Велпанат 400 мг/100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕЛПАНАТ (VELPANAT)

Действующие вещества: софосбувир, велпатасвир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит софосбувира 400 мг и велпатасвира 100 мг (в форме велпатасвира твердой дисперсии 50 % м/м); вспомогательные вещества: повидон; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry II 85F505153 Blue (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, краситель FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, овальной формы с тиснением «S» с одной стороны и «V» — с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Код АТХ J 05 A P 55.

Механизм действия Софосбувир – это пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), которая имеет существенно важное значение для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидный пролекарственный препарат, который подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS‑461203), который может включаться в РНК HCV полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором полимераз ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК. Велпатасвир – это ингибитор HCV, мишенью которого является белок HCV NS5A, существенно важный для репликации РНК и сборки вирионов HCV. Исследования селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвира направлено против NS5A. Противовирусная активность Значения концентрации софосбувира и велпатасвира с эффективностью 50 % (EC 50) против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC 50 для софосбувира и велпатасвира против клинических изолятов представлены в таблице 2. Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных лабораторных репликонов Таблица 1 Генотип репликона Софосбувир EC 50, нмоль a Велпатасвир EC 50, нмоль a 1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005–0,016 c 2b 15 b 0,002–0,006 c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d Н/Д 0,004 5a 15 b 0,021–0,054 d 6a 14 b 0,006–0,009 6e Н/Д 0,130 d Н/Д = нет данных. a Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном. b Для тестирования использовали стабильные химерные репликоны 1b, которые несут гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a. c Данные из различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, которые несут полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31. d Данные из химерного репликона NS5A, который несет аминокислоты NS5A 9‑184. Активность софосбувира и велпатасвира против переходных репликонов, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов Таблица 2 Генотип репликона Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов Репликоны, содержащие NS5A из клинических изолятов Количество клинических изолятов Медиана EC 50 софосбувира, нмоль (диапазон) Количество клинических изолятов Медиана EC 50 велпатасвира, нмоль (диапазон) 1a 67 62 (29–128) 23 0,019 (0,011–0,078) 1b 29 102 (45–170) 34 0,012 (0,005–0,500) 2a 15 29 (14–81) 8 0,011 (0,006–0,364) 2b Н/Д Н/Д 16 0,002 (0,0003–0,007) 3a 106 81 (24–181) 38 0,005 (0,002–1,871) 4a Н/Д Н/Д 5 0,002 (0,001–0,004) 4d Н/Д Н/Д 10 0,007 (0,004–0,011) 4r Н/Д Н/Д 7 0,003 (0,002–0,006) 5a Н/Д Н/Д 42 0,005 (0,001–0,019) 6a Н/Д Н/Д 26 0,007 (0,0005–0,113) 6e Н/Д Н/Д 15 0,024 (0,005–0,433) Н/Д = нет данных. Наличие 40 % сыворотки крови человека не влияло на противо‑HCV активность софосбувира, однако в 13 раз снижало противо‑HCV активность велпатасвира в отношении репликонов HCV генотипа 1a. Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром не продемонстрировала никакого антагонистического влияния, которое заключалось бы в снижении уровней РНК HCV в клетках репликонов. Резистентность В культурах клеток были отобраны репликоны HCV со сниженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной заменой NS5B S282T во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах генотипа 1–6 привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению способности к репликации вируса на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS‑461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующую замену S282T, была меньшей по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, на что указывало 8,5–24-кратное увеличение ингибирующей концентрации 50 % (IC 50). В условиях in vitro были отобраны репликоны HCV со сниженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, которые приводят к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K – в генотипе 1b, C92T и Y93H/N – в генотипе 2b, Y93H – в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R – в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР по отдельности. В клинических исследованиях Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших препарат Велпанат в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией HCV генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован HCV генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. У ни одного из пациентов с инфекцией HCV генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа. Из двух пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось. Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалось у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B к НИ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось. Пациенты с декомпенсированным циррозом В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациентов (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. У ни одного пациента с инфекцией HCV генотипа 2 или 4 в группе применения препарата + рибавирин в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа. У одного пациента с инфекцией HCV генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа. Из двух пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. У другого пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (< 5 %) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G при отсутствии ответа. Данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения. В этом исследовании у двух пациентов, которые применяли препарат в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление замены NS5B S282T с низким уровнем (< 5 %), а также L159F. Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью HCV, на результаты лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, которые имелись на исходном уровне, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3). Из 1035 пациентов, которые проходили лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого устойчивого вирусологического ответа (УВО12), ни отсутствия вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37 %) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией HCV генотипа 2, 4 и 6 имели более высокое наличие ВАР NS5A (70 %, 63 % и 52 % соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными HCV генотипа 1 (23 %), генотипа 3 (16 %) и генотипа 5 (18 %). ВАР на исходном уровне не имели значимого влияния на частоту УВО12 у пациентов с инфекцией HCV генотипов 1, 2, 4, 5 и 6, что кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту УВО12, чем пациенты без замены Y93H, после применения препарата в течение 12 недель, что кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был выявлен на исходном уровне у 9 % пациентов, получавших препарат. УВО12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без них по генотипу HCV (исследования ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3) Таблица 3 Софосбувир и велпатасвир, 12 недель Генотип 1 Генотип 3 Генотипы 2, 4, 5 или 6 Всего С любыми ВАР NS5A на исходном уровне 97 % (73 из 75) 88 % (38 из 43) 100 % (262 из 262) 98 % (373 из 380) Без ВАР NS5A на исходном уровне 100 % (251 из 251) 97 % (225 из 231) 100 % (161 из 161) 99 % (637 из 643) УВО12 у пациентов с Y93H и без Y93H на исходном уровне, пороговое значение 1 % (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3 Таблица 4 Софосбувир и велпатасвир, 12 недель Все субъекты (n=274) С циррозом (n=80) Без цирроза (n=197) Всего 95,3 % (263 из 274) 91,3 % (73 из 80) 97,9 % (190 из 194) 95 % ДИ 92,9–98,0 % 82,8–96,4 % 92,8–98,6 % УВО с Y93H 84,0 % (21 из 25) 50,0 % (2 из 4) 90,5 % (19 из 21) 95 % ДИ 63,9–95,5 % 6,8 % –93,2 % 69,6–98,8 % УВО без Y93H 96,4 % (242 из 249) 93,4 % (71 из 76) 98,8 % (171 из 173) 95 % ДИ 94,3–98,9 % 85,3–97,8 % 95,9–99,9 % ВАР NS5B к НИ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. УВО12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I. Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлд–Пью–Туркота) Проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, которые имелись на исходном уровне, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL‑4). Из 87 пациентов, которые проходили лечение препаратом софосбувир и велпатасвир + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого УВО12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение препаратом софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель, у 29 % (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: 29 % (19 из 66), 75 % (3 из 4), 15 % (2 из 13) и 50 % (1 из 2) пациентов с HCV генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно. УВО12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром + рибавирин в течение 12 недель для этого исследования показана в таблице 5. УВО12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне по генотипу HCV (исследование ASTRAL‑4) Таблица 5 Софосбувир и велпатасвир + рибавирин 12 недель Генотип 1 Генотип 3 Генотипы 2 или 4 Всего С любыми ВАР NS5A на исходном уровне 100 % (19 из 19) 50 % (1 из 2) 100 % (4 из 4) 96 % (24 из 25) Без ВАР NS5A на исходном уровне 98 % (46 из 47) 91 % (10 из 11) 100 % (2 из 2) 98 % (58 из 60) У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на исходном уровне были имеющиеся ВАР NS5A и у которого не была достигнута УВО12, на исходном уровне была замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения. У трех пациентов в группе лечения препаратом софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трех пациентов была достигнута УВО12. Перекрестная резистентность Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, которые приводят к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированной с резистентностью к софосбувиру замены S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замены в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны против замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность применения софосбувира и велпатасвира не оценивали у пациентов, в которых предыдущее лечение по другим схемам, включавшим ингибитор NS5A, не дало ответа. Педиатрическая популяция Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку для выполнения обязательства подать результаты исследований лекарственного средства софосбувир и велпатасвир в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении педиатрическим пациентам). Пациенты пожилого возраста Клинические исследования лекарственного средства софосбувир и велпатасвир включали 156 пациентов в возрасте от 65 (12 % общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, наблюдавшаяся у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте < 65 лет во всех группах лечения.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приёма лекарственного средства софосбувир и велпатасвир софосбувир быстро абсорбировался, а медианная пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась через 1 час после приёма. Медианная пиковая концентрация в плазме крови GS‑331007 наблюдалась через 3 часа после приёма. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 часа после приёма. На основании анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией HCV среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии (AUC 0‑24) для софосбувира (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составило 1260, 13970 и 2970 нг•ч/мл соответственно. Значения C max в равновесном состоянии для софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC 0‑24 и C max для софосбувира и GS‑331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с HCV. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значения AUC 0‑24 и C max для велпатасвира были ниже соответственно на 37 % и 41 % у HCV-инфицированных пациентов.

