Веркуво 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕРКУВО ® (VERQUVO ® )

действующее вещество: верицигуат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг верицигуата или 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг верицигуата, или 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг верицигуата; вспомогательные вещества: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171); таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172); таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглая белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки «2.5» и маркировкой нижней стороны таблетки «VC»; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: круглая коричнево-красная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки «5» и маркировкой нижней стороны таблетки «VC»; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: круглая желто-оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки «10» и маркировкой нижней стороны таблетки «VC».

Кардиологические препараты. Другие вазодилататоры, применяемые в кардиологии. Код АТХ C01D X22.

Механизм действия Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Сердечная недостаточность связана с нарушением синтеза оксида азота (NO) и снижением активности фермента рГЦ, поскольку рГЦ является внутриклеточным рецептором NO. Это приводит к дефициту циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), так как синтез цГМФ опосредован рГЦ. Этот дефицит цГМФ способствует дисфункции миокарда и сосудов. Верицигуат активно восстанавливает работу сигнального пути NO–рГЦ–цГМФ путем непосредственной стимуляции рГЦ независимо и синергично с NO. Это повышает уровень внутриклеточного цГМФ, что может улучшить функции миокарда и сосудов. Фармакодинамические эффекты Фармакодинамические эффекты верицигуата соответствуют механизму действия стимулятора рГЦ: верицигуат вызывает расслабление гладкой мускулатуры и расширение сосудов. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании по подбору доз (SOCRATES-REDUCED) у пациентов с сердечной недостаточностью верицигуат продемонстрировал дозозависимое снижение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (биомаркера сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению. В исследовании VICTORIA расчетное снижение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида по сравнению с исходным уровнем на 32-й неделе было более выраженным у пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с соответствующим показателем при применении плацебо (см. ниже «Клиническая эффективность и безопасность»). Электрофизиология сердца В специальном исследовании QT у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца введение 10 мг верицигуата в равновесном состоянии не увеличивало интервал QT до клинически значимой степени, то есть максимальное среднее удлинение интервала QTcF не превышало 6 мс (верхняя граница 90 % ДИ < 10 мс). Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность применения верицигуата были оценены в рандомизированном, параллельном, плацебо-контролируемом, двойном слепом, с контролем событий, многоцентровом исследовании (VICTORIA), в котором сравнивали верицигуат и плацебо у 5050 взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA) и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 45 % после декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН). Декомпенсация хронической ХСН определялась как госпитализация по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до рандомизации или амбулаторное использование диуретиков внутривенно для лечения сердечной недостаточности в течение 3 месяцев до рандомизации. Пациенты получали целевую поддерживающую дозу верицигуата 10 мг один раз в день или соответствующее плацебо в сочетании с другими методами лечения ХСН. Терапию начинали с 2,5 мг верицигуата один раз в день, примерно через 2 недель дозу верицигуата увеличивали до 5 мг один раз в день, а затем до 10 мг один раз в день по мере переносимости. Примерно через 1 год около 90 % пациентов в обеих группах лечения получали целевую дозу 10 мг дополнительно к другой терапии ХСН. Первичной конечной точкой было время до смерти пациента в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой (СС) системы или до госпитализации из-за ХСН. Медиана времени наблюдения за первичной конечной точкой составила 11 месяцев. Пациенты, принимавшие верицигуат, получали лечение в среднем от 1 года до 2,6 года. Средний возраст исследуемой популяции составил 67 лет. Всего 1596 (63 %) пациентов, получавших верицигуат, были старше 65 лет, а 783 (31 %) пациентов, получавших верицигуат, были старше 75 лет. При рандомизации 58,9 % пациентов относились ко II классу NYHA, 39,7 % – к III классу NYHA и 1,3 % – к IV классу NYHA. Средний