Верапаміл-Дарниця 80 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА (VERAPAMIL-DARNITSA)

действующее вещество: verapamil; 1 таблетка содержит верапамила гидрохлорида 80 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, сепифилм 752 белый, макрогол 4000.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце. Производные фенилалкиламина. Верапамил. Код АТХ С08D A01.

Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде благодаря влиянию на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и вследствие уменьшения постнагрузки. Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий приток крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается. Антигипертензивная эффективность лекарственного средства Верапамил-Дарница обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений в качестве рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических показателей артериального давления не наблюдается. Лекарственное средство Верапамил-Дарница имеет выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Оно задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, вследствие чего, в зависимости от типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и/или частота сокращений желудочков нормализуется.

Верапамил быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Степень всасывания составляет 90–92 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма дозы. Период полувыведения составляет от 3 до 7 часов. Связывание с белками плазмы составляет 90 %. Верапамил почти полностью метаболизируется, в результате чего образуются различные метаболиты. Среди этих метаболитов только норверапамил фармакологически активен. Верапамил и норверапамил не выводятся с помощью гемодиализа. Верапамил и его метаболиты выводятся в основном почками; лишь 3–4 % выводятся в неизменённом виде. 50 % введённой дозы выводится в течение 24 часов, 70 % выводится в течение 5 дней. До 16 % лекарственного средства выводится с фекалиями. Недавно полученные данные свидетельствуют, что нет разницы в фармакокинетике верапамила у людей с здоровыми почками и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Период полувыведения увеличивается у пациентов с циррозом печени за счёт низкого клиренса и большого объёма распределения. Средняя абсолютная биодоступность у здоровых субъектов после однократного приёма лекарственного средства составляет 22 %, что объясняется экстенсивным печёночным метаболизмом первого прохождения. Биодоступность увеличивается в 1,5–2 раза после многократного приёма. Клинические характеристики.

· Ишемическая болезнь сердца, включая: стабильную стенокардию напряжения; нестабильную стенокардию (прогрессирующая стенокардия, стенокардия покоя), вазоспастическую стенокардию (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b-адреноблокаторы. · Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий с быстрой атриовентрикулярной проводимостью [ за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) ]. · Артериальная гипертензия.

· Кардиогенный шок. · Тяжёлые нарушения проводимости: атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма). · Синдром слабости синусового узла (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма). · Гиперчувствительность к верапамилу или к любому компоненту лекарственного средства. · Сердечная недостаточность с фракцией выброса менее 35 % и/или давлением в лёгочной артерии выше 20 мм рт. ст. (если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддаётся воздействию терапии верапамилом), выраженная брадикардия (менее 50 ударов в минуту). · Острый инфаркт миокарда, осложнённый брадикардией, выраженной гипотензией или левожелудочковой недостаточностью. · Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей [синдром WPW и синдром LGL (синдром Лауна-Гангонга-Левина)]. У таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию. · Применение в комбинации с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Во время лечения верапамилом не применять одновременно внутривенно β-адреноблокаторы (за исключением интенсивной терапии). · Противопоказано одновременное употребление грейпфрутового сока.

Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводить мониторинг в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами. Совместное применение верапамила и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A4 или являются субстратом P-gp, может быть связано с повышением концентраций этих лекарственных средств, что может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и нежелательные эффекты сопутствующего лекарственного средства. Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP450. Празозин: повышение С max празозина (~40 %) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект. Теразозин: повышение AUC (~24 %) и С max (~25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект. Хинидин: уменьшение клиренса хинидина (~35 %) при приеме внутрь. Возможно развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией – отек легких. Сочетание верапамила и антиаритмических средств может привести к аддитивному сердечно-сосудистому действию (например, AV-блокада, брадикардия, гипотония, сердечная недостаточность). Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (< ~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»). Теофиллин: снижение перорального и системного клиренса примерно на 20 %, у курильщиков – на 11 %. Повышенный уровень теофиллина в сыворотке крови может привести к усилению побочных эффектов. Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~46 %) у больных рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепина может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови. Imipramin: увеличение AUC (~15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин. Дантролен: при одновременном применении верапамила с внутривенным дантроленом может возникнуть гипотония, депрессия миокарда и гиперкалиемия, поэтому данное сочетание следует избегать. Глибурид: повышение С max глибурида примерно на 28 %, AUC – на 26 %. Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и С max (примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. инструкцию по медицинскому применению колхицина). Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для транспортера оттока, P-гликопротеина (P-gp). Верапамил, как известно, ингибирует CYP3A и P-gp. При совместном введении верапамила и колхицина ингибирование P-gp и/или CYP3A верапамилом может привести к усилению действия колхицина, поэтому совместное применение не рекомендуется. Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровней верапамила. Рифампицин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~97 %), С max (~94 %), биодоступности после перорального применения (~92 %). Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (внутрь) повышается AUC (~104 %) и С max (~61 %) доксорубицина в плазме крови у больных мелкоклеточным раком легких. У больных с прогрессирующей опухолью значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном внутривенном применении верапамила не наблюдается. Фенобарбитал: повышение перорального клиренса верапамила в 5 раза. Буспирон: увеличение AUC и С max буспирона в 3,4 раза. Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и С max – в 2 раза. Верапамил может увеличивать плазменные концентрации β-блокаторов, что может привести к аддитивному сердечно-сосудистому действию (например, AV-блокада, брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность). Внутривенные β-блокаторы не следует применять пациентам, находящимся на лечении верапамилом. Метопролол: увеличение AUC метопролола (~32,5 %) и С max (~41 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»). Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~65 %) и С max (~94 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин: у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение С max дигоксина (~44 %), С 12h (~53 %), C ss (~44 %), AUC (~50 %), поэтому следует соблюдать осторожность в отношении токсичности наперстянки. Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Особенности применения»). Дигитоксин: снижение клиренса дигитоксина (~27 %) и внепочечного клиренса (~29 %). Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~25 %) и S-верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила. Циклоспорин: увеличение AUC, С max, С ss циклоспорина примерно на 45 %. Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса (примерно в 3,5 раза) и С max (примерно в 2,3 раза). Увеличение C trough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и дозы эверолимуса. Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса. Такролимус: возможное увеличение уровня этого лекарственного средства в плазме крови. Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с наименьших возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учитывать необходимое снижение дозы статинов и подбирать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови. Верапамил может повышать плазменные концентрации аторвастатина, ловастатина и симвастатина. Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %. Хотя прямых клинических данных in vivo нет, есть сильный потенциал для верапамила существенно влиять на фармакокинетику аторвастатина, а также для симвастатина или ловастатина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина и верапамила. Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~63 %) и С max (~32 %) верапамила. Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, С max симвастатина – в 4,6 раза. Флувастатин, правастатин и розувастатин: не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом. Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, С max – на 24 %. Сульфинпиразон: повышение перорального клиренса верапамила в 3 раза, снижение биодоступности – на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта. Дабигатран: верапамил в форме таблеток и с немедленным высвобождением увеличивает С max (до 180 %) и AUC (до 150 %) дабигатрана. Не было отмечено значимого взаимодействия при введении верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно на 10 % и AUC примерно на 20 %). Повышается риск кровотечения, поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение, особенно при возникновении кровотечения и при наличии легкого или умеренного нарушения функции почек. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться снижение дозы дабигатрана (см. инструкцию по медицинскому применению дабигатрана в отношении дозирования). Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК): повышение абсорбции ПОАК, поскольку они являются субстратами P-gp. А также сниженное выведение ПОАК, которые метаболизируются CYP3A4, может привести к увеличению системной биодоступности ПОАК. Согласно некоторым данным, увеличивается риск кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться снижение дозы ПОАК при применении с пероральным верапамилом (см. инструкцию по медицинскому применению в отношении дозирования ПОАК). Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердечных сокращений верапамилом (см. раздел «Противопоказания»). Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R-верапамила (~49 %) и S-верапамила (~37 %), увеличение С max R-верапамила (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом. Зверобой продырявленный: уменьшение AUC R-верапамила (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением С max. Другие взаимодействия. Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут возрастать. Назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила. Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в плазме крови. Однако у пациентов, постоянно получавших одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным наблюдением. Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при их одновременном применении. Ацетилсалициловая кислота: повышение возможности кровотечения. Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому действие алкоголя может быть усилено. Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта из-за возможного аддитивного действия.