Влияние приёма пищи

По сравнению с приёмом натощак, приём разовой дозы лекарственного средства софосбувир и велпатасвир с пищей со средним содержанием жира (~600 ккал, 30 % жира) или высоким содержанием жира (~800 ккал, 50 % жира) приводил к повышению на 34 % и 21 % соответственно значения AUC 0‑inf и на 31 % и 5 % соответственно значения C max для велпатасвира. Средний или высокий уровень жира в пище повышал значение AUC 0‑inf софосбувира на 60 % и 78 % соответственно, но существенно не влиял на значение C max софосбувира. Средний или высокий уровень жира в пище не изменял значение AUC 0‑inf GS‑331007, но приводил к снижению на 25 % и 37 % соответственно значения C max. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у HCV-инфицированных пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир и велпатасвир, независимо от приёма пищи. Следовательно, лекарственное средство софосбувир и велпатасвир можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Софосбувир примерно на 61–65 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После разового приёма здоровыми добровольцами 400 мг [14C]-софосбувира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло примерно 0,7. Велпатасвир на > 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После разового приёма здоровыми взрослыми добровольцами 100 мг [14C]-велпатасвира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путём биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и не обладает действием против HCV in vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После разового приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось примерно > 90 % общей системной экспозиции. Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После разового приёма [14C]-велпатасвира в дозе 100 мг большинство (> 98 %) радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на исходный препарат. Метаболитами, определёнными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велпатасвира. Неизменённый велпатасвир является основным соединением, выделяемым с калом.

Выведение

После разового перорального приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составило более 92 %: примерно 80 %, 14 % и 2,5 % выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводившейся с мочой, была в форме GS‑331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS‑331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приёма лекарственного средства софосбувир и велпатасвир составил 0,5 и 25 часов соответственно. После однократного перорального приёма [14C]-велпатасвира в дозе 100 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составило 95 %: примерно 94 % и 0,4 % выведения с калом и мочой соответственно. Неизменённый велпатасвир был основным соединением в составе кала и составлял в среднем 77 % принятой дозы; моногидроксилированный велпатасвир составлял 5,9 %, а деметилированный велпатасвир составлял 3,0 %. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путём выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приёма лекарственного средства софосбувир и велпатасвир составил примерно 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значения AUC велпатасвира возрастают почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200–1200 мг.

