основе цисплатина. Бевацизумаб следует полностью отменить, если артериальную гипертензию, выраженную с медицинской точки зрения, невозможно надлежащим образом контролировать с помощью антигипертензивной терапии или если у пациента развивается гипертонический криз или гипертензивная энцефалопатия. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Сообщалось, что в редких случаях у пациентов, получавших бевацизумаб, развивались признаки и симптомы, соответствующие СОЗЭ – редкому неврологическому расстройству, которое может проявляться, помимо прочего, такими признаками и симптомами: судороги, головная боль, изменённое психическое состояние, нарушения зрения или корковая слепота, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ должен быть подтвержден данными визуализации головного мозга, желательно магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов, у которых развивается СОЗЭ, рекомендуется начать лечение специфических симптомов, в том числе достижение контроля артериальной гипертензии, одновременно с отменой терапии бевацизумабом. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом у пациентов, у которых ранее развился СОЗЭ, неизвестна. Поражения почек и протеинурия У пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе выше риск развития протеинурии при лечении бевацизумабом. Имеющиеся данные свидетельствуют, что случаи протеинурии всех степеней тяжести (по Общим терминологическим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений Национального онкологического института США в редакции 3 [NCI-CTCAE ред.3]) могут быть связаны с дозой. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась примерно у 1,4 % пациентов, получавших бевацизумаб. Терапию следует окончательно прекратить у пациентов, у которых развился нефротический синдром (NCI-CTCAE ред.3). Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции») Частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушения мозгового кровообращения (НМК), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и инфаркт миокарда (ИМ), была выше у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. У пациентов, получающих бевацизумаб + химиотерапию и имеющих в анамнезе артериальную тромбоэмболию, сахарный диабет или возраст старше 65 лет, повышен риск развития артериальных тромбоэмболических реакций во время терапии. Таким пациентам бевацизумаб следует применять с осторожностью. У пациентов, у которых развились артериальные тромбоэмболические реакции, терапию лекарственным средством следует полностью прекратить. Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции») При лечении бевацизумабом у пациентов возможно развитие венозных тромбоэмболических реакций, включая тромбоэмболию легочной артерии. У пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, может быть повышен риск возникновения венозных тромбоэмболических событий. Пациентам с угрожающими жизни (4 степени тяжести) тромбоэмболическими реакциями, в том числе тромбоэмболией легочной артерии (по критериям NCI-CTCAE ред.3), применение бевацизумаба необходимо отменить. Пациенты с тромбоэмболическими реакциями ≤ 3 степени (NCI-CTCAE ред.3) нуждаются в тщательном наблюдении. Геморрагические явления (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получавших бевацизумаб, повышен риск возникновения геморрагических осложнений, особенно связанных с кровотечениями из опухоли. Пациентам, у которых во время терапии бевацизумабом наблюдаются геморрагические осложнения 3 или 4 степени (NCI-CTCAE ред.3), применение бевацизумаба следует полностью прекратить. У пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы кровоизлияний в ЦНС, и при выявлении внутричерепного кровоизлияния терапию бевацизумабом следует полностью прекратить. В настоящее время нет информации о профиле безопасности применения бевацизумаба пациентам с врожденной геморрагической диатезой, приобретенной коагулопатией или пациентам, получавшим полную дозу антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом, поскольку таких пациентов не допускали к участию в клинических исследованиях. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении бевацизумаба таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, которые одновременно получали бевацизумаб и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3). Легочное кровотечение / кровохарканье У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших бевацизумаб, может возникать риск развития серьезных, а в некоторых случаях и летальных, легочных кровотечений / кровохарканья. Не следует применять бевацизумаб пациентам, которые недавно имели легочные кровотечения / кровохарканье (с выделением > 2,5 мл красной крови). Аневризмы и расслоения стенок артерий Применение ингибиторов механизма, связанного с VEGF (фактором роста эндотелия сосудов), у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению стенок артерий. Перед началом терапии бевацизумабом следует тщательно взвесить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (см. раздел «Побочные реакции») Сообщалось, что на фоне