Венкліксто 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕНКЛЕКСТО ®

действующее вещество: венетоклакс; 1 таблетка содержит 10 мг, 50 мг или 100 мг венетоклакса; вспомогательные вещества: Венкликсто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: копovidон К, полисорбат, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), кальция фосфат двузамещенный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (E172); Венкликсто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг: копovidон К, полисорбат, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), кальция фосфат двузамещенный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172); Венкликсто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: копovidон К, полисорбат, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), кальция фосфат двузамещенный безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (E172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Венклексто ®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «10» с другой стороны; Венклексто ®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «50» с другой стороны; Венклексто ®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «100 » с другой стороны.

Другие противоопухолевые средства. Код АТХ L01X X52.

Механизм действия. Венетоклакс является мощным селективным ингибитором антиапоптотического белка B-клеточной лимфомы (BCL)-2. Было показано, что избыточная экспрессия белка BCL-2 наблюдается в лейкемических клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где он выступает посредником в обеспечении выживания опухолевых клеток и связан с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, замещая проапоптотические белки (такие, например, как BIM), содержащие BH3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (MOMP), активацию каспаз и запрограммированную гибель клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс действует токсично на опухолевые клетки, повышающие экспрессию белка BCL-2.

Фармакодинамические эффекты. Электрофизиология сердца. В открытом неконтролируемом исследовании с участием 176 пациентов оценивалось влияние различных доз лекарственного средства Венклексто®, не превышавших 1200 мг 1 раз в сутки, на интервал QTc. Венклексто® не влиял на интервал QTc, и не было никакой связи между действием венетоклакса и изменением интервала QTc.

Пациенты пожилого возраста. Среди 194 пациентов с ранее леченным ХЛЛ, принимавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, 50 % были в возрасте от 65 лет. Из 107 пациентов, у которых эффективность оценивалась в рамках исследования M13-982, 57 % были в возрасте от 65 лет. Из 127 пациентов, у которых оценивалась эффективность в рамках исследования M14-032, 58 % были в возрасте от 65 лет. Из 352 пациентов, у которых оценивалась безопасность в 3 открытых исследованиях монотерапии, 57 % были в возрасте от 65 лет. В целом никаких клинически значимых различий в безопасности или эффективности у пациентов старшего и младшего возраста, принимавших венетоклакс в комбинациях или в качестве монотерапии, не наблюдалось.

Данных о пациентах в возрасте до 18 лет нет.

Всасывание. После нескольких пероральных приёмов максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5–8 часов после приёма лекарственного средства Венкликсто ®. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) венетоклакса в равновесном состоянии увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне 150–800 мг. При применении венетоклакса в дозе 400 мг 1 раз в сутки вместе с приёмом пищи с низким содержанием жиров средняя (± стандартное отклонение) концентрация (C max) венетоклакса в равновесном состоянии составляла 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC 24 — 32,8 ± 16,9 мкг•ч/мл. Влияние пищи. Приём вместе с пищей с низким содержанием жиров усиливал действие венетоклакса примерно в 3,4 раза, а приём вместе с пищей с высоким содержанием жиров усиливал действие венетоклакса в 5,1–5,3 раза по сравнению с приёмом лекарственного средства натощак. Рекомендуется принимать венетоклакс во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Венетоклакс имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека с несвязанной фракцией в плазме < 0,01 в пределах диапазона концентрации 1–30 мкМ (0,87–26 мкг/мл). Среднее соотношение концентрации венетоклакса в крови и плазме составляло 0,57. Популяционный показатель кажущегося объёма распределения (Vd ss/F) венетоклакса колебался у пациентов в диапазоне 256–321 л. Биотрансформация. В исследованиях in vitro было установлено, что венетоклакс преимущественно метаболизируется цитохромом P450 CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит в плазме крови, который оказывает ингибирующее действие на BCL-2, которое как минимум в 58 раз слабее действия венетоклакса in vitro. Исследования взаимодействия in vitro. Одновременное введение с субстратами CYP и UGT. Исследования in vitro показали, что венетоклакс не является ингибитором или индуктором цитохромов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 in vitro, но не ожидается, что он будет вызывать клинически значимое ингибирование. Венетоклакс не является ингибитором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-гликопротеина и BCRP (белок устойчивости рака молочной железы), а также ингибитором P-гликопротеина и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 in vitro. Не ожидается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс подавляет активность OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K. Выведение. Популяционный показатель периода полувыведения венетоклакса в конечной фазе составлял примерно 26 часов. Венетоклакс демонстрирует минимальное накопление (коэффициент накопления 1,30–1,44). После однократного перорального введения 200 мг венетоклакса, меченного радиоактивным изотопом [14 C], здоровым пациентам > 99,9 % дозы было обнаружено в кале и < 0,1 % дозы выводилось с мочой в течение 9 дней. На венетоклакс в неизменённом виде приходится 20,8 % введённой радиоактивной дозы, которая выводилась с калом. Фармакокинетика венетоклакса не меняется со временем. Особые категории пациентов. Почечная недостаточность. Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 321 пациента с лёгкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 60 и < 90 мл/мин), 219 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 и < 60 мл/мин), 5 пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 15 и < 30 мл/мин) и 224 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин), показали, что действие венетоклакса у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью почечной недостаточности было аналогично действию у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика венетоклакса не изучалась у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин и у пациентов, которым проводится диализ. Печёночная недостаточность. Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 74 пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности, 7 пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности и 442 пациентов с нормальной функцией печени, показали, что действие венетоклакса у пациентов с лёгкой или умеренной степенью печёночной недостаточности было аналогичным таковому у пациентов с нормальной функцией печени. Лёгкая печёночная недостаточность определялась как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающий верхнюю границу нормы (ВГН), или уровень общего билирубина, в 1–1,5 раза выше ВГН; умеренная печёночная недостаточность определялась как уровень общего билирубина, в 1,5–3 раза выше ВГН, а тяжёлая печёночная недостаточность — как уровень общего билирубина, в 3 раза выше ВГН. Показатели C max и AUC венетоклакса в исследовании у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс А по Чайлд—Пью; n = 6) или средней печёночной недостаточностью (класс В по Чайлд—Пью; n = 6) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени после однократного приёма 50 мг венетоклакса. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд—Пью; n = 5) среднее значение C max венетоклакса не отличалось от такового у пациентов с нормальной функцией печени, но AUC венетоклакса была в среднем в 2,7 раза выше (диапазон: без изменений — не более чем в < 5 раз выше), чем у пациентов с нормальной функцией печени. Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол и масса тела не влияют на выведение венетоклакса. Экспозиция венетоклакса была на 67 % выше у пациентов азиатского происхождения по сравнению с представителями других рас. Эта разница не является статистически значимой. Канцерогенность/генотоксичность. Венетоклакс и его основной метаболит у человека M27 не проявляли канцерогенных свойств в течение 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных (Tg.rasH2) мышах при пероральных дозах до 400 мг/кг/сутки венетоклакса и разовой дозе M27 250 мг/кг/сутки. Пределы экспозиции (AUC), соответствующие клинической AUC при дозе 400 мг/сутки, были выше примерно в 2 раз для венетоклакса и в 5,8 раза для M27. Венетоклакс не был генотоксичным в анализе на бактериальную мутагенность, анализе хромосомных аберраций in vitro и микроядерном тесте на мышах in vivo. Метаболит M27 не оказался генотоксичным в анализе на бактериальную мутагенность и анализах хромосомных аберраций. Токсическое действие на репродуктивную функцию. Никакого влияния на фертильность не наблюдалось в исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития у самцов и самок мышей. Тестикулярная токсичность (потеря половых клеток) наблюдалась в исследованиях общей токсичности на собаках при введении доз, AUC которых в 0,5–18 раз превышает AUC дозы 400 мг, рекомендованной для человека. Обратимость этого результата продемонстрирована не была. В исследованиях эмбриофетального развития на мышах была выявлена связь между приёмом венетоклакса и повышенной постимплантационной гибелью плода и сниженной массой тела плода при введении доз, AUC которых в 1,1 раза превышает AUC дозы 400 мг. Основной метаболит человека M27 ассоциировался с постимплантационной потерей и резорбцией плода при экспозиции, которая в 9 раз превышала экспозицию M27 (AUC) человека при дозе 400 мг венетоклакса. У кроликов венетоклакс оказывал токсическое действие на материнский организм, но не имел токсического влияния на плод при введении доз, AUC которых составляла 0,1 от AUC дозы 400 мг. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Венклексто ® в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ). Лекарственный препарат Венклексто ® в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали как минимум одну линию терапии. Лекарственный препарат Венклексто ® показан в качестве монотерапии при ХЛЛ: у пациентов с делецией 17p хромосомы или мутацией гена TP53, которым не подходит лечение ингибитором В-клеточного рецептора или для которых такое лечение оказалось неэффективным; у пациентов при отсутствии делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказались неэффективными. Лекарственный препарат Венклексто ® в комбинации с гипометилирующим агентом показан для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которым не может быть назначена интенсивная химиотерапия.