показатель фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составил 28,9 %, примерно половина всех пациентов имели ФВЛЖ < 30 %, а у 14,3 % пациентов ФВЛЖ составляла от 40 до 45 %. Среди наиболее часто зарегистрированных в анамнезе заболеваний, помимо ХСН, были гипертония (79 %), ишемическая болезнь сердца (58 %), гиперлипидемия (57 %), сахарный диабет (47 %), фибрилляция предсердий (45 %) и инфаркт миокарда (42 %). При рандомизации среднее значение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) составило 62 мл/мин/1,73 м 2 (у 88 % пациентов – > 30 мл/мин/1,73 м 2; у 10 % пациентов – ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2). В исследование VICTORIA 67 % пациентов были включены в течение 3 месяцев после госпитализации по поводу сердечной недостаточности; 17 % были включены в течение 3 – 6 месяцев после госпитализации по поводу сердечной недостаточности и 16 % были включены в течение 3 месяцев после амбулаторного лечения внутривенными диуретиками. Средний уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида при рандомизации составил 2816 пг/мл. Изначально более 99 % пациентов получали другие методы лечения ХСН, которые включали применение бета-блокаторов (93 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) (73 %), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) (70 %), комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора неприлизина (ARNI) (15 %), прием ивабрадина (6 %), использование имплантированных сердечных дефибрилляторов (28 %) и бивентрикулярных кардиостимуляторов (15 %). 91 % пациентов получали 2 или более лекарственных средств для лечения ХСН (бета-блокатор, любой ингибитор ренин-ангиотензиновой системы [РАС] или АМР), а 60 % пациентов получали все 3 препарата. 3 % пациентов принимали ингибитор натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2 (НЗКТГ2). Верицигуат превзошел плацебо в снижении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечной недостаточности на основе анализа времени до события. В ходе исследования годовое абсолютное снижение риска (АСР) составило 4,2 % при применении верицигуата по сравнению с плацебо. Таким образом, необходимо пролечить 24 пациентов в среднем в течение 1 года, чтобы предотвратить одно событие первичной конечной точки. Эффект лечения отражал снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, смерти от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности и общего количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (см. таблицу 1). Таблица 1 Эффект лечения по комбинированной первичной конечной точке, ее компонентам и вторичным конечным точкам Показатель Верицигуат N = 2526 Плацебо N = 2524 Сравнение лечения n (%) [% в год 1] n (%) [% в год 1] Отношение рисков (95 % ДИ) 2 [в годовом исчислении, %] 4 Первичная конечная точка Совокупность случаев СС смерти или госпитализации по поводу СН 5 897 (35,5) [33,6] 972 (38,5) [37,8] 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,019 3 [4,2] СС смерть 206 (8,2) 225 (8,9) Госпитализация по поводу СН 691 (27,4) 747 (29,6) Вторичная конечная точка СС смерть 414 (16,4) [12,9] 441 (17,5) [13,9] 0,93 (0,81; 1,06) Госпитализация по поводу СН 691 (27,4) [25,9] 747 (29,6) [29,1] 0,90 (0,81; 1,00) Совокупность случаев смерти от всех причин или госпитализация по поводу СН 5 957 (37,9) [35,9] 1032 (40,9) [40,1] 0,90 (0,83; 0,98) Общее количество госпитализаций по поводу СН и (первой и повторной) 1223 [38,3] 1336 [42,4] 0,91 (0,84; 0,99) 6 1 Общее количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет в группе риска. 2 Соотношение рисков (верицигуат по сравнению с плацебо) и доверительный интервал (ДИ) по модели пропорциональных рисков Кокса. 3 По тесту логранк. Значение p относится только к отношению рисков (ОР), а не к годовому АСР. 4 Годовое абсолютное снижение риска, рассчитанное как разница (плацебо – верицигуат) в % в год. 5 Для пациентов с несколькими событиями учитывается только первое событие, относящееся к комбинированной конечной точке. 6 Соотношение рисков (верицигуат по сравнению с плацебо) и доверительный интервал по модели Андерсена – Гилла. N – количество пациентов в популяции, которые были рандомизированы для получения лечения; n – количество пациентов с событием. Пациенты с очень высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида могут быть не полностью стабилизированы и нуждаются в дальнейшей оптимизации водного обмена в организме и диуретической терапии (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»). Педиатрические пациенты Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований Веркуво ® в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении левожелудочковой недостаточности (см. раздел «Дети» для получения информации о применении в педиатрии).