терапии бевацизумабом возникали реакции, соответствующие диагнозу ЗСН. Наблюдаемые отклонения варьировали от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка до симптомной ЗСН, требующей лечения или госпитализации. У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, такими как уже существующая ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, терапию бевацизумабом необходимо проводить с осторожностью. Большинство пациентов, у которых развивалась ЗСН, имели метастатический рак молочной железы и получали предшествующее лечение антрациклинами, предшествующую лучевую терапию на левую сторону грудной клетки или имели другие факторы риска возникновения ЗСН. В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующего лечения антрациклинами. Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции») Наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции с тяжелой нейтропенией или без нее (в том числе с летальным исходом), преимущественно у пациентов, получавших бевацизумаб вместе с некоторыми миелотоксичными режимами химиотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В основном это наблюдалось при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксана при лечении НМРЛ, метастатического рака молочной железы (мРМЖ), а также в комбинации с паклитакселом и топотеканом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки. Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок) / инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов может возникать риск развития инфузионных реакций / реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). При применении бевацизумаба, как и любых терапевтических гуманизированных моноклональных антител для инфузионного введения, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения бевацизумаба. В случае возникновения реакции инфузию следует прекратить и начать соответствующее лечение. Применение систематической премедикации нецелесообразно. Остеонекроз челюсти (см. раздел «Побочные реакции») У онкологических пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдались случаи развития остеонекроза челюсти (ОНЧ), при этом большинство этих пациентов ранее или одновременно получали лечение бисфосфонатами для внутривенного введения, для которых ОНЧ является идентифицированным риском. Необходимо соблюдать осторожность при назначении бевацизумаба одновременно с бисфосфонатами для внутривенного введения или непосредственно до или после лечения бисфосфонатами. Установленным фактором риска является проведение инвазивных стоматологических процедур. Перед началом лечения бевацизумабом пациентам следует провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости осуществить соответствующее профилактическое стоматологическое вмешательство. Пациентам, которые ранее получали или получают бисфосфонаты внутривенно, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Интравитреальное применение Бевацизумаб не предназначен для интравитреального введения. Нарушения со стороны органов зрения Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны органов зрения как в рамках отдельных клинических случаев, так и при незарегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба (взятого из флаконов, одобренных только для внутривенного введения при онкологических заболеваниях). Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, например стерильный эндофтальмит, увеит и витрит; отслойку сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в стекловидное тело или кровоизлияние под конъюнктиву. Некоторые из этих реакций привели к потере зрения различной степени, включая необратимую слепоту. Системные эффекты после интравитреального применения Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях не из органа зрения и артериальных тромбоэмболиях. Недостаточность яичников / влияние на фертильность Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения бевацизумабом необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности. Содержание натрия Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически не содержит натрия.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Данные клинических исследований применения бевацизумаба беременным женщинам отсутствуют. Результаты исследований на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер, и предполагается, что бевацизумаб будет подавлять ангиогенез у плода. Таким образом, существуют подозрения, что он может вызвать серьезные врожденные пороки развития при применении во время беременности. В пострегистрационный период наблюдались случаи нарушения развития плода у женщин, получавших бевацизумаб в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известными эмбриотоксическими эффектами (см. раздел «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку иммуноглобулины IgG проникают в грудное молоко матери, а бевацизумаб может негативно влиять на рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время терапии бевацизумабом, а также не кормить грудью в течение не менее шести месяцев после получения последней дозы бевацизумаба.