Гиперчувствительность к любому активному или неактивному компоненту лекарственного средства. Для пациентов с ХЛЛ — одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрования дозы. Для всех пациентов — одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой.

Венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием фермента CYP3A. Средства, которые могут повышать концентрацию венетоклакса в плазме крови. Ингибиторы CYP3A. Одновременное применение 11 пациентам кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к повышению C max венетоклакса в 2,3 раза, а AUC ∞ — в 6,4 раза. Одновременное применение ритонавира, сильного ингибитора CYP3A и P-gp, в дозе 50 мг 1 раз в день в течение 14 дней у 6 здоровых добровольцев приводило к увеличению C max венетоклакса в 2,4 раза и AUC в 7,9 раза. По сравнению с применением только венетоклакса в дозе 400 мг, сопутствующий приём 300 мг позаконазола, сильного ингибитора CYP3A и P-gp, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов приводил к увеличению C max венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC в 1,9 и 2,4 раза соответственно. При одновременном применении венетоклакса и других сильных ингибиторов CYP3A4 прогнозируется повышение AUC венетоклакса в среднем в 5,8–7,8 раза. Пациентам, которым требуется одновременное применение венетоклакса с сильными ингибиторами CYP3A (например, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, кларитромицином, ритонавиром) или умеренными ингибиторами CYP3A (например, ципрофлоксацином, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом), венетоклакс следует назначать в дозе, указанной в таблице 7. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления признаков токсичности, также может возникнуть необходимость в дальнейшей коррекции дозы. Приём дозы венетоклакса, которая применялась до начала применения ингибитора CYP3A, следует возобновить через 2–3 дней после прекращения применения ингибитора (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения венетоклаксом следует избегать употребления грейпфрутов и продукции из них, севильских апельсинов и карамболы, поскольку они могут содержать ингибиторы CYP3A. Ингибиторы P-gp и BCRP. Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное введение 600 мг рифампицина, ингибитора P-gp, привело к повышению C max венетоклакса на 106 %, а AUC ∞ венетоклакса на 78 %. Следует избегать применения венетоклакса вместе с ингибиторами P-gp и BCRP в начале и во время фазы титрования дозы. Если существует необходимость в применении ингибитора P-gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль состояния пациентов на предмет появления у них признаков токсичности. Индукторы CYP3A. У 11 здоровых добровольцев при одновременном введении 600 мг рифампицина, сильного индуктора CYP3A, один раз в сутки в течение 13 дней показатель C max венетоклакса снизился на 42 %, а AUC ∞ венетоклакса на 71 %. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Венкликсто® и сильных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампицина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, етравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность применения других лекарственных средств с меньшей индукцией CYP3A. Во время лечения венетоклаксом применение лекарственных средств, содержащих зверобой, противопоказано, поскольку они могут снижать эффективность лечения (см. раздел «Противопоказания»). Азитромицин. В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами у 12 здоровых добровольцев, которым вместе с венетоклаксом вводили азитромицин 500 мг в первый день, а затем по 250 мг один раз в сутки в течение 4 дней, было выявлено, что одновременное применение венетоклакса с азитромицином снижает C max и AUC ∞ венетоклакса на 25 % и 35 % соответственно. При кратковременном применении азитромицина при введении одновременно с венетоклаксом коррекция дозы не требуется. Средства, снижающие кислотность желудка. По результатам фармакокинетического анализа популяции, средства, снижающие кислотность желудка (ингибиторы протонной помпы, антагонисты рецепторов H2, антациды), не влияют на биодоступность венетоклакса. Секвестранты желчных кислот. Одновременное применение секвестрантов желчных кислот и венетоклакса не рекомендуется, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. Если существует необходимость в применении секвестранта желчных кислот одновременно с венетоклаксом, следует придерживаться инструкции по медицинскому применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, а венетоклакс следует принимать не менее чем через 4–6 часов после введения секвестранта. Средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться вследствие применения венетоклакса. Варфарин. В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием трёх здоровых добровольцев введение венетоклакса в однократной дозе 400 мг вместе с варфарином в дозе 5 мг приводило к повышению C max и AUC ∞ R-варфарина и S-варфарина на 18–28 %. Поскольку доза венетоклакса не позволила достичь равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня международного нормализованного отношения (МНО). Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1. Венетоклакс является ингибитором P-gp, BCRP и OATP1B1 in vitro. В результате применения 100 мг венетоклакса однократно с 0,5 мг дигоксина, субстрата P-gp, повышаются C max и AUC ∞ дигоксина на 35 % и 9 % соответственно. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) вместе с лекарственным средством Венкликсто®. Если существует необходимость в применении субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном, его следует применять с осторожностью. При пероральном приёме субстрата P-gp или BCRP, чувствительного к ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, дабигатрана этексилата), его приём должен быть максимально разделён по времени с приёмом венетоклакса, чтобы minimизировать потенциальное взаимодействие. Если одновременно с венетоклаксом применяется статин (субстрат OATP [транспортный полипептид органических анионов]), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг на предмет развития токсичности, связанной с действием статинов.