Общая информация Верицигуат демонстрирует независимую от времени фармакокинетику с низкой или умеренной вариабельностью при приеме с пищей. Фармакокинетика у здоровых добровольцев пропорциональна дозе, а у пациентов с сердечной недостаточностью несколько меньше, чем пропорциональна дозе. Верицигуат накапливается в плазме до 155 – 171 %, и равновесное состояние фармакокинетики достигается примерно через 6 дней. Средние популяционные фармакокинетические параметры верицигуата в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью обобщены в таблице 2. Экспозиция в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью оценивается как примерно на 20 % выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Таблица 2 Среднегеометрические параметры фармакокинетики (ФК) 2,5 мг, 5 мг и 10 мг верицигуата в плазме (коэффициент вариации, %), основанные на популяционной фармакокинетической модели, у пациентов с сердечной недостаточностью (N = 2321) ФК параметры 2,5 мг 5 мг 10 мг C max (мкг/л) 120 (29,0) 201 (29,0) 350 (29,0) AUC (мкг•ч/л) 2300 (33,9) 3850 (33,9) 6680 (33,9) Абсорбция Абсолютная биодоступность верицигуата высока (93 %) при приеме с пищей. Биодоступность (AUC) и пиковые уровни в плазме (C max ) верицигуата, применяемого перорально в виде измельченной таблетки в воде, сопоставимы с таковыми при приеме целой таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние пищи Применение верицигуата с пищей с высоким содержанием жира и высокой калорийностью увеличивает T max (время достижения максимума) примерно с 1 часа (при приеме натощак) до примерно 4 часов (при приеме с пищей), уменьшает ФК вариабельность и увеличивает экспозицию верицигуата на 19 % (AUC) и 9 % (C max ) для таблетки 5 мг и на 44 % (AUC) и 41 % (C max ) для таблетки 10 мг по сравнению с соответствующими показателями при приеме натощак. Аналогичные результаты были получены, когда верицигуат вводили с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием углеводов. Поэтому Веркуво ® следует принимать с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Средний объем распределения верицигуата в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет примерно 44 л. Связывание верицигуата с белками плазмы составляет около 98 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Связывание верицигуата с белками плазмы крови не меняется при почечной или печеночной недостаточности. Биотрансформация Глюкуронизация является основным путем биотрансформации верицигуата с образованием фармакологически неактивного N-глюкуронида, который является основным компонентом, связанным с лекарственным средством, в плазме. На его долю приходится 72 % от общего AUC, связанного с лекарственным средством, при этом доля исходного верицигуата составляет 28 % от общего AUC, связанного с лекарственным средством. N-глюкуронизация катализируется преимущественно UGT1A9, а также UGT1A1. CYP-опосредованный метаболизм является второстепенным путем выведения (< 5 %). Потенциальный эффект генетического полиморфизма, связанного с UGT, не исследовался ввиду межиндивидуальной вариабельности верицигуата от низкой до умеренной (см. таблицу 2). Титрование верицигуата уменьшает клиническое влияние потенциальных изменений экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выведение Верицигуат – препарат с низким клиренсом (1,6 л/ч у здоровых добровольцев). Период полувыведения составляет около 20 часов у здоровых добровольцев и 30 часов у пациентов с сердечной недостаточностью. После перорального введения 14C]-верицигуата здоровым добровольцам примерно 53 % дозы выводилось с мочой (в основном в виде N-глюкуронида), а 45 % дозы выводилось с калом (в основном в виде верицигуата, вероятно, вследствие выведения N-глюкуронида в желчь с последующим гидролизом обратно в верицигуат кишечной микрофлорой). Особые группы пациентов Почечная недостаточность У пациентов с сердечной недостаточностью и с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени, не требующих диализа, средняя экспозиция (AUC) верицигуата была больше соответственно на 5 %, 13 % и 20 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эти различия не считаются клинически значимыми. Фармакокинетика верицигуата не изучалась у пациентов с рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м 2 в начале лечения или на диализе (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»). В специальном клиническом фармакологическом исследовании добровольцы с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени и здоровые в остальном имели соответственно на 8 %, 73 % и 143 % большую