Острый инфаркт миокарда. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка. Сердечная блокада/ AV-блокада I степени/брадикардия/асистолия. Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, поскольку развитие AV-блокады II или III степени (что является противопоказанием) или однопучковой, или двухпучковой, или трехпучковой блокады ножки Гиса требует отмены последующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии при необходимости. Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение AV-блокады II или III степени, брадикардию и крайне редко – асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста. Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд или меньше), с спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление не кратковременно, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»). Действие верапамила и β-адреноблокаторов или других лекарственных средств на проводимость и на сокращения сердца может усиливаться, поэтому следует быть осторожным при их одновременном применении. Особенно это касается любого внутривенного лекарственного средства. Антиаритмические средства, b-адреноблокаторы. Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени AV-блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (b-адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлоридом. Дигоксин. При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сердечная недостаточность. Верапамил может влиять на сократимость левого желудочка. Эффект небольшой и обычно не важен. Однако имеющаяся сердечная недостаточность может усиливаться или прогрессировать. Поэтому перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35 % (например, препаратами наперстянки) и адекватно контролировать в течение всего периода лечения. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Нарушения нервно-мышечной проводимости. Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии болезней с нарушениями нервно-мышечной проводимости (Myastenia gravis), синдроме Ламберта-Итона, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. У пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий и добавочными путями (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) редко может наблюдаться усиление проводимости через аномальный путь, и желудочковая тахикардия может усиливаться. Почечная недостаточность. Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа. Печеночная недостаточность. Поскольку верапамил широко метаболизируется в печени, необходимо тщательно титровать дозу верапамила для пациентов с заболеваниями печени. Пациентам со значительным нарушением функции печени следует применять верапамил с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство. Данное лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными при его применении.

Беременность. Четких и хорошо изученных данных о применении верапамила беременным женщинам нет. Исследования верапамила на животных не выявили репродуктивной токсичности. Поскольку данные, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, лекарственное средство следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости. Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови. В ходе лечения необходимо учитывать свойство верапамила вызывать расслабление мышц матки. Кормление грудью. Верапамил и его метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные по человеку свидетельствуют, что количество верапамила, попадающее в организм новорожденного, является низким (0,1–1 % пероральной дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить. Учитывая риск возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, верапамил в период кормления грудью можно применять только в случае крайней необходимости для матери.