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). СЛО, включая летальные случаи и почечную недостаточность с необходимостью диализа, наблюдались у пациентов, принимавших венетоклакс (см. раздел «Побочные реакции»). Венетоклакс может вызывать быстрое уменьшение опухоли и, таким образом, может привести к возникновению СЛО в начале лечения и в период титрования дозы. Изменения уровня электролитов, связанные с СЛО, требующие немедленной коррекции, могут возникать уже через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о возникновении СЛО, включая летальные случаи, после однократного приема 20 мг венетоклакса. Необходимо учитывать информацию, приведенную в разделе «Способ применения и дозы», включая оценку риска, профилактические меры, график титрования дозы, лабораторный мониторинг и лекарственные взаимодействия, для предотвращения и уменьшения риска возникновения СЛО. Риск возникновения СЛО динамически меняется в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания (особенно снижение функции почек), опухолевую нагрузку и спленомегалию у пациентов с ХЛЛ. Все пациенты должны пройти оценку риска развития СЛО и получать соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и применение гипоурикемических средств. Необходимо проводить мониторинг биохимического анализа крови, а отклонения результатов от нормы следует незамедлительно корректировать. При увеличении общего риска следует применять меры интенсивной терапии (внутривенная гидратация, тщательный мониторинг, госпитализация). При необходимости прием препарата следует прервать, при возобновлении приема необходимо руководствоваться указаниями по модификации дозы (см. таблицу 4, таблицу 5). Следует соблюдать инструкции из подраздела «Профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)» раздела «Способ применения и дозы». Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто® и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A усиливает действие венетоклакса и повышает риск возникновения СЛО в начале и в период титрования дозы. Также действие венетоклакса могут усиливать P-гликопротеин или белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Нейтропения и инфекции. В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ, которым применяли венетоклакс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом или обинутузумабом и в виде монотерапии, наблюдались случаи возникновения нейтропении 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с ОМЛ нейтропения 3 или 4 степени часто наблюдается перед началом терапии. На фоне применения венетоклакса в комбинации с гипометилирующими агентами показатели количества нейтрофилов могут ухудшиться. В последующих циклах терапии нейтропения может развиться повторно. В течение всего периода лечения следует мониторировать показатели общего анализа крови. При развитии тяжелой нейтропении рекомендуется приостановить лечение или уменьшить дозу лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Были сообщения о возникновении тяжелых инфекций, включая сепсис с летальным исходом, у пациентов, принимавших венетоклакс (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения необходим мониторинг появления признаков и симптомов инфекций. При подозрении на возникновение инфекции необходимо немедленно назначать лечение, включая антимикробные препараты, снизить дозу или приостановить прием венетоклакса и применить факторы роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF]) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вакцинация. Безопасность и эффективность вакцинации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучались. Живые вакцины не следует вводить во время и после лечения до момента восстановления уровня B-клеток. Индукторы CYP3A. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к ослаблению действия венетоклакса, а следовательно, и к неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4. Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема венетоклакса (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин. Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения препаратом Венклекста® и в течение не менее 30 дней после завершения лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время приёма венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения лечения. На сегодняшний день неизвестно, может ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Беременность. На основании результатов исследований эмбриофетальной токсичности у животных было установлено, что венетоклакс может негативно влиять на плод при применении во время беременности. Достаточных и хорошо контролируемых данных о применении венетоклакса беременным женщинам не существует. В ходе исследований токсичности на животных было выявлено, что венетоклакс оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Не рекомендуется назначать венетоклакс беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции. Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения препаратом Венклекста® грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. Данных о влиянии венетоклакса на фертильность человека нет. Учитывая данные о тестикулярной токсичности у собак после введения клинически значимых доз, во время лечения препаратом Венклекста® репродуктивная функция может быть нарушена. Перед началом лечения следует рассмотреть возможность консультирования пациентов мужского пола относительно сохранения спермы.

Венкликсто ® не влияет или незначительно влияет на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и при эксплуатации машин и механизмов. Сообщалось о утомляемости и головокружении у некоторых пациентов во время лечения препаратом Венкликсто ® , и это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами.