среднюю экспозицию верицигуата (AUC несвязанного верицигуата, нормализованная по массе тела) после разовой дозы по сравнению со здоровыми контрольными группами. Очевидное несоответствие влияния нарушения функции почек на экспозицию верицигуата в специализированном клиническом фармакологическом исследовании и анализе у пациентов с сердечной недостаточностью может быть связано с различиями в дизайне и размере исследований. Печеночная недостаточность Не наблюдалось значимого увеличения экспозиции (AUC несвязанного верицигуата) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд – Пью), при этом средняя экспозиция верицигуата была на 21 % выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд – Пью) средняя экспозиция верицигуата была примерно на 47 % выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. Фармакокинетика верицигуата не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд – Пью) (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»). Влияние возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности, расы пациента и исходного уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида По результатам комплексного популяционного фармакокинетического анализа верицигуата у пациентов с сердечной недостаточностью возраст (23–98 лет), масса тела, пол, этническая принадлежность, раса пациента и исходный уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику верицигуата (см. раздел «Фармакодинамика»). Педиатрические пациенты Исследований верицигуата с участием педиатрических пациентов не проводилось. Оценка лекарственных взаимодействий in vitro Верицигуат является субстратом для UGT1A9, а также UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Исследования in vitro показывают, что верицигуат и его N-глюкуронид не являются ни ингибиторами основных изоформ CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4), ни изоформ UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 и 2B7), ни индукторами CYP1A2, 2B6 и 3A4 в клинически значимых концентрациях. Верицигуат является субстратом транспортеров P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и не является субстратом транспортера органических катионов (OCT1) или органических анионов, транспортирующих полипептиды (OATP1B1, OATP1B3). Верицигуат и его N-глюкуронид не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств, включая P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2K, в клинически значимых концентрациях. В целом такие данные указывают на то, что маловероятно влияние верицигуата на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов или транспортеров. Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные не выявили особого риска для людей на основе общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и фертильности мужчин и женщин. В исследованиях токсичности повторных доз токсикологический профиль характеризовался эффектами, вторичными по отношению к увеличению фармакодинамики. Влияние на гемодинамику и желудочно-кишечный тракт, вторичное по отношению к расслаблению гладкой мускулатуры, наблюдалось у всех исследованных видов. У быстрорастущих молодых крыс наблюдались обратимые костные изменения, заключавшиеся в гипертрофии зоны роста и гиперостозе и изменении метафизарной и диафизарной части костей. Эти эффекты не наблюдались после длительного введения верицигуата взрослым крысам и почти взрослым собакам. Исследование на беременных крысах показало, что верицигуат проникает к плоду через плаценту. Исследования токсического влияния на развитие крыс, которым вводили верицигуат перорально во время органогенеза, показали отсутствие токсичности, по крайней мере при экспозиции, которая в 21 раз превышала таковую у человека (по AUC несвязанного верицигуата) при применении максимальной рекомендуемой дозы для человека (МРДЧ) 10 мг. У кроликов наблюдались поздние аборты и резорбция плода при применении в токсичных для материнского организма дозах, которые были в ≥ 6 раз выше, чем экспозиция у человека при МРДЧ. В исследовании до-/послеродовой токсичности на крысах при применении в токсичных для материнского организма дозах уменьшение прироста массы тела крысят, приводившее к незначительной задержке прорезывания резцов, и небольшая задержка раскрытия влагалища наблюдались при экспозициях примерно в ≥ 21 раз больших, чем экспозиция у человека при МРДЧ. Увеличение частоты мертворождений и снижение выживаемости крысят и задержка отделения крайней плоти от основания полового члена наблюдались при экспозиции, в 49 раз большей, чем экспозиция у человека при МРДЧ. Клинические характеристики.