Из-за антигипертензивного действия верапамила гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена из-за ощущения сонливости, особенно в начале лечения, при повышении дозы, смене гипотензивного лекарственного средства, а также при одновременном приёме лекарственного средства с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Дозы подбираются индивидуально для каждого пациента. Лекарственное средство следует принимать не рассасывая и не разжёвывая, с достаточным количеством жидкости (например, 1 стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды. Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг. Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий. Рекомендуемая суточная доза составляет 120–480 мг, разделённых на 3–4 приёма. Максимальная суточная доза – 480 мг. Артериальная гипертензия. Рекомендуемая суточная доза составляет 120–360 мг, разделённых на 3 приёма. Дети старшего дошкольного возраста до 6 лет, только при нарушениях сердечного ритма. Рекомендуемая дозировка в пределах 80–120 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. Дети в возрасте 6–14 лет, только при нарушениях сердечного ритма. Рекомендуемая дозировка в пределах 80–360 мг в сутки, разделённых на 2–4 приёма. Нарушение функции почек. Доступные данные описаны в разделе «Особенности применения». Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением. Нарушение функции печени. У больных с нарушениями функции печени в зависимости от степени тяжести действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется из-за замедления распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозирование следует устанавливать с особой осторожностью и начинать с малых доз (для больных с ограниченной функцией печени сначала 2–3 раза в день 40 мг, соответственно 80–120 мг в сутки (см. раздел «Особенности применения»). В случае необходимости применения дозы 40 мг следует применять лекарственное средство в соответствующей дозировке. Не принимать лекарственное средство в положении лёжа. Верапамила гидрохлорид нельзя назначать больным с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события. После длительной терапии лекарственное средство следует отменять, постепенно снижая дозу. Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Данную лекарственную форму препарата можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Течение симптомов при интоксикации верапамилом зависит от принятого количества, момента, в который предпринимаются меры по детоксикации, и сократимости миокарда (связанной с возрастом). Симптомы: артериальная гипотензия (порой до значений, которые невозможно обнаружить), шоковые симптомы, потеря сознания, AV-блокады I и II степени (часто как явление Венкебаха с ритмом галопа или без него), тотальная AV-блокада с общей AV-диссоциацией, ритм галопа, асистолия, брадикардия до AV-блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки. Лечение передозировки верапамила гидрохлорида: преимущественно поддерживающее и индивидуальное. Основные меры, применяемые для устранения симптомов намеренной передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида: устранение кардиодепрессивных эффектов, гипотензии или брадикардии путём β-адренергической стимуляции. Специфическим антидотом является кальций, например 10–20 мл 10 % раствора глюконата кальция ввести внутривенно (2,25–4,5 ммоль), при необходимости введение повторить или ввести в виде непрерывной капельной инфузии (например, 5 ммоль/ч). Терапевтические меры, которые следует принять, зависят от времени, в которое принимали верапамил, типа и выраженности симптомов интоксикации. При интоксикациях большим количеством лекарственных средств с замедленным высвобождением высвобождение активного лекарственного средства и всасывание в кишечнике может занять более 48 часов. Следует учитывать, что по всей длине желудочно-кишечного тракта могут находиться комочки не полностью растворившихся таблеток, которые функционируют как активные депо лекарственного средства (в зависимости от времени, прошедшего после приёма). Общие меры, которые следует принять: промывание желудка вместе с обычными мерами предосторожности, даже более чем через 12 часов после приёма внутрь, если не выявлено никакой моторики желудочно-кишечного тракта (перистальтических звуков). При подозрении на интоксикацию лекарственным средством с модифицированным высвобождением показаны такие меры, как индуцированная рвота, удаление содержимого желудка и тонкой кишки под эндоскопией, промывание кишечника, применение слабительных средств, очистительные клизмы. Применяются обычные интенсивные реанимационные мероприятия, такие как сердечно-лёгочная реанимация, дефибрилляция и/или терапия кардиостимулятором. В случае значительной артериальной гипотензии или AV-блокады высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление (например, дофамин, добутамин, норадреналин). При асистолии, AV-блокаде II или III степени, синусовой брадикардии одновременно с применением обычных мер следует применять β-адренергическую стимуляцию (например, изопреналин, орципреналин), другие меры, направленные на повышение артериального давления, кардиостимуляцию или провести восстановление сердечной деятельности и дыхания. Если есть признаки длительной недостаточности миокарда — применять дофамин, добутамин, при необходимости — повторные инъекции кальция. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Про нижеперечисленные побочные реакции сообщалось в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении верапамила или в IV фазе клинических испытаний. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно установить по имеющимся данным). Наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боль в животе; а также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, гиперемия, периферический отёк и утомляемость. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – звон в ушах; неизвестно – вертиго. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно – бронхоспазм, диспноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, запоры; нечасто – боль в животе; редко – рвота; неизвестно – дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение). Гиперплазия десен может очень редко возникать при применении лекарственного средства в течение длительного периода и полностью исчезает после его отмены. Со стороны почек и мочевыводящей системы: неизвестно – почечная недостаточность. Со стороны обмена веществ, метаболизма: неизвестно – гиперкалиемия. Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; редко – парестезия, тремор, сонливость; неизвестно – экстрапирамидальные расстройства, паралич (тетрапарез)*, эпилептические приступы. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, гиперемия, приливы, снижение артериального давления, дистония; нечасто – ощущение сердцебиения, тахикардия; неизвестно – AV-блокада I, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия, брадиаритмия при фибрилляции предсердий. Со стороны иммунной системы: неизвестно – гиперчувствительность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко – гипергидроз; неизвестно – ангионевротический отёк, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, маculopapулёзная сыпь, алопеция, крапивница, ощущение зуда, зуд, пурпура, эритромелалгия. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: неизвестно – миалгия, артралгия, мышечная слабость. Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желёз: неизвестно – эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея. Гинекомастия наблюдалась в очень редких случаях у мужчин пожилого возраста при длительной терапии верапамилом и была полностью обратима во всех случаях отмены лекарственного средства. Общие расстройства: часто – периферические отёки; нечасто – утомляемость. Лабораторные показатели: неизвестно – повышение уровней печёночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови. *В ходе постмаркетинговых наблюдений один раз сообщалось о параличе (тетрапарезе), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления верапамилом CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

За рецептом.

ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА (VERAPAMIL-DARNITSA)

Состав: действующее вещество: верапамил; 1 таблетка содержит верапамила гидрохлорида 80 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, сепифилм 752 белый, макрогол 4000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы кальциевых каналов с прямыми эффектами на сердце. Производные фенилалкиламина. Верапамил. Код АТХ С08D A01.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и вследствие уменьшения постнагрузки. Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий приток крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается.

Антигипертензивная эффективность лекарственного средства Верапамил-Дарница обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений в качестве рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических показателей давления крови не наблюдается.

Лекарственное средство Верапамил-Дарница имеет выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Он задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, вследствие чего, в зависимости от типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и/или частота сокращений желудочков нормализуется.

Фармакокинетика. Верапамил быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Степень всасывания составляет 90 – 92 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 – 2 часа после приема дозы. Период полувыведения составляет от 3 до 7 часов. Связывание с белками плазмы составляет 90 %. Верапамил почти полностью метаболизируется, вследствие чего образуются разные метаболиты. Среди этих метаболитов только норверапамил фармакологически активен. Верапамил и норверапамил не выводятся с помощью гемодиализа. Верапамил и его метаболиты выводятся в основном почками; только 3 – 4 % выводится в неизмененном виде. 50 % введенной дозы выводится на протяжении 24 часов, 70 % выводится на протяжении 5 дней. До 16 % лекарственного средства выводится с фекалиями. Недавно полученные данные свидетельствуют, что нет различия в фармакокинетике верапамила у людей со здоровыми почками и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Период полувыведения увеличивается у пациентов с циррозом печени благодаря низкому клиренсу и большому объему распределения. Средняя абсолютная биодоступность у здоровых субъектов после однократного приема лекарственного средства составляет 22 %, что объясняется экстенсивным печеночным метаболизмом первого прохождения. Биодоступность увеличивается в 1,5 – 2 раза после многократного приема.

Клинические характеристики. Показания. · Ишемическая болезнь сердца, включая: стабильную стенокардию напряжения; нестабильную стенокардию (прогрессирующая стенокардия, стенокардия покоя), вазоспастическую стенокардию (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны β-адреноблокаторы. · Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий с быстрой атриовентрикулярной проводимостью [за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)]. · Артериальная гипертензия.

Противопоказания. · Кардиогенный шок. · Тяжелые нарушения проводимости: атриовентрикулярная (AВ) блокада II и III степени (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма). · Синдром слабости синусового узла (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма). · Гиперчувствительность к верапамилу или к любому компоненту лекарственного средства. · Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса менее 35 % и/или давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст. (если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается влиянию терапии верапамилом), выраженная брадикардия (менее 50 ударов в минуту). · Острый инфаркт миокарда, осложненный брадикардией, выраженной гипотензией или левожелудочковой недостаточностью. · Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей [WPW-синдром и LGL-синдром (синдром Лауна-Ганонга-Левина)]. У таких пациентов при использовании верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию. · Применение в комбинации с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Во время лечения верапамилом не применять одновременно внутривенно β-адреноблокаторы (за исключением интенсивной терапии). · Противопоказано одновременное употребление грейпфрутового сока.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводить мониторинг относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами. Совместное применение верапамила и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A4 или являются субстратом P-gp, может быть связано с повышением концентраций этих лекарственных средств, что может увеличивать или удлинять как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты сопутствующего лекарственного средства.

Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP 450.