Лечение венетоклаксом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. У пациентов, получающих венетоклакс, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО). Необходимо учитывать информацию, приведенную в этом разделе, включая оценку риска, профилактические меры, график титрования дозы, лабораторный мониторинг и взаимодействия лекарственных средств для предотвращения и снижения риска возникновения СЛО. Дозирование. Хронический лимфолейкоз Титрование дозы. Начальная доза венетоклакса составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Дозу следует постепенно повышать до суточной дозы 400 мг в течение 5 недель, как показано в таблице 1. Таблица 1 График титрования дозы для пациентов с ХЛЛ Неделя Суточная доза лекарственного средства Венкликсто ® 1 20 мг 2 50 мг 3 100 мг 4 200 мг 5 400 мг 5 Пятинедельная схема титрования разработана для постепенного снижения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска возникновения (СЛО). Венетоклакс в комбинации с обинутузумабом. Курс лечения венетоклаксом состоит из 12 циклов, каждый цикл длится 28 дней: первые 6 циклов венетоклакс принимают в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов принимают только венетоклакс. Обинутузумаб применяют по следующей схеме: 100 мг в 1-й день 1-го цикла, 900 мг в 1-й или 2-й день 1-го цикла 1; далее — 1000 мг на 8-й и 15-й день 1-го цикла, а также в 1-й день каждого из последующих 28-дневных циклов (всего 6 циклов). Фаза титрования дозы венетоклакса по 5-недельной схеме (см. табл. 1) начинается на 22-й день 1-го цикла и продолжается до 28-го дня 2-го цикла. После завершения титрования рекомендованная доза венетоклакса составляет 400 мг один раз в сутки, начиная с 1-го дня 3-го цикла с обинутузумабом и до последнего дня 12-го цикла. Доза лекарственного средства Венкликсто ® в комбинации с ритуксимабом после фазы титрования. Рекомендованная доза венетоклакса в комбинации с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки. Ритуксимаб назначают после завершения 5-недельной фазы титрования дозы Венкликсто ® и получения суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней. Венетоклакс принимают в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом. Доза лекарственного средства Венкликсто ® для монотерапии после фазы титрования. Рекомендованная доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают до момента прогрессирования заболевания или до наступления у пациента непереносимости лечения. Острый миелоидный лейкоз. Рекомендованный режим дозирования венетоклакса (включая титрование дозы) приведен в таблице 2. Таблица 2 График титрования дозы для пациентов с ОМЛ День Суточная доза венетоклакса 1 100 мг 2 200 мг 3 и последующие 400 мг Азацитидин следует применять в дозе 75 мг/м 2 от площади поверхности тела (ППТ) внутривенно или подкожно в дни 1 – 7 каждого 28-дневного цикла, начиная с 1-го дня 1-го цикла. Децитабин следует применять в дозе 20 мг/м 2 от ППТ внутривенно в дни 1 – 5 каждого 28-дневного цикла, начиная с 1-го дня 1-го цикла. При необходимости применение венетоклакса может быть временно приостановлено для коррекции гематологических токсических реакций и восстановления показателей анализа крови (см. таблицу 6). Терапию венетоклаксом в комбинации с гипометилирующим агентом следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических реакций. Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО). У пациентов, получающих венетоклакс, может развиться СЛО. Подробные рекомендации по лечению в зависимости от показания, по которому применяется препарат, приводятся в соответствующих подразделах ниже. Хронический лимфолейкоз. Применение лекарственного средства Венкликсто ® может приводить к быстрому уменьшению опухоли, а потому создает риск развития СЛО в начальной 5-недельной фазе титрования у всех пациентов с ХЛЛ, независимо от уровня опухолевой нагрузки или других характеристик пациента. Изменения уровня электролитов, совместимые с СЛО, требующие быстрого лечения, могут возникать уже через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы. Перед приемом первой дозы венетоклакса следует оценить специфичные для каждого пациента факторы риска возникновения СЛО и провести профилактическую гидратацию и гипоурикемическую терапию с целью снижения риска возникновения СЛО. Риск возникновения СЛО динамически меняется в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания, в частности почечную недостаточность (клиренс креатинина < 80 мл/мин) и опухолевую нагрузку. Спленомегалия может влиять на риск возникновения СЛО. Риск может снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в результате лечения венетоклаксом (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения венетоклаксом у всех пациентов необходимо провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенологическую оценку (например, КТ-сканирование). Следует выполнить биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить все отклонения от нормы. В таблице 3 приведены рекомендуемые меры для профилактики возникновения СЛО и порядок проведения мониторинга состояния пациентов во время лечения венетоклаксом, основанные на результатах определения опухолевой нагрузки в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительно следует учитывать все сопутствующие заболевания пациентов при проведении профилактики СЛО и мониторинга состояния пациентов, получающих амбулаторное или стационарное лечение. Таблица 3 Рекомендуемые меры для профилактики СЛО на основе определения опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ Уровень опухолевой нагрузки Профилактика Мониторинг биохимических показателей крови c,d Гидратация а Гипоурикемическая терапия b Где и как часто проводить оценку Низкий Все ЛУ < 5 см и АКЛ < 25 × 10 9 /л Перорально (1,5–2 л) Аллопуринол Амбулаторно • Первый прием дозы 20 мг и 50 мг: перед приемом, через 6-8 часов, через 24 часа. • Последующие повышения дозы: перед приемом. Средний Любой ЛУ от 5 см до <10 см или АКЛ ≥ 25 × 10 9 /л Перорально (1,5–2 л), следует рассмотреть возможность дополнительного внутривенного введения Аллопуринол Амбулаторно • Первый прием дозы 20 мг и 50 мг: перед приемом, через 6–8 часов, через 24 часа. Если КлКр < 80 мг/мин, следует рассмотреть необходимость госпитализации (периодичность мониторинга ниже в таблице). • Последующие повышения дозы: перед приемом. Высокий Любой ЛУ ≥ 10 см или АКЛ ≥ 25 × 10 9 /л и любой ЛУ ≥ 5 см Перорально (1,5–2 л) и внутривенно (150/200 мл/ч, если переносится пациентом) Аллопуринол, следует рассмотреть возможность использования расбуриказы при повышенном исходном уровне мочевой кислоты В стационаре • Первый прием дозы 20 мг и 50 мг: перед приемом, через 4, 8, 12 и 24 часов. Амбулаторно • Последующие повышения дозы: перед приемом, через 6–8 часов, через 24 часа. АКЛ — абсолютное количество