Фертильность

Исследования токсичности на животных указывают, что бевацизумаб при многократном применении может негативно влиять на фертильность у женщин. В исследовании III фазы, в котором применялась адъювантная терапия пациентам с раком ободочной кишки, было проведено подисследование в популяции женщин в пременопаузальном периоде; в результате была выявлена более высокая частота возникновения новых случаев недостаточности яичников в группе применения бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. У большинства пациенток функция яичников восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Отдаленные эффекты терапии бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Влияние бевацизумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно или отсутствует. Однако при применении бевацизумаба сообщалось о возникновении сонливости и синкопе (см. таблицу 1 в разделе «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникают симптомы, связанные с ухудшением зрения или снижением способности к концентрации внимания или скорости реакции, следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока эти симптомы не пройдут.

Версаво применяют только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарственными средствами. Не следует начинать терапию препаратом Версаво, пока не пройдет как минимум 28 дней после операции и рана полностью не заживет.

Дозирование Метастатический колоректальный рак (мКРР) Рекомендуемая доза препарата Версаво, вводимого путем внутривенной инфузии, составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела и применяется 1 раз в 2 недель или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела и применяется 1 раз в 3 недель. Версаво применяется в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) Терапия первой линии при неплоскоклеточном НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом Перед началом комбинированной терапии бевацизумабом и эрлотинибом следует выполнить тест на мутацию EGFR. Важно выбирать надежно валидированную методику, обеспечивающую стабильный результат, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов. Рекомендуемая доза бевацизумаба при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать комбинированное лечение бевацизумабом и эрлотинибом до прогрессирования заболевания. За информацией о дозировании и способе применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Терапия первой линии при неплоскоклеточном НМРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины Версаво применяют дополнительно к химиотерапии на основе производных платины в течение 6 циклов терапии с последующим применением Версаво в виде монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания. Рекомендуемая доза препарата Версаво составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Клиническая польза у пациентов с НМРЛ была продемонстрирована при применении обеих доз – 7,5 мг/кг и 15 мг/кг. Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Рецидивирующая глиобластома Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недель. Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (рПКР/мПКР) Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недель в комбинации с интерфероном альфа-2а. Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки Версаво применяют в комбинации с одной из следующих схем химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан. Рекомендуемая доза препарата Версаво составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недель или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии. Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Коррекция дозы препарата в случае развития побочных реакций Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости лечение препаратом Версаво нужно полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы при применении препарата пациентам пожилого возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с почечной недостаточностью не изучались. Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью не изучались. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения препарата детям не изучались. В публикациях описаны случаи развития нечелюстного остеонекроза у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших бевацизумаб. Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. В настоящее время нет соответствующего опыта применения бевацизумаба детям по таким показаниям, как лечение рака ободочной кишки, прямой кишки, молочной железы, легких, шейки матки и почек.

Способ применения Начальную дозу следует ввести в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится пациентом, вторая инфузия может быть выполнена в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут была перенесена хорошо, то во время всех последующих инфузий препарат можно вводить в течение 30 минут. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Снижение дозы в случае возникновения побочных реакций не рекомендуется. При наличии соответствующих показаний терапию следует полностью отменить или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Меры предосторожности, которые следует соблюдать при обращении с лекарственным средством или его введением. Приготовление раствора бевацизумаба должен осуществлять медицинский работник в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Лекарственное средство в виде инфузий не следует вводить одновременно с определенными лекарственными средствами или смешивать с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать из флакона и развести в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) до необходимого для введения объема. Концентрация готового раствора бевацизумаба для внутривенной инфузии должна находиться в диапазоне 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество бевацизумаба можно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл. Лекарственные средства для парентерального применения перед введением необходимо осмотреть на наличие механических включений или изменения цвета. Не наблюдалось несовместимости бевацизумаба с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии. Флаконы с бевацизумабом предназначены для однократного использования, поскольку препарат не содержит консервантов. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Разведенное лекарственное средство Было продемонстрировано, что приготовленный в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл препарат остается химически и физически стабильным до 48 часов при температуре от 2 до 30 °C. С точки зрения микробиологической безопасности раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если полученный раствор препарата не был использован сразу, за сроки и условия его хранения после приготовления отвечает пользователь. Обычно они не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение препарата выполнялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены.

При назначении лекарственного средства в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недель у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжёлой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Общий обзор профиля безопасности препарата

• Перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).
• Геморрагические осложнения, включая легочные кровотечения / кровохаркание, которые чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких (см. раздел «Особенности применения»).
• Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как артериальная гипертензия, повышенная утомляемость или общая слабость, диарея и боль в животе. Анализы данных по клинической безопасности свидетельствуют, что возникновение артериальной гипертензии и протеинурии на фоне терапии бевацизумабом, вероятно, зависит от дозы.

Табличный перечень побочных реакций

Перечисленные в этом разделе побочные реакции были классифицированы по следующим категориям частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Некоторые из побочных реакций являются реакциями, часто наблюдаемыми при применении химиотерапии, однако эти реакции могут усиливаться при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры таких побочных реакций включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, а также нарушения со стороны ногтей или алопецию при применении с паклитакселом и паронихию при применении с эрлотинибом.

В таблицах 1 и 2 приведены побочные реакции, связанные с применением бевацизумаба в комбинации с различными схемами химиотерапии и при различных показаниях. В таблице 1 приведены все побочные реакции (они перечислены в порядке уменьшения их частоты возникновения), которые имели причинно-следственную связь с применением бевацизумаба, что было доказано на основе: · сравнения частоты возникновения соответствующих реакций в группах участников клинического исследования (с не менее чем 10 % разницей по сравнению с контрольной группой для реакций 1–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE или не менее чем 2 % разницей по сравнению с контрольной группой для реакций 3–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE ред.3); · пострегистрационных исследований по оценке безопасности; · спонтанных сообщений о побочных реакциях; · эпидемиологических исследований/ нeинтервенционных или обсервационных исследований; · оценки индивидуальных сообщений о побочных реакциях.