Празозин: повышение Сmax празозина (~40 %) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект. Теразозин: повышение AUC (~24 %) и Сmax (~25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект. Хинидин: уменьшение клиренса хинидина (~35 %) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией – отек легких. Сочетание верапамила и антиаритмических средств может привести к аддитивному сердечно-сосудистому действию (например, AВ-блокада, брадикардия, гипотония, сердечная недостаточность). Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (< ~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»). Теофиллин: снижение орального и системного клиренса приблизительно на 20 %, у курильщиков – на 11 %. Повышенный уровень теофиллина в сыворотке крови может привести к усилению побочных эффектов. Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~46 %) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепина может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови. Имипрамин: увеличение AUC (~15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин. Дантролен: при одновременном применении верапамила с внутривенным дантроленом может возникнуть гипотония, депрессия миокарда и гиперкалиемия, поэтому этого сочетания следует избегать. Глибурид: повышение Сmax глибурида примерно на 28 %, AUC – на 26 %. Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и Сmax (примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. инструкцию для медицинского применения колхицина). Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для транспортера оттока, P-гликопротеина (P-gp). Верапамил, как известно, ингибирует CYP3A и P-gp. Когда верапамил и колхицин вводятся вместе, ингибирование P-gp и/или CYP3A верапамилом может привести к усилению влияния колхицина, поэтому комбинированное применение не рекомендуется. Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила. Рифампицин: возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~97 %), Сmax (~94 %), биодоступности после перорального применения (~92 %). Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~104 %) и Сmax (~61 %) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких. У больных в стадии прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном внутривенном применении верапамила не наблюдается. Фенобарбитал: повышение орального клиренса верапамила в 5 раз. Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспирона в 3,4 раза. Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и Сmax – в 2 раза.

Верапамил может увеличивать плазменные концентрации β-блокаторов, что может привести к аддитивному сердечно-сосудистому действию (например, AВ-блокада, брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность). Внутривенные β-блокаторы не следует применять пациентам, которые находятся на лечении верапамилом.

Метопролол: увеличение AUC метопролола (~32,5 %) и Сmax (~41 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»). Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~65 %) и Сmax (~94 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин: у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Сmax дигоксина (~44 %), С12h (~53 %), Css (~44 %), AUC (~50 %), поэтому следует соблюдать осторожность относительно токсичности наперстянки. Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Особенности применения»). Дигитоксин: уменьшение клиренса дигитоксина (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %). Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~25 %) и S-верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила. Циклоспорин: увеличение AUC, Сmax, Css циклоспорина примерно на 45 %. Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса (примерно в 3,5 раза) и Сmax (примерно в 2,3 раза). Увеличение Ctrough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и дозы эверолимуса. Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса. Такролимус: возможно повышение уровня этого лекарственного средства в плазме крови. Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учесть необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови. Верапамил может повышать плазменные концентрации аторвастатина, ловастатина и симвастатина. Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %. Хотя прямых клинических данных in vivo нет, существует сильный потенциал для верапамила существенно влиять на фармакокинетику аторвастатина, а также симвастатина или ловастатина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина и верапамила. Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~63 %) и Сmax (~32 %) верапамила. Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, Сmax симвастатина – в 4,6 раза. Флувастатин, правастатин и розувастатин: не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом. Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmax – на 24 %. Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила в 3 раза, уменьшение биодоступности – на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта. Дабигатран: верапамил в форме таблеток с немедленным высвобождением увеличивает Сmax (до 180 %) и AUC (до 150 %) дабигатрана. Не было замечено значимого взаимодействия при введении верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно на 10 % и AUC примерно на 20 %). Повышается риск кровотечения, поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение, особенно при возникновении кровотечения и при наличии легкого или умеренного нарушения функции почек. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана (см. инструкцию по применению дабигатрана касательно дозировки). Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД): повышение абсорбции ПАПД, поскольку они являются субстратами P-gp. А также пониженное выведение ПАПД, метаболизирующихся CYP3А4, может привести к увеличению системной биодоступности ПАПД. Согласно некоторым данным увеличивается риск кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться уменьшение дозы ПАПД при применении с пероральным верапамилом (см. инструкцию по медицинскому применению касательно дозировки ПАПД). Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердцебиения верапамилом (см. раздел «Противопоказания»). Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R-верапамила (~49 %) и S-верапамила (~37 %), увеличение Сmax R-верапамила (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом. Зверобой продырявленный: уменьшение AUC R-верапамила (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением Сmax.

Другие взаимодействия. Противовирусные (ВИЧ) средства: через способность некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила. Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в плазме крови. Однако у пациентов, постоянно получавших одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным наблюдением. Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при их одновременном применении. Ацетилсалициловая кислота: повышение возможности кровотечения. Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому действие алкоголя может быть увеличено. Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта из-за возможного аддитивного действия.