лимфоцитов; КлКр — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел. а Пациенты должны быть проинформированы о необходимости соблюдения водного режима за два дня до начала лечения и в течение всей фазы титрования дозы, особенно перед и во время первого приема дозы и перед каждым увеличением дозы. Внутривенная гидратация назначается в случае, когда пациент не может употреблять необходимое количество воды перорально. b Прием аллопуринола или ингибитора ксантиноксидазы следует начать за 2–3 дня до начала приема венетоклакса. c Мониторинг показателей биохимического анализа крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) следует проводить в режиме реального времени. d Если перед очередным увеличением дозы у пациента сохраняется повышенный риск развития СЛО, то также необходим мониторинг через 6–8 часов и 24 часа после первого приема новой дозы. Модификация дозы из-за синдрома лизиса опухоли и других проявлений токсичности. Хронический лимфолейкоз. При появлении признаков токсичности может возникнуть необходимость в прерывании приема и/или снижении дозы. В таблице 4 и таблице 5 приведены рекомендации по модификации дозы венетоклакса при появлении признаков токсичности. Таблица 4 Рекомендации по модификации дозы венетоклакса при появлении признаков токсичности a во время лечения ХЛЛ Явление а Случай Меры Синдром лизиса опухоли Изменения биохимического анализа крови или симптомы, указывающие на СЛО Любой Воздержаться от приема дозы венетоклакса на следующий день. Если отклонения от нормы исчезают в течение 24–48 часов с момента приема последней дозы, то прием препарата можно возобновить с той же дозы. Если для нормализации изменений биохимического анализа потребовалось более 48 часов, то прием препарата следует возобновить с уменьшенной дозы (см. таблицу 5). Если развился клинический СЛО b , то после его исчезновения прием препарата следует возобновить с уменьшенной дозы (см. таблицу 5). Негематологические проявления токсичности Явления негематологической токсичности 3 или 4 степени Первый случай Прервать прием венетоклакса. После снижения токсичности до 1 степени или до исходного уровня терапию венетоклаксом можно возобновить с той же дозы. Модификация дозы не требуется. Второй и последующие случаи Прервать прием венетоклакса. После исчезновения проявлений токсичности прием венетоклакса следует возобновить с уменьшенной дозы в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 5. По усмотрению врача дозу может быть снижена ещё больше. Гематологические проявления токсичности Нейтропения 3 степени с инфекцией или лихорадкой; гематологические токсические расстройства 4 степени (кроме лимфопении) Первый случай Прервать прием венетоклакса. Для уменьшения риска возникновения инфекций, ассоциированных с нейтропенией, и если есть клинические показания, одновременно с венетоклаксом может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). После снижения токсичности до 1 степени или до исходного уровня терапию венетоклаксом можно возобновить с той же дозы. Второй и последующие случаи Прервать прием венетоклакса. Рассмотреть возможность применения G-CSF, если есть клинические показания. После исчезновения проявлений токсичности прием венетоклакса следует возобновить с уменьшенной дозы в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 5. По усмотрению врача дозу может быть снижена ещё больше. Для пациентов, которым требуется снижение дозы до уровня ниже 100 мг более чем на 2 недели, следует рассмотреть возможность прекращения применения венетоклакса. а Градация побочных реакций приведена в соответствии с NCI CTCAE версии 4.0. b Клинический СЛО определяется как лабораторный СЛО с клиническими проявлениями, такими как острая почечная недостаточность, сердечные аритмии, или судороги и/или внезапная смерть (см. раздел «Побочные реакции»). Таблица 5 Снижение дозы из-за СЛО или других токсических явлений для пациентов с ХЛЛ Доза при приостановке (мг) Доза при возобновлении (мг a ) 400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a Модифицированную дозу следует вводить в течение 1 недели до повышения дозы. При необходимости возобновления применения лекарственного средства в уменьшенной дозе у пациентов, которым было прервано лечение или снижена доза дольше чем на 1 неделю в течение первых 5 недель титрования дозы или дольше чем на 2 недели после завершения фазы титрования дозы (например, на всех или некоторых уровнях титрования дозы, см. таблицу 5), следует повторно оценить риск возникновения СЛО. Острый миелоидный лейкоз. При применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином дозу венетоклакса титруют в течение 3 дней подряд (см. таблицу 2). Следует применять профилактические меры, перечисленные ниже. У всех пациентов перед началом терапии венетоклаксом количество лейкоцитов должно составлять < 25 × 10 9 /л; перед применением венетоклакса может потребоваться цитoредукция. У всех пациентов должен быть надлежащий уровень гидратации, и все пациенты должны получать антигипериурикемические средства перед применением первой дозы венетоклакса и в течение фазы титрования дозы. Перед началом терапии венетоклаксом следует оценить биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и скорректировать имеющиеся отклонения от нормы. Необходимо мониторировать биохимические показатели крови на наличие возможных признаков СЛО перед получением и через 6 – 8 часов после получения каждой новой дозы в фазе титрования и через 24 часов после достижения максимальной дозы. Для пациентов с факторами риска развития СЛО (такими как наличие циркулирующих бластов, высокая степень поражения костного мозга лейкозом, повышенный уровень лактатдегидрогеназы [ЛДГ] перед началом терапии или сниженная функция почек) следует рассмотреть целесообразность дополнительных мер, например усиленного лабораторного мониторинга и снижения начальной дозы венетоклакса. Необходимо часто контролировать количество форменных элементов крови до исчезновения цитопении. Модификация дозы и временное прерывание терапии из-за цитопении зависят от достижения ремиссии. Рекомендации по модификации дозы венетоклакса в связи с нежелательными реакциями приведены в таблице 6. Таблица 6 Рекомендации по модификации дозы венетоклакса для пациентов с ОМЛ в связи с возникновением нежелательных реакций Нежелательная реакция Время возникновения Модификация дозы Гематологические нежелательные реакции Нейтропения 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 500/мкл) с лихорадкой или инфекцией или без них; или тромбоцитопения 4 степени (количество тромбоцитов < 25 × 10 3 /мкл) Возникает раньше, чем достигнута ремиссия a В большинстве случаев, если цитопения возникла раньше, чем ремиссия, не следует приостанавливать применение венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином. Первый случай после