Веркуво ® показан для лечения симптомной хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса, которые стабилизировались после недавней декомпенсации, потребовавшей внутривенной терапии (см. раздел «Фармакокинетика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. Одновременное применение с любыми другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Фармакодинамические взаимодействия Одновременное применение верицигуата с гемодинамически активными веществами не приводило к более чем аддитивному эффекту (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Кроме того, верицигуат снижал систолическое артериальное давление примерно на 1–2 мм рт. ст. при одновременном применении с другими лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с сердечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»). Другие стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) Веркуво ® противопоказан пациентам, одновременно применяющим другие стимуляторы рГЦ, такие как риоцигуат (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы ФДЭ5 Добавление разовых доз силденафила (25, 50 или 100 мг) к многократным дозам верицигуата (10 мг) один раз в день у здоровых добровольцев было связано с дополнительным снижением артериального давления (АД) в положении сидя на ≤ 5,4 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД, среднее артериальное давление [САД]) по сравнению с применением только верицигуата. При применении различных доз силденафила не наблюдалось дозозависимой тенденции. Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и C max ) какого-либо лекарственного средства. Одновременное применение верицигуата и ингибиторов ФДЭ5, таких как силденафил, пациентам с сердечной недостаточностью не изучалось и поэтому не рекомендуется ввиду потенциально повышенного риска развития симптомной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота Применение разовой дозы верицигуата (15 мг) здоровым добровольцам не изменяло влияния ацетилсалициловой кислоты (500 мг) на время кровотечения или агрегацию тромбоцитов. Также время кровотечения или агрегация тромбоцитов не менялись при лечении только верицигуатом (15 мг). Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и C max ) верицигуата. Варфарин Применение нескольких доз верицигуата (10 мг) один раз в день здоровым добровольцам не изменило влияния разовой дозы варфарина (25 мг) на протромбиновое время и активность факторов II, VII и X. Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и C max ) какого-либо лекарственного средства. Комбинация сакубитрила/валсартана Добавление нескольких доз верицигуата (2,5 мг) к нескольким дозам сакубитрила/валсартана (97/103 мг) у здоровых добровольцев не оказывало дополнительного влияния на артериальное давление в положении сидя по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и C max ) какого-либо лекарственного средства. Органические нитраты Одновременное применение нескольких доз верицигуата, увеличенных до 10 мг один раз в день, не приводило к значимому изменению влияния на артериальное давление нитратов короткого и длительного действия (спрей нитроглицерина и мононитрат изосорбида) у пациентов с ишемической болезнью сердца. У пациентов с сердечной недостаточностью сопутствующее применение нитратов короткого действия хорошо переносилось. Имеется ограниченный опыт одновременного применения верицигуата и нитратов длительного действия у пациентов с сердечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия Верицигуат выводится у человека несколькими путями. Доминирующим путем является глюкуронизация, опосредованная UGT1A9 и UGT1A1. Верицигуат не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»). Ингибиторы UGT1A9/1A1 Верицигуат метаболизируется UGT1A9 и UGT1A1. Ингибиторы этих ферментов могут повышать экспозицию верицигуата. Клинически значимого влияния на экспозицию верицигуата не наблюдалось при одновременном применении верицигуата с мефенамовой кислотой (слабый или умеренный ингибитор UGT1A9). Поскольку сильное подавление UGT1A9 или комбинированное UGT1A9/1A1 не изучалось в клинических исследованиях взаимодействия лекарственных средств ввиду отсутствия доступных ингибиторов, клинические последствия одновременного применения с этими лекарственными средствами на сегодня не известны. Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка, такими как ингибиторы протонной помпы (омепразол), антагонисты Н2-рецепторов или антациды (гидроксид алюминия/гидроксид магния), не влияло на экспозицию верицигуата, принимаемого вместе с пищей, у пациентов с сердечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Отсутствие существенных взаимодействий Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на один или несколько путей выведения верицигуата, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику верицигуата. Клинически значимого влияния на экспозицию верицигуата не наблюдалось, когда верицигуат применяли одновременно с кетоконазолом (ингибитором нескольких путей CYP и транспортера) или рифампицином (индуктором нескольких путей UGT, CYP и транспортера). Не наблюдалось клинически значимого влияния на эффекты мидазолама (субстрат CYP3A) или дигоксина (субстрат P-gp) при одновременном применении верицигуата с этими лекарственными средствами.

Симптомная гипотензия Верицигуат может вызвать симптомную гипотензию (см. раздел «Побочные реакции»). Не изучались пациенты с систолическим артериальным давлением менее 100 мм рт. ст. или симптомной гипотензией в начале лечения. Вероятность симптомной гипотензии следует учитывать у пациентов с гиповолемией, серьезной обструкцией выходного тракта левого желудочка, гипотонией в состоянии покоя, вегетативной дисфункцией, гипотонией в анамнезе или сопутствующим лечением антигипертензивными средствами или органическими нитратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возникают проблемы с переносимостью (симптомная гипотензия или систолическое давление ниже 90 мм рт. ст.), следует рассмотреть возможность временного уменьшения дозы или прерывания терапии верицигуатом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение верицигуата и ингибиторов ФДЭ5, таких как силденафил, пациентам с сердечной недостаточностью не изучалось и поэтому не рекомендуется ввиду потенциально повышенного риска симптомной гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность Пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 15 мл/мин/1,73 м 2 в начале лечения или на диализе не изучались, поэтому терапия верицигуатом не рекомендуется для этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовались, поэтому терапия верицигуатом не рекомендуется для этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Информация о вспомогательных веществах Лактоза Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат. Натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть содержание натрия несущественно.