Особенности применения. Острый инфаркт миокарда. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/AВ-блокада I степени/брадикардия/асистолия. Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, потому что развитие AВ-блокады II или III степени (что является противопоказанием) или однопучковой, или двухпучковой, или трехпучковой блокады ножки Гиса требует отмены следующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости. Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение AВ-блокады II или III степени, брадикардию и чрезвычайно редко – асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста. Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»). Действие верапамила и β-адреноблокаторов или других лекарственных средств на проводимость и на сокращения сердца может быть усилено, поэтому следует быть осторожными при их одновременном применении. Особенно это касается любого внутривенного лекарственного средства. Антиаритмические средства, β-адреноблокаторы: взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени AВ-блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердия наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (β-адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлорида. Дигоксин. При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность. Верапамил может влиять на сократимость левого желудочка. Эффект небольшой и обычно не имеет значения. Однако имеющаяся сердечная недостаточность может усиливаться или прогрессировать. Поэтому перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35 % (например, препаратами наперстянки) и адекватно контролировать в течение всего периода лечения.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Нарушение нервно-мышечной проводимости. Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии болезней с нарушениями нервно-мышечной проводимости (Myastenia gravis), синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

У пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий и дополнительными путями проведения импульсов (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) редко может наблюдаться усиление проводимости через аномальный путь, а желудочковая тахикардия может быть усилена.

Почечная недостаточность. Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Поскольку верапамил широко метаболизируется в печени, необходимо тщательно титровать дозу верапамила для пациентов с заболеваниями печени. Пациентам со значительным нарушением функции печени следует применять верапамил с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Важная информация о вспомогательных веществах. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство. Это лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия, следует соблюдать осторожность при его применении.

Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Четкие и хорошо изученные данные по применению верапамила беременным женщинам отсутствуют. Исследования верапамила на животных не выявили репродуктивной токсичности. Поскольку данные, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, лекарственное средство следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости. Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови. Во время лечения необходимо учитывать свойство верапамила вызывать расслабление мышц матки.

Кормление грудью. Верапамил и его метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные касательно человека свидетельствуют, что количество верапамила, которое попадает в организм новорожденного, низкое (0,1 – 1 % пероральной дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить. Учитывая риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, верапамил в период кормления грудью можно применять только в случае крайней необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Из-за антигипертензивного эффекта верапамила гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена из-за чувства сонливости, особенно в начале лечения, при повышении дозы, смене гипотензивного лекарственного средства, а также одновременном приеме лекарственного средства с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы. Дозы подбирать индивидуально для каждого пациента. Лекарственное средство следует принимать не рассасывая и не разжевывая, с достаточным количеством жидкости (например, 1 стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг. Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий. Рекомендуемая суточная доза составляет 120 – 480 мг, разделенных на 3 – 4 приема. Максимальная суточная доза – 480 мг. Артериальная гипертензия. Рекомендуемая суточная доза составляет 120 – 360 мг, разделенных на 3 приема.

Дети старшего дошкольного возраста до 6 лет, только при нарушениях сердечного ритма. Рекомендуемая дозировка в пределах 80 – 120 мг в сутки, разделенных на 2 – 3 приема. Дети 6 – 14 лет, только при нарушениях сердечного ритма. Рекомендуемая дозировка в пределах 80 – 360 мг в сутки, разделенных на 2 – 4 приема.

Нарушения функции почек. Доступные данные описаны в разделе «Особенности применения». Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Нарушения функции печени. У больных с нарушениями функции печени в зависимости от степени тяжести действие верапамила гидрохлорида усиливается и продлевается из-за замедления распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозировку следует устанавливать с особенной осторожностью и начинать с малых доз (для больных с нарушенной функцией печени сначала 2 – 3 раза в день 40 мг, соответственно 80 – 120 мг в сутки (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости применения дозы 40 мг следует применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Не принимать лекарственное средство лёжа. Верапамила гидрохлорид нельзя назначать больным с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события. После длительной терапии лекарственное средство следует отменять, постепенно снижая дозу. Длительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Дети. Лекарственное средство в данной лекарственной форме можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка. Течение симптомов при интоксикации верапамилом зависит от принятого количества, момента, в который принимаются меры по детоксикации, и сократимости миокарда (связанной с возрастом). Симптомы: артериальная гипотензия (иногда до значений, которые нельзя определить), шоковые симптомы, потеря сознания, AВ-блокады I и II степени (часто как явление Венкебаха с ритмом галопа или без него), тотальная AВ-блокада с общей AВ-диссоциацией, ритм галопа, асистолия, брадикардия до AВ-блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение передозировки верапамила гидрохлорида: преимущественно поддерживающее и индивидуальное. Основные мероприятия, которые применяют для устранения симптомов преднамеренной передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида: устранение кардиодепрессивных эффектов, гипотензии или брадикардии путем β-адренергической стимуляции. Специфическим антидотом является кальций, например 10–20 мл 10 % раствора глюконата кальция ввести внутривенно (2,25–4,5 ммоль), при необходимости введение повторять, или ввести в виде непрерывной капельной инфузии (например, 5 ммоль/ч).