Потенциальное взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувир/велпатасвир

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами препаратов-транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Велпатасвир является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому его участие в лекарственном взаимодействии с такими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме крови велпатасвир не является ингибитором печёночных транспортеров: помпы, экспортирующей желчные кислоты (BSEP), белка-котранспортера натрий-таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT) 1; почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, белка, связывающего множественную лекарственную резистентность, 2 (MRP2) или белка множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от расовой принадлежности и пола пациента не было выявлено для софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 лет) возраст не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувира исследовалась у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушениями функции почек лёгкой (eGFR ≥ 50 и < 80 мл мл/мин/1,73 м2), средней (eGFR ≥ 30 и < 50 мл мл/мин/1,73 м2) и тяжёлой степени (eGFR < 30 мл мл/мин/1,73 м2), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующей гемодиализа, после приёма одной дозы софосбувира 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR > 80 мл мл/мин/1,73 м2), значения AUC 0‑inf софосбувира были на 61 %, 107 % и 171 % выше при нарушении функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени, тогда как значения AUC 0‑inf GS‑331007 были на 55 %, 88 % и 451 % выше соответственно. У пациентов с ТХПН значение AUC 0‑inf софосбувира было на 28 % выше при приёме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60 % выше при приёме через 1 час после гемодиализа. Значения AUC 0‑inf GS‑331007 у пациентов с ТХПН, принимавших софосбувир за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, были по меньшей мере в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS‑331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53 %. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после однократного приёма софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18 % принятой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения однократной дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушениями функции почек тяжёлой степени (eGFR < 30 мл мл/мин по формуле Кокрофта–Голта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значение AUC inf велпатасвира было на 50 % выше у пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения софосбувира в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных HCV, с нарушениями функции печени средней или тяжёлой степени (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC 0‑24 софосбувира были на 126 % и 143 % выше при нарушении функции печени средней или тяжёлой степени, тогда как значения AUC 0‑24 GS‑331007 были на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007. Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения однократной дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушениями функции печени средней или тяжёлой степени (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC inf велпатасвира в плазме крови была одинаковой у пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжёлой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал значимого клинического влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Масса тела не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетику софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира у детей не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Лекарственное средство Велпанат показано для лечения хронической инфекции вируса гепатита C (HCV) у взрослых (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата. Применение с активными индукторами P-гликопротеина и CYP Одновременный приём лекарственных средств, которые являются активными индукторами P-гликопротеина или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), поскольку это может значительно уменьшить концентрацию софосбувира и велпатасвира в плазме крови и привести к потере эффективности лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку препарат Велпанат содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих активных веществ по отдельности, возможны при применении лекарственного средства Велпанат. Потенциальное влияние лекарственного средства Велпанат на другие лекарственные средства: Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств: P-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Велпанат с препаратами, которые являются субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксина), BCRP (розувастатина) и OATP (правастатина) см. в таблице 6. Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Велпанат Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 активного действия (например, рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, приводя к уменьшению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Одновременное применение таких лекарственных средств с Велпанатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP умеренного действия (например, окскарбазепин, модафинил или efavirenz), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Велпанат. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством Велпанат не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные средства, которые ингибируют OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия препаратов с Велпанатом, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются. Велпанат можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP. Пациенты, получающие антагонисты витамина К. Поскольку функция печени может измениться во время лечения Велпанатом, рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов. Влияние противовирусных средств прямого действия на лекарственные средства, которые метаболизируются в печени На фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются в печени (например, иммуносупрессивные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функционирования печени во время терапии противовирусными средствами прямого действия, связанные с клиренсом HCV. Препараты без клинически значимых взаимодействий с