достижения ремиссии, который длится не менее 7 дней Следует отложить следующий цикл терапии венетоклаксом в комбинации с азацитидином или децитабином и наблюдать за количеством форменных элементов крови. Если существуют клинические показания, связанные с нейтропенией, следует применить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). После уменьшения симптомов до 1 или 2 степени следует возобновить терапию венетоклаксом в той же дозе в комбинации с азацитидином или децитабином. Повторные случаи в течение циклов после достижения ремиссии, которые длятся 7 дней или дольше Следует отложить следующий цикл терапии венетоклаксом в комбинации с азацитидином или децитабином и наблюдать за количеством форменных элементов крови. Если существуют клинические показания, связанные с нейтропенией, следует применить G-CSF. После уменьшения симптомов до 1 или 2 степени следует возобновить терапию венетоклаксом в той же дозе в комбинации с азацитидином или децитабином, а также в течение каждого из последующих циклов уменьшить продолжительность применения венетоклакса на 7 дней, то есть каждый последующий цикл должен составлять 21 день, а не 28 дней. См. также инструкцию по медицинскому применению азацитидина. Негематологические нежелательные реакции Проявления негематологической токсичности 3 или 4 степени Любое время возникновения Приостановить прием венетоклакса, если реакция не уменьшилась после применения поддерживающей терапии. После уменьшения реакции до 1 степени или до исходного уровня следует возобновить терапию венетоклаксом в той же дозе. a Следует рассмотреть целесообразность проведения исследования костного мозга. Модификация дозы для применения с ингибиторами CYP3A. Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто ® с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает экспозицию венетоклакса (то есть C max и AUC) и может повышать риск возникновения СЛО в начале и во время фазы титрования дозы, а также риск возникновения других токсических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) одновременное применение венетоклакса с мощными ингибиторами CYP3A противопоказано в начале терапии и в фазе титрования дозы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если необходимо применять ингибитор CYP3A, следует придерживаться рекомендаций по лекарственным взаимодействиям, приведенных в таблице 7. Состояние пациентов следует более тщательно контролировать на появление признаков токсичности, так как в дальнейшем может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Начальную дозу венетоклакса, которую применяли до начала приема ингибитора CYP3A, следует возобновить через 2 - 3 дня после отмены ингибитора (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 7 Рекомендации по применению венетоклакса с ингибиторами CYP3A Ингибиторы Фаза ХЛЛ ОМЛ Мощные ингибиторы CYP3A Начало терапии и фаза титрования дозы Противопоказано День 1 — 10 мг День 2 — 20 мг День 3 — 50 мг День 4 — 100 мг или менее Стабильная суточная доза (после фазы титрования дозы) Уменьшить дозу венетоклакса до 100 мг или менее (или хотя бы на 75 %, если доза уже была модифицирована по другим причинам) Умеренные ингибиторы CYP3A a Все Уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 50 %. a Следует избегать одновременного применения венетоклакса с умеренными ингибиторами CYP3A в начале терапии и в фазе титрования дозы пациентам с ХЛЛ. Рекомендуется рассмотреть целесообразность применения альтернативных лекарственных средств или уменьшить дозу венетоклакса, как описано в этой таблице. Пропущенная доза. Если с момента пропуска приема дозы венетоклакса прошло до 8 часов, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее в тот же день. Если с момента пропуска приема дозы прошло более 8 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, прием препарата нужно возобновить в обычном режиме на следующий день. Если после приема дозы у пациента возникает рвота, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время на следующий день. Особые категории пациентов. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет) не требуется особой коррекции дозы (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Почечная недостаточность. Пациентам со сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) могут потребоваться более интенсивная профилактика и более тщательный контроль для снижения риска возникновения СЛО в начале и в течение фазы титрования дозы (см. «Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО)»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин) венетоклакс следует применять только в случае, если польза превышает риск. Из-за повышенного риска возникновения СЛО необходим тщательный контроль на признаки токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КлКр ≥ 15 мл/мин и < 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не рекомендуется корректировать дозу. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью следует осуществлять тщательный мониторинг на появление признаков токсичности в начале и в период титрования дозы (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется уменьшить дозу на 50 % в течение всего периода лечения. У этих пациентов следует осуществлять тщательный мониторинг на появление признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения. Лекарственное средство Венкликсто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначено для приема внутрь. Таблетки нужно принимать каждый день приблизительно в одно и то же время и глотать целиком, запивая водой. Таблетки следует принимать во время еды, чтобы избежать риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки не следует разжевывать, измельчать или разламывать перед глотанием. Во время фазы титрования дозы венетоклакс следует принимать утром, чтобы облегчить лабораторный мониторинг. Следует избегать употребления вместе с венетоклаксом грейпфрутов и продукции из них, карамболы и севильского апельсина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического антидота к венетоклаксу не существует. В случае передозировки за состоянием пациентов следует осуществлять более тщательный контроль и проводить соответствующее поддерживающее лечение. Во время фазы титрования дозы лечение следует прерывать, а состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет возникновения признаков СЛП (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанность сознания, одышка, эпилептические припадки, нерегулярное сердцебиение, темная и мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах и суставах, боль в животе и вздутие живота) вместе с другими признаками токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Учитывая большой объем распределения венетоклакса и широкое связывание с белками, маловероятно, что диализ обеспечит значительное выведение венетоклакса.