Беременность Данных о применении верицигуата беременными женщинами нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при наличии токсичности для материнского организма (см. «Доклинические данные по безопасности»). В качестве меры предосторожности верицигуат не следует применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацепцию. Грудное вскармливание Нет информации о наличии верицигуата в грудном молоке женщин, влиянии на младенца на грудном вскармливании или влиянии на выработку молока. Верицигуат присутствует в молоке лактирующих крыс. Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Нужно принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от терапии верицигуатом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. Фертильность Нет данных о влиянии верицигуата на фертильность человека. В исследовании, проведенном на самцах и самках крыс, верицигуат не оказал влияния на фертильность (см. «Доклинические данные по безопасности»).

Верицигуат оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. При управлении транспортными средствами или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникать головокружение.

Дозирование Верицигуат применяют в сочетании с другими методами лечения сердечной недостаточности. Прежде чем начинать применение верицигуата, следует позаботиться об оптимизации водного обмена в организме и диуретической терапии для стабилизации состояния пациентов после события декомпенсации, особенно у пациентов с очень высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (см. «Фармакодинамика»). Рекомендуемая начальная доза верицигуата составляет 2,5 мг один раз в день. Дозу следует удваивать примерно каждые 2 недель, чтобы достичь целевой поддерживающей дозы 10 мг один раз в день. Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью (симптомная гипотензия или систолическое давление (СД) ниже 90 мм рт. ст.), следует рассмотреть вопрос о временном уменьшении дозы или прерывании терапии верицигуатом (см. раздел «Особенности применения»). Лечение не следует начинать у пациентов с СД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Пропущенная доза Если доза пропущена, ее следует принять, как только пациент вспомнит о пропущенной дозе в тот же день. Не следует принимать двойную дозу верицигуата в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста не требуется корректировка дозы (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность Коррекция дозы не требуется пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 15 мл/мин/1,73 м 2 (без диализа). Терапия верицигуатом не рекомендуется пациентам с рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м 2 в начале лечения или на диализе (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность Коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Терапия верицигуатом не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Способ применения Для перорального применения. Веркуво ® следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Измельчение таблеток Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Веркуво ® можно измельчить и смешать с водой непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения верицигуата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. В ходе доклинических исследований наблюдалось нежелательное влияние на зоны роста кости (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Передозировка верицигуатом может привести к гипотонии. При необходимости следует оказать симптоматическое лечение. Маловероятно, что лекарственное средство выводится путем гемодиализа ввиду высокого связывания верицигуата с белками плазмы.

Наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся при лечении верицигуатом, была гипотензия (16,4 %). Безопасность применения верицигуата оценивали в ходе исследования III фазы (VICTORIA), включавшего в общей сложности 2519 пациентов, получавших верицигуат (до 10 мг один раз в день) (см. раздел «Фармакодинамика»). Средняя продолжительность применения составила 1 год, а максимальная – 2,6 года. Побочные реакции, о которых сообщали при применении верицигуата в ходе клинических исследований, приведены в таблице 3 по классификации органов и систем MedDRA и по частоте. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Таблица 3 Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фазы III MedDRA Система органов Очень часто Часто Со стороны крови и лимфатической системы анемия Со стороны нервной системы головокружение, головная боль Со стороны сосудов артериальная гипотензия Со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота, диспепсия, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Описание отдельных побочных реакций Артериальная гипотензия В ходе исследования VICTORIA среднее снижение систолического артериального давления было примерно на 1 – 2 мм рт. ст. большим у пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с теми, кто получал плацебо. В ходе исследования VICTORIA артериальная гипотензия наблюдалась у 16,4 % пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с 14,9 % пациентов, получавших плацебо. Это включало также ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось у 1,3 % пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с 1,0 % пациентов, получавших плацебо. Симптомная гипотензия наблюдалась у 9,1 % пациентов, получавших верицигуат, и у 7,9 % пациентов, получавших плацебо, и рассматривалась как серьезная побочная реакция у 1,2 % пациентов, получавших верицигуат, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: по 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: по 14 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной пачке; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 или 7 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.