Побочные реакции указаны по категориям частоты, начиная с самой высокой, выявленной при применении препарата независимо от показаний. В каждой из категорий частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 1 Побочные реакции по частоте их возникновения

Система-орган-класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна Инфекции и инвазии | | Сепсис, абсцесс a,b, флегмона, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей | | | | Некротизирующий фасциит Со стороны крови и лимфатической системы | Фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b, тромбоцитопения | | Анемия, лимфопения | | | Со стороны иммунной системы | | Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции a,b | | | Анафилактический шок | Со стороны обмена веществ и питания | | Отсутствие аппетита, гипомагниемия, гипонатриемия | | Обезвоживание | | Со стороны нервной системы | | Периферическая сенсорная нейропатия a, дизартрия, головная боль, дисгевзия | Нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость | Синдром обратимой задней энцефалопатии a,b | Гипертоническая энцефалопатия | Со стороны органов зрения | | Нарушения со стороны органов зрения, усиленное слезоотделение | | | | Со стороны сердца | | | Застойная сердечная недостаточность a,b, наджелудочковая тахикардия | | | Со стороны сосудов | | Артериальная гипертензия a,b, тромбоэмболия (венозная) a,b | Тромбоэмболия (артериальная) a,b, кровотечения a,b, тромбоз глубоких вен | Почечная тромботическая микроангиопатия a, аневризмы и расслоения стенок артерий | | Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель | Легочное кровотечение/ кровохарканье a,b, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония | Легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки | | Со стороны желудочно-кишечного тракта | Ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе | Желудочно-кишечная перфорация a,b, перфорация кишечника, непроходимость кишечника, обструкция кишечника, ректально-вагинальные свищи b,c, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, проктальгия | Желудочно-кишечные язвы | | | Со стороны печени и желчевыводящих путей | | | | | Перфорация желчного пузыря a | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Осложнения заживления ран a,b, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушения пигментации кожи | Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | | | Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей | Артралгия, миалгия | Свищи a,b, мышечная слабость, боль в спине | Остеонекроз челюсти a, остеонекроз без поражения нижней челюсти d | | | Со стороны почек и мочевыводящих путей | | Протеинурия a,b | | | | Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | | Недостаточность яичников a,b | Боль в области таза | | | Врожденные, семейные и генетические расстройства | | | | | Пороки развития плода a | Общие расстройства и реакции в месте введения | Общая слабость, повышенная утомляемость, пирексия, боль, воспаление слизистых оболочек | Вялость | | | | Результаты обследований | | Уменьшение массы тела a | | | |

a Термины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не отдельное медицинское состояние или термин предпочтительного использования по словарю MedDRA (Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может характеризоваться схожими патофизиологическими процессами, лежащими в их основе (например, термин «артериальные тромбоэмболические реакции» включает нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции). b Более подробная информация приведена в разделе «Описание отдельных серьёзных побочных реакций». c Ректально-вагинальные свищи являются наиболее распространённым видом свищей в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи». d Явление наблюдается только у пациентов детского возраста.

В таблице 2 указаны по частоте возникновения тяжёлые побочные реакции. Тяжёлые реакции определяются как побочные явления от 3 до 5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE, которые возникали не менее чем на 2 % чаще в группе исследуемого препарата по сравнению с контрольной группой в ходе клинических исследований. В таблицу 2 также включены побочные реакции, которые владелец регистрационного удостоверения считает клинически значимыми или тяжёлыми. Эти клинически значимые побочные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций 3–5 степени тяжести не соответствовала пороговому значению частоты возникновения — не менее чем на 2 % выше, чем в контрольной группе. В таблицу 2 также включены клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались только в пострегистрационный период, и поэтому их частота и степень тяжести по критериям NCI-CTCAE неизвестны. В связи с этим такие клинически значимые реакции были включены в колонку «Частота неизвестна» таблицы 2.