Краткое описание профиля безопасности. Хронический лимфолейкоз Общий профиль безопасности лекарственного средства Венкликсто® основан на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ, которые получали лечение венетоклаксом в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом и принимали венетоклакс в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований III фазы (исследования CLL14 и MURANO), двух исследований II фазы (M13-982 и M14-032) и одного исследования I фазы (M12-175). CLL14 было рандомизированным контролируемым исследованием, в котором участвовали 212 ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями, получавших венетоклакс в комбинации с обинутузумабом. В ходе рандомизированного контролируемого исследования III фазы с участием 194 пациентов с ранее леченным ХЛЛ оценивали применение венетоклакса в комбинации с ритуксимабом. В исследованиях фазы II и I, в которых участвовали 352 пациентов с ранее леченным ХЛЛ, в том числе 212 пациентов с делецией 17p хромосомы и 146 пациентов, для которых лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказалось неэффективным, оценивали применение венетоклакса в качестве монотерапии. Побочными реакциями, наиболее часто (≥ 20 %) возникавшими у пациентов, принимавших Венкликсто® в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом, были: нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения, снижение количества нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей. К серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось наиболее часто (≥ 2 %), у пациентов, принимавших Венкликсто® в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом, относились пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. В исследованиях монотерапии Венкликсто® наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2 %) были пневмония и фебрильная нейтропения. Острый миелоидный лейкоз Общий профиль безопасности лекарственного средства Венкликсто® описан на основе данных, полученных от 314 пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которые получали в клинических исследованиях лечение венетоклаксом в комбинации с гипометилирующими агентами (азацитидином или децитабином) (рандомизированное исследование 3 фазы VIALE-A и нерандомизированное исследование 1 фазы M14-358). В исследовании VIALE-A наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, были тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота, диарея, рвота, анемия, повышенная утомляемость, пневмония, гипокалиемия и снижение аппетита. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 5 %) у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения, пневмония, сепсис и геморрагические осложнения. В исследовании M14-358 наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с децитабином, были тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, тошнота, геморрагические осложнения, пневмония, диарея, повышенная утомляемость, головокружение/синкопе, рвота, нейтропения, артериальная гипотензия, гипокалиемия, снижение аппетита, головная боль, боль в животе и анемия. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис. Частота летальных случаев за 30-дневный период в исследовании VIALE-A составила 7,4 % (21/283) при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином и 6,3 % (9/144) в группе плацебо + азацитидин. Частота летальных случаев за 30-дневный период в исследовании M14-358 при применении венетоклакса в комбинации с децитабином составила 6,5 % (2/31). Перечень побочных реакций Побочные реакции приведены ниже по системам органов согласно MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и по частоте возникновения. Частота определяется так: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Внутри каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности. Хронический лимфолейкоз Побочные реакции, о которых сообщалось при применении лекарственного средства Венкликсто® в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом пациентам с ХЛЛ, приведены в таблице 8. Таблица 8 Побочные реакции, возникавшие у пациентов с ХЛЛ при лечении венетоклаксом Системы органов Частота Побочные реакции (все степени тяжести) а Побочные реакции, имеющие степень тяжести ≥ 3 а Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей Часто Сепсис, инфекция мочевыводящих путей Сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем Очень часто Нейтропения, анемия, лимфопения Нейтропения, анемия Часто Фебрильная нейтропения Фебрильная нейтропения, лимфопения Нарушения обмена веществ и питания Очень часто Гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия Часто Синдром лизиса опухоли, гиперурикемия Синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, гиперурикемия Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота, запор Часто Диарея, рвота, тошнота Нечасто Запор Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость Часто Утомляемость Данные лабораторных и инструментальных исследований Часто Повышение уровня креатинина в крови Нечасто Повышение уровня креатинина в крови а Нежелательные явления, наиболее часто встречавшиеся в клинических исследованиях (исследования CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 и М12-175). Острый миелоидный лейкоз Частота возникновения нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении лекарственного средства Венкликсто® в комбинации с гипометилирующими агентами пациентам с ОМЛ, обобщена в таблице 9. Таблица 9 Побочные реакции, возникавшие у пациентов с ОМЛ при лечении венетоклаксом Системы органов Частота Побочные реакции (все степени тяжести) а Побочные реакции, имеющие степень тяжести ≥ 3 а Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония b Сепсис b Инфекция мочевыводящих путей Пневмония b Сепсис b Часто Инфекция мочевыводящих путей Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем Очень часто Нейтропения b Фебрильная нейтропения Анемия b Тромбоцитопения b Нейтропения b Фебрильная нейтропения Анемия b Тромбоцитопения b Нарушения обмена веществ и питания Очень часто Гипокалиемия Снижение аппетита Гипокалиемия Часто Синдром лизиса опухоли Снижение аппетита Нечасто Синдром лизиса опухоли Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головокружение/синкопе b Головная боль Часто Головокружение/синкопе b Нечасто Головная боль Сосудистые нарушения Очень часто Артериальная гипотензия Геморрагические осложнения b Геморрагические осложнения b Часто Артериальная гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка Часто Одышка Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота Диарея Рвота Стоматит Боль в животе Часто Тошнота Диарея Рвота Нечасто Стоматит Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Часто Холецистит / желчнокаменная болезнь b Холецистит / желчнокаменная болезнь b Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия Нечасто Артралгия Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Повышенная утомляемость Общая слабость Часто Повышенная утомляемость Общая слабость Данные лабораторных и инструментальных исследований Очень часто Снижение массы тела Повышение уровня билирубина в крови Часто Снижение массы тела Повышение уровня билирубина в крови a Указывается только наивысшая частота, зарегистрированная в исследованиях (по данным исследований VIALE-A и M14-358). b Охватывает различные термины, под которыми документировалась данная нежелательная реакция. Прекращение лечения и снижение дозы из-за побочных реакций на лекарственное средство. Хронический лимфолейкоз Из-за развития побочных реакций лечение было прекращено у 16 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом или ритуксимабом в ходе клинических исследований CLL14 и MURANO. В исследованиях монотерапии венетоклаксом лечение было прекращено из-за появления побочных реакций у 11 % пациентов. Снижение дозы из-за развития побочных реакций проводили у 21 % пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом в исследовании CLL14, у 15 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании MURANO, и у 14 % пациентов, получавших венетоклакс в исследованиях монотерапии. Временное прерывание приема из-за появления побочных эффектов применяли у 74 % пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом в исследовании CLL14, и у 71 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании MURANO. Наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прерыванию приема венетоклакса, была нейтропения (41 % и 43 % в исследованиях CLL14 и MURANO соответственно). В исследованиях монотерапии Венкликсто® временно прекратить лечение из-за появления нежелательных явлений пришлось 40 % пациентов, наиболее частой побочной реакцией была нейтропения (5 %). Острый миелоидный лейкоз В исследовании VIALE-A из-за побочных реакций 24 % пациентов, получавших комбинацию венетоклакса и азацитидина, прекратили лечение венетоклаксом. Из-за побочных реакций дозу венетоклакса снижали у 2 % пациентов, а 72 % пациентов временно приостанавливали прием венетоклакса. У 53 % пациентов, достигших элиминации бластных клеток в костном мозге, терапию временно приостанавливали в связи с тем, что АЧН составляло < 500/мкл. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прерыванию приема венетоклакса (> 10 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения. В исследовании M14-358 из-за побочных реакций 26 % пациентов, получавших комбинацию венетоклакса и децитабина, прекратили лечение венетоклаксом. Из-за побочных реакций дозу венетоклакса снижали у 6 % пациентов, а 65 % пациентов временно приостанавливали прием венетоклакса. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к приостановке приема венетоклакса (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения / снижение количества нейтрофилов, пневмония, снижение количества тромбоцитов и снижение количества лейкоцитов. Описание отдельных побочных реакций. Синдром лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли является важным идентифицированным риском в начале приема лекарственного средства Венкликсто®. Хронический лимфолейкоз В первоначальных исследованиях фазы 1 по подбору дозы, в которых фаза титрования была короче (2–3 недели), а начальная доза была выше, частота возникновения СЛО составила 13 % (у 10 из 77 пациентов; 5 случаев СЛО, подтвержденных данными лабораторного исследования; 5 клинических случаев СЛО), в том числе 2 летальных случаев и 3 случаев острой почечной недостаточности, в 1 случае возникла необходимость в диализе. Риск возникновения СЛО снизился после пересмотра режима дозирования и изменения профилактических мер и мер мониторинга. В клинических исследованиях с применением венетоклакса пациенты с лимфатическим узлом ≥ 10 см или пациенты с абсолютным количеством лимфоцитов ≥ 25 × 10 9 /л и лимфатическим узлом ≥ 5 см были госпитализированы с целью интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения доз 20 мг и 50 мг во время фазы титрования. В ходе клинических исследований у 168 пациентов с ХЛЛ, начинавших прием лекарственного средства с суточной дозы 20 мг, которую в течение 5 недель повышали до суточной дозы 400 мг, в исследованиях M13-982 и M14-032 частота возникновения СЛО составила 2 %. Все случаи СЛО выявлялись только лабораторно (отклонения от нормы в течение 24 часов ≥ 2 таких критериев: калий > 6 ммоль/л, мочевая кислота > 476 мкмоль/л, кальций < 1,75 ммоль/л или фосфор > 1,5 ммоль/л; или о которых сообщалось как о явлениях СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическими узлами размером ≥ 5 см или с АЛК ≥ 25 × 10 9 /л. Ни одного случая СЛО с такими клиническими последствиями, как острая почечная недостаточность, сердечные аритмии, внезапная смерть и/или инсульт, у этих пациентов не наблюдалось. Все пациенты имели клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин. Во время открытого рандомизированного исследования III фазы частота возникновения СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, составила 3 % (6/194). После включения в клиническое исследование 77 пациентов из 389 в протокол были внесены поправки, которые включали проведение профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО, описанные в разделе «Способ применения и дозы». Развитие СЛО, прекращавшееся в течение двух дней, наблюдали во время фазы титрования дозы венетоклакса. Все 6 пациентов завершили фазу титрования дозы и достигли рекомендованной суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у пациентов, получавших лечение на основе действующей 5-недельной схемы титрования дозы и мер по профилактике и контролю СЛО (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы (≥ 3 степени тяжести), связанных с СЛО, составила 1 % — гиперкалиемия, 1 % — гиперфосфатемия и 1 % — гиперурикемия. В открытом рандомизированном исследовании фазы III (CLL14) частота возникновения СЛО составила 1,4 % (3/212) у пациентов, получавших венетоклакс + обинутузумаб. Все три случая СЛО были купированы и не привели к отказу от исследования. В двух случаях СЛО применение обинутузумаба было отложено. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о возникновении СЛО, включая летальные случаи, после однократного приема 20 мг венетоклакса. Острый миелоидный лейкоз В рандомизированном исследовании 3 фазы (VIALE-A) у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, частота случаев развития СЛО составила 1,1 % (3/283, 1 случай клинического СЛО). В исследовании требовалось достичь снижения количества лейкоцитов до < 25 × 10 9 /л перед началом терапии венетоклаксом, а также предусматривалась схема титрования дозы в дополнение к стандартным мерам профилактики и мониторинга (см. раздел «Способ применения и дозы»). Все случаи СЛО возникли во время фазы титрования дозы. В исследовании M14-358 не сообщалось о случаях лабораторного или клинического СЛО при применении венетоклакса в комбинации с децитабином. Нейтропения и инфекции. Во время приема лекарственного средства Венкликсто® может развиться нейтропения. Хронический лимфолейкоз В исследовании CLL14 в группе венетоклакс + обинутузумаб нейтропения (любой степени) была зафиксирована у 58 % пациентов; 41 % пациентов, получавших венетоклакс + обинутузумаб, временно прерывали прием венетоклакса, а 2 % пациентов из-за нейтропении прекратили лечение венетоклаксом. Нейтропения 3 степени наблюдалась у 25 % пациентов, а 4 степени — у 28 %. Средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени составила 22 дней (диапазон от 2 до 363 дней). Сообщалось о фебрильной нейтропении у 6 % пациентов, инфекциях степени ≥ 3 у 19 % и серьезных инфекциях у 19 % пациентов. Смерть от инфекции наблюдалась у 1,9 % пациентов во время лечения и у 1,9 % пациентов после прекращения лечения. В клиническом исследовании MURANO частота возникновения нейтропении различной степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб, составила 61 %. Среди пациентов, получавших лечение комбинацией венетоклакс + ритуксимаб, 43 % временно прерывали лечение и 3 % прекратили лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени тяжести составила 32 %, нейтропении 4 степени тяжести — 26 %. Медиана продолжительности нейтропении 3 или 4 степени тяжести составляла 8 дней (диапазон от 1 до 712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции степени тяжести ≥ 3 и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб, по сравнению с пациентами, принимавшими бендамустин в комбинации с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении — 4 % по сравнению с 10 %, инфекций степени тяжести ≥ 3 — 18 % по сравнению с 23 %, серьезных инфекций — 21 % по сравнению с 24 %. Острый миелоидный лейкоз В исследовании VIALE-A у 45 % пациентов была зарегистрирована нейтропения степени ≥ 3 тяжести. Также сообщалось о таких нежелательных реакциях в группе венетоклакс + азацитидин по сравнению с группой плацебо + азацитидин соответственно: фебрильная нейтропения — 42 % и 19 %, инфекции степени ≥ 3 тяжести — 64 % и 51 % и серьезные инфекции — 57 % и 44 %. В исследовании M14-358 нейтропения развивалась у 35 % (всех степеней) и у 35 % (3 или 4 степени) пациентов в группе венетоклакс + децитабин. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/. В случае возникновения нежелательных эффектов при применении лекарственного средства, пожалуйста, свяжитесь с представительством «ЭббВи Биофармасьютикалз ГмбХ» в Украине: 01032, г. Киев, ул. Жилянская, 110, 8 этаж, тел.: +380 (44) 498 0800, email: ua_ppd_pv_mailbox@abbvie.com.

Венклексто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: 2 лет. Венклексто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг: 2 лет. Венклексто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: 3 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Венкликсто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: по 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке; Венкликсто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг: по 1 таблетке в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке; Венкликсто ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: по 1 или 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке; по 4 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке; 4 картонные коробки в групповой упаковке.

По рецепту

Производитель (выпуск серии): Эбби Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.