Терапевтические меры, которые следует принять, зависят от времени, в который принимали верапамил, типа и выраженности симптомов интоксикации. При интоксикациях большим количеством лекарственных средств с медленным высвобождением следует отметить, что высвобождение активного лекарственного средства и всасывание в кишечнике может занять более 48 часов. Следует учитывать, что по всей длине желудочно-кишечного тракта могут быть комочки не полностью растворённых таблеток (в зависимости от времени, прошедшего после приема), которые функционируют как активные депо лекарственного средства.

Общие меры, которые следует принять: промывание желудка с обычными мерами предосторожности, даже более чем через 12 часов после приема внутрь, если не обнаружено никакой моторики желудочно-кишечного тракта (перистальтические звуки). При подозрении на интоксикацию лекарственным средством с модифицированным высвобождением показаны такие меры, как индуцированная рвота, удаление содержимого желудка и тонкой кишки под эндоскопией, промывание кишечника, применение слабительных средств, очистительные клизмы. Применяются обычные интенсивные реанимационные мероприятия, такие как сердечно-легочная реанимация, дефибрилляция и/или терапия кардиостимулятором. В случае значительной артериальной гипотензии или AВ-блокады высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление (например, дофамин, добутамин, норадреналин). При асистолии, AВ-блокаде II или III степени, синусовой брадикардии одновременно с применением обычных мероприятий следует применить β-адренергическую стимуляцию (например, изопреналин, орципреналин), другие средства, направленные на повышение артериального давления, кардиостимуляцию или провести восстановление сердечной деятельности и дыхания. Если есть признаки длительной недостаточности миокарда – применить дофамин, добутамин, при необходимости – повторные инъекции кальция. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции. Нижеприведенные побочные реакции отмечали в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении верапамила или в IV фазе клинических испытаний. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Наиболее часто наблюдались такие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боли в животе; также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, гиперемия, периферический отек и утомляемость.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – звон в ушах; неизвестно – вертиго. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно – бронхоспазм, диспноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, запоры; нечасто – боль в животе; редко – рвота; неизвестно – дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение). Гиперплазия десен может очень редко возникать при применении лекарственного средства в течение длительного периода и полностью исчезает после его отмены. Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно – почечная недостаточность. Со стороны обмена веществ, метаболизма: неизвестно – гиперкалиемия. Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; редко – парестезия, тремор, сонливость; неизвестно – экстрапирамидальные расстройства, паралич (тетрапарез)*, эпилептические приступы. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, гиперемия, приливы, снижение артериального давления, дистония; нечасто – ощущение сердцебиения, тахикардия; неизвестно – AВ-блокада I, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия, брадиаритмия при фибрилляции предсердий. Со стороны иммунной системы: неизвестно – гиперчувствительность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко – гипергидроз; неизвестно – ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, крапивница, ощущение зуда, зуд, пурпура, эритромелалгия. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: неизвестно – миалгия, артралгия, мышечная слабость. Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: неизвестно – эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея. Гинекомастия наблюдалась в очень редких случаях у мужчин пожилого возраста при длительной терапии верапамилом и была полностью обратима во всех случаях отмены лекарственного средства. Общие нарушения: часто – периферические отеки; нечасто – утомляемость. Лабораторные показатели: неизвестно – повышение уровней печеночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови.

* В ходе постмаркетинговых наблюдений один раз сообщалось о параличе (тетрапарез), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.