Таблица 2 Тяжёлые побочные реакции по частоте их возникновения

Система-орган-класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна Инфекции и инвазии | | Сепсис, флегмона, абсцесс a,b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей | | | | Некротизирующий фасциит Со стороны крови и лимфатической системы | Фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения a, тромбоцитопения | | Анемия, лимфопения | | | Со стороны иммунной системы | | Анафилактический шок | | Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции a,b | | Со стороны обмена веществ и питания | | Обезвоживание, гипонатриемия | | | | Со стороны нервной системы | | Периферическая сенсорная нейропатия a | Нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость, головная боль | Синдром обратимой задней энцефалопатии a,b, гипертоническая энцефалопатия | | Со стороны сердца | | | Застойная сердечная недостаточность a,b, наджелудочковая тахикардия | | | Со стороны сосудов | | Артериальная гипертензия a,b | Тромбоэмболия (артериальная) a,b, кровотечения a,b, тромбоэмболия (венозная) a,b, тромбоз глубоких вен | Почечная тромботическая микроангиопатия b, аневризмы и расслоения стенок артерий | | Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Легочное кровотечение/ кровохарканье a,b, тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение, одышка, гипоксия | Легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки | | | Со стороны желудочно-кишечного тракта | | Диарея, тошнота, рвота, боль в животе | Перфорация кишечника, непроходимость кишечника, обструкция кишечника, ректально-вагинальные свищи c, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, стоматит, проктальгия | Желудочно-кишечная перфорация a,b, желудочно-кишечные язвы c, ректальные кровотечения | | Со стороны печени и желчевыводящих путей | | | | Перфорация желчного пузыря b | | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Осложнения при заживлении ран a,b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | | | | Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей | | Свищи a,b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине | | Остеонекроз челюсти b | | Со стороны почек и мочевыводящих путей | | Протеинурия a,b | | | | Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | | Недостаточность яичников a,b | Боль в области таза | | | Врожденные, семейные и генетические расстройства | | | | | Пороки развития плода a | Общие расстройства и реакции в месте введения | | Общая слабость, повышенная утомляемость | Боль, вялость, воспаление слизистой оболочки a | | |

a Термины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не отдельное медицинское состояние или термин предпочтительного использования по словарю MedDRA (Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может характеризоваться схожими патофизиологическими процессами, лежащими в их основе (например, термин «артериальные тромбоэмболические реакции» включает нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции). b Более подробная информация приведена в разделе «Описание отдельных серьёзных побочных реакций». c Ректально-вагинальные свищи являются наиболее распространённым видом свищей в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

Описание отдельных серьёзных побочных реакций

Желудочно-кишечные (ЖК) перфорации и свищи

Применение бевацизумаба было ассоциировано с возникновением серьёзных перфораций желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях желудочно-кишечная перфорация наблюдалась менее чем у 1 % пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0 % пациентов с метастатическим почечноклеточным раком и примерно у 2,7 % (включая гастроинтестинальные свищи и абсцесс) пациентов с метастатическим колоректальным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) перфорация ЖКТ (всех степеней тяжести) возникала у 3,2 % пациентов, при этом каждый из них ранее получал лучевую терапию на область таза. Эти явления были различны по типу и степени тяжести — от признаков свободного газа, видимого при обзорной рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальными исходами. В некоторых случаях в основе этих явлений лежало внутрибрюшное воспаление, вызванное язвенной болезнью желудка, некрозом опухоли, дивертикулитом или колитом, связанным с химиотерапией. Летальными были примерно треть серьёзных случаев перфорации желудочно-кишечного тракта, что составляет от 0,2 % до 1 % всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях бевацизумаба сообщалось о случаях образования желудочно-кишечных свищей с частотой до 2 % (всех степеней тяжести) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, также сообщалось о таких случаях у пациентов с другими онкологическими заболеваниями, хотя и с меньшей частотой.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи, наблюдавшиеся в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей составила 8,3 % у пациентов, получавших бевацизумаб, и 0,9 % у пациентов контрольной группы, причём у всех этих пациентов в анамнезе проводилось предшествующее облучение области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в зоне предшествующего облучения (16,7 %) по сравнению с пациентами, которые ранее не получали лучевой терапии и/или не имели рецидивов в зоне предшествующего облучения (3,6 %). Соответствующие частоты возникновения таких явлений в контрольной группе, получавшей химиотерапию, составили 1,1 % по сравнению с 0,8 %. Пациентам, у которых развиваются гастроинтестинально-вагинальные свищи, также может потребоваться хирургическое вмешательство по поводу кишечной непроходимости с наложением стом.

Свищи вне ЖКТ (см. раздел «Особенности применения»)

Применение бевацизумаба было ассоциировано с серьёзными случаями образования свищей, включая летальные. В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-240) у 1,8 % пациентов, получавших бевацизумаб, и у 1,4 % пациентов контрольной группы сообщалось о свищах вне желудочно-кишечного тракта — во влагалище, мочевом пузыре или женских половых органах. Нечасто (от ≥ 0,1 % до < 1 %) наблюдались свищи, поражавшие другие участки тела вне желудочно-кишечного тракта (например, бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении бевацизумаба при различных показаниях. О случаях образования свищей также сообщалось в пострегистрационный период. О свищах сообщали в различные сроки лечения — от 1 недели до более чем 1 лет после начала применения бевацизумаба, при этом большинство реакций возникали в течение первых 6 месяцев терапии.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку бевацизумаб может негативно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы. В клинических исследованиях у пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки не наблюдалось повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений при заживлении ран при проведении большого оперативного вмешательства за 28–60 дней до начала лечения бевацизумабом. Наблюдалась повышенная частота возникновения послеоперационных кровотечений или осложнений при заживлении ран, возникавших в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства, если пациент получал бевацизумаб на момент проведения операции. Частота соответствующих случаев варьировала от 10 % (4 из 40 пациентов) до 20 % (3 из 15 пациентов). Сообщалось о серьёзных осложнениях при заживлении ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из которых привели к летальному исходу. В исследованиях местнорецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения при заживлении ран 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) наблюдались у 1,1 % пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9 % пациентов контрольной группы.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота возникновения артериальной гипертензии (всех степеней тяжести) составила до 42,1 % в группах пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 14 % в контрольных группах. Общая частота случаев возникновения артериальной гипертензии 3 и 4 степени по Оценочной шкале общих критериев токсичности Национального института онкологии США (NCI-CTC) у пациентов, получавших бевацизумаб, составила от 0,4 % до 17,9 %. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертонический криз) отмечалась у 1,0 % пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших только аналогичную химиотерапию. В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней тяжести наблюдалась у 77,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии при неплоскоклеточном НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3 % пациентов, получавших лечение только эрлотинибом. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60,0 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени тяжести не отмечалась. Артериальная гипертензия, как правило, удовлетворительно контролировалась применением пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Случаи, когда артериальная гипертензия приводила к прекращению терапии бевацизумабом или к госпитализации, возникали редко. Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из которых были летальными. Риск развития артериальной гипертензии, ассоциированной с бевацизумабом, не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

Сообщалось, что в редких случаях у пациентов, получавших бевацизумаб, развивались признаки и симптомы, соответствующие синдрому обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется такими симптомами: судороги, головная боль, изменённое психическое состояние, нарушения зрения или корковая слепота, которые сопровождаются или не сопровождаются артериальной гипертензией. Клинические проявления СОЗЭ часто бывают неспецифическими, и поэтому диагноз СОЗЭ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга, желательно методом МРТ. У пациентов, у которых развился СОЗЭ, рекомендуется прекратить терапию бевацизумабом; также желательно как можно раньше распознать симптомы и как можно быстрее начать лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (если СОЗЭ сопровождается тяжёлой неконтролируемой артериальной гипертензией). Симптомы обычно исчезают или, по меньшей мере, уменьшаются через несколько дней после отмены препарата, хотя у некоторых пациентов наблюдались определённые неврологические последствия. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом пациентам с СОЗЭ неизвестна. В целом в проведённых клинических исследованиях было зарегистрировано 8 случаев СОЗЭ. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом МРТ.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, протеинурия регистрировалась с частотой от 0,7 % до 54,7 %. Протеинурия варьировала по степени тяжести от клинически бессимптомной, транзиторной, следовой протеинурии до нефротического синдрома, при этом у подавляющего большинства пациентов отмечалась протеинурия 1 степени (NCI-CTCAE ред.3). Протеинурия 3 степени была зарегистрирована у 10,9 % пациентов, получавших лечение. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4 % пациентов, получавших лечение. Перед началом терапии бевацизумабом рекомендуется выполнить тест на протеинурию. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче, составлявший ≥ 2 г/24 часа, приводил к временной приостановке терапии бевацизумабом до возвращения показателей к < 2 г/24 часа.

Геморрагические явления

В целом в клинических исследованиях применения бевацизумаба по всем одобренным показаниям общая частота возникновения геморрагических явлений 3–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE ред.3 составила от 0,4 % до 6,9 % у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 4,5 % у пациентов контрольной группы химиотерапии. В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) геморрагические явления 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 8,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6 % пациентов, получавших терапию только паклитакселом и топотеканом. Геморрагические реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были преимущественно кровотечениями, ассоциированными с опухолью (см. ниже), и незначительными кожно-слизистыми кровотечениями (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/ кровохарканья являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследования. У пациентов с НМРЛ, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологического типа, соответствующие реакции всех степеней тяжести отмечались с частотой до 9,3 % при применении бевацизумаба + химиотерапии по сравнению с 5 % пациентов, применявших только химиотерапию. Реакции 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших бевацизумаб + химиотерапию, по сравнению с < 1 % пациентов, применявших только химиотерапию. Могут внезапно возникнуть значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье; до двух третей серьёзных легочных кровотечений были летальными. Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях, включая ректальные кровотечения и мелену, у пациентов с колоректальным раком, и эти явления оценивались как кровотечения, ассоциированные с опухолью. Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализаций и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения кровоизлияний в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не оценивалась в рандомизированных клинических исследованиях. В поисковом ретроспективном анализе данных, полученных в 13 завершённых рандомизированных исследованиях у пациентов с различными видами опухолей, у 3 (3,3 %) из 91 пациентов с метастазами в головном мозге наблюдались кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) во время терапии бевацизумабом по сравнению с 1 (1 %) случаем (5 степени тяжести) на 96 пациентов, которым не применялся бевацизумаб. В двух последующих исследованиях у пациентов с пролеченными метастазами в головном мозге (в которые было включено около 800 пациентов) был зарегистрирован один случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести (по NCI-CTCAE ред.3) на 83 участников, получавших бевацизумаб (1,2 %), на момент промежуточного анализа безопасности. В совокупности во всех клинических исследованиях кожно-слизистые кровотечения наблюдались примерно у 50 % пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего это было носовое кровотечение 1 степени по NCI-CTCAE ред.3, которое длилось менее 5 минут, прекращалось без медицинского вмешательства и не требовало изменения режима применения бевацизумаба. Данные по клинической безопасности свидетельствуют о том, что частота случаев возникновения незначительных кожно-слизистых кровотечений (таких как носовое кровотечение), вероятно, зависит от дозы. Также, хотя и реже, наблюдались незначительные кожно-слизистые кровотечения в других областях, например, кровотечения из дёсен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Повышенная частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие артериальные тромбоэмболические реакции, наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб при различных показаниях. В клинических исследованиях общая частота развития артериальных тромбоэмболических реакций составила до 3,8 % у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 2,1 % в контрольных группах, получавших только химиотерапию. Летальные исходы были зарегистрированы у 0,8 % пациентов, применявших бевацизумаб, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Острые нарушения мозгового кровообращения (в том числе транзиторные ишемические атаки) были зарегистрированы у 2,7 % пациентов, применявших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5 % пациентов, применявших только химиотерапию. Инфаркт миокарда наблюдался у 1,4 % пациентов, применявших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших только химиотерапию. В одно клиническое исследование, в котором оценивали бевацизумаб в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой, AVF2192g, были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами на лечение иринотеканом. В этом исследовании артериальные тромбоэмболические реакции наблюдались у 11 % (у 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8 % (у 6 из 104) в контрольной группе, получавшей только химиотерапию.

Венозная тромбоэмболия

Частота возникновения венозных тромбоэмболических реакций в клинических исследованиях была аналогичной у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, и у пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозные тромбоэмболические реакции включают тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбофлебит. В клинических исследованиях суммарно по всем изучаемым показаниям общая частота венозных тромбоэмболических реакций составила от 2,8 % до 17,3 % у пациентов, получавших бевацизумаб, и от 3,2 % до 15,6 % у пациентов контрольных групп. Сообщалось, что венозные тромбоэмболические реакции 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) возникали у 7,8 % пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, и до 4,9 % пациентов, получавших только химиотерапию (при применении по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки). В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) венозные тромбоэмболические явления 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 15,6 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0 % у пациентов, получавших лечение только паклитакселом и цисплатином. Пациенты, у которых развилась венозная тромбоэмболическая реакция, могут иметь высокий риск возникновения рецидива, если они получали бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) наблюдалась в клинических исследованиях применения бевацизумаба по всем онкологическим показаниям, изученным на сегодняшний день, но подавляющее большинство случаев было у пациентов с метастатическим раком молочной железы. В четырёх исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, BO17708 и AVF3694g) метастатического рака молочной железы ЗСН 3 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) или выше была зарегистрирована у 3,5 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9 % пациентов контрольных групп. В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ЗСН 3 степени или выше в группе получения бевацизумаба и контрольной группе была примерно такой же, как и в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9 % в группе антрациклин + бевацизумаб и 0 % в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ЗСН всех степеней тяжести была аналогичной в группе антрациклин + бевацизумаб (6,2 %) и группе антрациклин + плацебо (6,0 %). У большинства пациентов, у которых развилась ЗСН во время исследований метастатического рака молочной железы (мРМЖ), удавалось добиться уменьшения симптоматики и/или улучшения функции левого желудочка сердца после соответствующей медикаментозной терапии. В большинстве клинических исследований бевацизумаба пациенты, у которых уже была диагностирована ЗСН II–IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), не допускались к участию в исследовании, поэтому пока нет информации о риске возникновения ЗСН в этой популяции. Предшествующее применение антрациклинов и/или предшествующее облучение органов грудной клетки могут быть потенциальными факторами риска развития ЗСН. Повышенная частота возникновения ЗСН наблюдалась в клиническом исследовании у пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой при применении бевацизумаба с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м 2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивали схему химиотерапии ритуксимаб/ циклофосфамид/ доксорубицин/ винкристин/ преднизон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP (без бевацизумаба). Частота возникновения ЗСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалось при терапии доксорубицином, при этом в группе R-CHOP + бевацизумаб частота была выше, чем в группе только R-CHOP. Полученные результаты свидетельствуют о том, что за состоянием пациентов, получавших кумулятивные дозы доксорубицина выше 300 мг/м 2 в комбинации с бевацизумабом, целесообразно проводить тщательное клиническое наблюдение с соответствующими оценками функции сердца.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок) / инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период» ниже)

В некоторых клинических исследованиях анафилактические реакции и реакции анафилактоидного типа наблюдались чаще у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. В некоторых клинических исследованиях с применением бевацизумаба эти реакции возникали с частотой, отнесённой к категории «часто» (примерно у 5 % пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) инфекции 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 24 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % пациентов, получавших лечение только паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании III фазы NSABP C-08 при применении бевацизумаба в качестве адъювантной терапии пациентам с раком ободочной кишки частоту возникновения новых случаев недостаточности яичников, определяемой как аменорея продолжительностью 3 и более месяцев, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 30 мМЕ/мл и отрицательный результат теста на беременность (теста на содержание β-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ] в сыворотке крови) оценивали у 295 женщин в период пременопаузы. Сообщалось, что новые случаи недостаточности яичников были зарегистрированы у 2,6 % пациентов из группы mFOLFOX-6 по сравнению с 39 % пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2 % женщин. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Нарушения со стороны лабораторных показателей

С терапией бевацизумабом может ассоциироваться уменьшение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов и наличие белка в моче. В клинических исследованиях нижеперечисленные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2 % у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровней креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза по сравнению с исходным уровнем), как с наличием протеинурии, так и без неё. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом.

Другие отдельные подгруппы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным рандомизированных клинических исследований, возраст пациента старше 65 лет был ассоциирован с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушение мозгового кровообращения (НМК), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и инфаркт миокарда (ИМ). Другими реакциями, которые часто возникали у пациентов старше 65 лет, были лейкопения и тромбоцитопения 3–4 степени (NCI-CTCAE ред.3), а также такие реакции, как нейтропения (любой степени тяжести), диарея, тошнота, головная боль и повышенная утомляемость, по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, получавшими лечение бевацизумабом (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции», подраздел «Тромбоэмболия»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у более молодых пациентов (< 65 лет). Не наблюдалось увеличения частоты возникновения других реакций, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, осложнения при заживлении ран, застойную сердечную недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, получавшими бевацизумаб.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. В публикациях описаны случаи развития нечелюстного остеонекроза у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших терапию бевацизумабом.

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Таблица 3 Побочные реакции, зарегистрированные в течение пострегистрационного периода применения

Система-орган-класс | Реакции (частота*) Общие реакции | Полисерозит (частота неизвестна). Со стороны крови | Панцитопения (частота неизвестна). Инфекции и инвазии | Некротизирующий фасциит, который обычно бывает вторичным по отношению к осложнениям при заживлении ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию свищей (редко) (см. также раздел «Особенности применения»). Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции (частота – часто) с такими последующими возможными сопутствующими проявлениями, как одышка/затруднение дыхания, гиперемия/покраснение/высыпания, артериальная гипотензия или гипертензия, снижение насыщения крови кислородом, боль в груди, дрожь, озноб, тошнота/рвота (см. также раздел «Особенности применения» и выше «Реакции гиперчувствительности / инфузионные реакции»). Анафилактический шок (частота – редко). Со стороны нервной системы | Гипертензивная энцефалопатия (очень редко) (см. также раздел «Особенности применения» и «Артериальная гипертензия» в разделе «Побочные реакции»). Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) (редко) (см. также раздел «Особенности применения»). Со стороны сосудов | Почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота неизвестна) на фоне сопутствующего применения сунитиниба или без него. Дополнительную информацию по протеинурии приведено в разделе «Особенности применения

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». При разведении растворами глюкозы (5 %) наблюдалась зависящая от концентрации деградация бевацизумаба. Не наблюдалось несовместимости бевацизумаба с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

По 4 мл (100 мг) во флаконе, по 1 флакона в коробке; по 16 мл (400 мг) во флаконе, по 1 флакона в коробке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.

Биолоджикс, Участок №47 и 44 p, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал-Малкаджгири, 500090, штат Телангана, Индия.