софосбувиром / велпатасвиром На основании исследований взаимодействия лекарственных средств, проведенных с софосбувиром или велпатасвиром, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается с такими лекарственными средствами: Софосбувир / велпатасвир: атазанавир / ритонавир, бупренорфин / налоксон, циклоспорин, дарунавир / ритонавир, долутегравир, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира алафенамид, эмтрицитабин, метадон, налтрексон или ралтегравир. Софосбувир: этинилэстрадиол / норгестимат или такролимус. Велпатасвир: этинилэстрадиол / норгестимат, кетоконазол или правастатин. Взаимодействие препарата Велпанат с другими лекарственными средствами В таблице 6 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90 % доверительный интервал [ДИ] отношения среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах «↔», повысился «↑» или уменьшился «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных с софосбувиром/велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувиром как отдельными веществами, либо являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувира/велпатасвира. Таблица не является всеобъемлющей. Взаимодействие лекарственного средства Велпанат с другими лекарственными средствами Таблица 6 Лекарственные средства по терапевтическим направлениям/Возможный механизм взаимодействия Влияние на уровень концентрации лекарственных средств. Среднее отношение (90 % ДИ) a,b Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством Велпанат Действующее вещество C max AUC C min ВЕЩЕСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ Растворимость велпатасвира снижается с ростом pH. Ожидается, что лекарственные средства, которые повышают pH желудка, уменьшают концентрацию велпатасвира Антацидные препараты Например, алюминия или магния гидроксид; кальция карбонат (повышение pH желудка) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир Рекомендуется делать 4-часовой перерыв между применением антацидных препаратов и Велпаната Антагонисты рецептора H 2 Фамотидин (разовая доза 40 мг)/ софосбувир /велпатасвир (разовая доза 400/ 100 мг) c Фамотидин одновременно с препаратом софосбувира и велпатасвира d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e (повышение pH желудка) Софосбувир ↔ ↔ Антагонисты рецептора H 2 можно применять одновременно с или отдельно от лекарственного средства Велпанат в дозе, которая не превышает доз, сопоставимых с дозой фамотидина 40 мг 2 раза в сутки. Велпатасвир ↓ 0,80 (0,70, 0,91) ↓ 0,81 (0,71, 0,91) Фамотидин (разовая доза 40 мг)/ софосбувир/велпатасвир (разовая доза 400/ 100 мг) c Прием фамотидина за 12 часов до приема препарата софосбувира и велпатасвира d (повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0,77 (0,68, 0,87) ↓ 0,80 (0,73, 0,88) Велпатасвир ↔ ↔ Ингибиторы протонного насоса Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (разовая доза 400/100 мг натощак) c Омепразол одновременно с препаратом софосбувира и велпатасвира d Лансопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e (повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0,66 (0,55, 0,78) ↓ 0,71 (0,60, 0,83) Одновременное применение с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Если одновременное применение необходимо, Велпанат следует принимать с пищей и за 4 часа до приема ингибитора протонного насоса в максимальных дозах, сопоставимых с дозой омепразола 20 мг Велпатасвир ↓ 0,63 (0,50, 0,78) ↓ 0,64 (0,52, 0,79) Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (разовая доза 400/100 мг после еды) c Прием омепразола через 4 часа после приема препарата софосбувира и велпатасвира d (повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0,79 (0,68, 0,92) ↔ Велпатасвир ↓ 0,67 (0,58, 0,78) ↓ 0,74 (0,63, 0,86) АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Взаимодействие не исследовалось. Влияние на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира неизвестно. Одновременное применение амиодарона по схеме, содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Применять следует, только если нет других доступных альтернатив. Рекомендуется тщательное наблюдение, если этот лекарственный препарат применять с препаратом Велпанат (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дигоксин Взаимодействие исследовали только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Одновременное применение лекарственного средства Велпанат вместе с дигоксином может увеличивать концентрацию дигоксина. Следует проявить осторожность и контролировать терапевтические концентрации дигоксина, если его применять вместе с препаратом Велпанат. Дигоксин (разовая доза 0,25 мг) f /велпатасвир (разовая доза 100 мг) (ингибирование P-гликопротеина) Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано Ожидается: ↔ Велпатасвир Наблюдается: Дигоксин ↑ 1,9 (1,7, 2,1) ↑ 1,3 (1,1, 1,6) АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат (ингибирование P-гликопротеина) Взаимодействие не исследовали. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир Рекомендуется проводить клинический мониторинг на предмет возникновения признаков кровотечения и анемии, если дабигатрана этексилат применять вместе с лекарственным средством Велпанат. Коагуляционная проба позволяет определить пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие повышенной экспозиции дабигатрана. Антагонисты витамина K Взаимодействие не исследовали. Рекомендуется тщательный мониторинг МНО со всеми антагонистами витамина K. Причина заключается в изменениях функций печени в течение лечения препаратом Велпанат. АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не исследовали. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Прием лекарственного средства Велпанат противопоказан с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, активными индукторами P-гликопротеина и CYP (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир Прием лекарственного средства Велпанат противопоказан с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,52 (0,43, 0,62) ↓ 0,52 (0,46, 0,59) Окскарбазепин (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не исследовали. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Ожидается, что сопутствующий прием лекарственного средства софосбувира и велпатасвира с окскарбазепином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта препарата Велпанат. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол Взаимодействие исследовали только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или кетоконазола не требуется. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки)/ велпатасвир (разовая доза 100 мг) d (ингибирование P-гликопротеина и CYP) Итраконазол e Вориконазол e Посаконазол e Исавуконазол e Влияние на экспозицию кетоконазола не исследовано. Ожидается: ↔ Кетоконазол Наблюдается: Велпатасвир ↑ 1,3 (1,0, 1,6) ↑ 1,7 (1,4, 2,2) АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (разовая доза 400 мг) d (индукция P-гликопротеина и CYP) Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано. Ожидается: ↔ Рифампицин Одновременное применение лекарственного средства Велпанат с рифампицином, активными индукторами P-гликопротеина и CYP, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ велпатасвир (разовая доза 100 мг) (индукция P-гликопротеина и CYP) Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано. Ожидается: ↔ Рифампицин Наблюдается: Велпатасвир ↓ 0,29 (0,23, 0,37) ↓ 0,18 (0,15, 0,22) Рифабутин (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир Одновременное применение лекарственного средства Велпанат с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,64 (0,53, 0,77) ↓ 0,76 (0,63, 0,91) Рифапентин (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Велпанат с рифапентином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Велпанат. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Тенофовира дизопроксила фумарат Лекарственное средство Велпанат продемонстрировало повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и C max ) составило приблизительно 40–80 % в течение одновременного применения с препаратом Велпанат и тенофовира дизопроксила фумаратом/ эмтрицитабином в рамках различных схем лечения ВИЧ. Пациенты, которые принимают тенофовира дизопроксила фумарат одновременно с лекарственным средством Велпанат, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат (см. раздел «Особенности применения»). Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Эфавиренз ↔ ↔ ↔ Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Велпанат с эфавирензом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом уменьшит концентрацию велпатасвира. Одновременное применение препарата Велпанат со схемами лечения, включающими эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир ↑ 1,2 (1,1, 1,7) ↔ Велпатасвир ↓ 0,53 (0,43, 0,64) ↓ 0,47 (0,39, 0,57) ↓ 0,43 (0,36, 0,52) Эфавиренз/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/25/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг 1 раз в сутки) c, d Рилпивирин ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы софосбувира и велпатасвира или эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Атазанавир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,6) Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↑ 1,3 (1,5, 1,4) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↑ 1,6 (1,4, 1,7) ↑ 2,4 (2,2, 2,6) ↑ 4,0 (3,6, 4,5) Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Дарунавир ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,62 (0,54, 0,71) ↓ 0,72 (0,66, 0,80) Велпатасвир ↓ 0,76 (0,65, 0,89) ↔ ↔ Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг/ 50 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Лопинавир ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,59 (0,49, 0,71) ↓ 0,7 (0,6, 0,8) Велпатасвир ↓ 0,70 (0,59, 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4, 1,9) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки) g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Ралтегравир ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42, 1,5) Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат, ралтегравира или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ Элвитегравир / кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира алафенамида фумарат (150/150/200/10 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или элвитегравира/кобицистата/ эмтрицитабина/тенофовира алафенамида фумарата не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7, 2,5) Тенофовир алафенамид ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Велпатасвир ↑ 1,3 (1,2, 1,5) ↑ 1,5 (1,4, 1,7) ↑ 1,6 (1,4, 1,8) Элвитегравир / кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или элвитегравира/кобицистата/ эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Кобицистат ↔ ↑ 1,2 (1,2, 1,3) ↑ 1,7 (1,5, 1,9) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Долутегравир (50 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) Долутегравир ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или долутегравира не требуется. Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не исследовали. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Одновременное применение лекарственного средства Велпанат с зверобоем, который является активным индуктором P-гликопротеина и CYP, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА Аторвастатин (разовая доза 40 мг) + софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) d Наблюдается: Аторвастатин ↑ 1,7 (1,5, 1,9) ↑ 1,5 (1,5, 1,6) Не требуется корректировать дозу Велпаната или аторвастатина Розувастатин Взаимодействие исследовали только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Одновременное применение лекарственного средства Велпанат с розувастатином повышает концентрацию розувастатина, что связано с повышенным риском миопатии, в т.ч. рабдомиолиза. Розувастатин в дозе, которая не превышает 10 мг, можно применять одновременно с препаратом Велпанат. Розувастатин (разовая доза 10 мг)/велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки) d (ингибирование OATP1B и BCRP) Наблюдается: Розувастатин ↑ 2,6 (2,3, 2,9) ↑ 2,7 (2,5, 2,9) Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано Ожидается: ↔ Велпатасвир Правастатин Взаимодействие исследовали только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или правастатина не требуется. Правастатин (разовая доза 40 мг)/велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки) d (ингибирование OATP1B) Наблюдается: Правастатин ↑ 1,3 (1,1, 1,5) ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано Ожидается: ↔ Велпатасвир Другие статины Ожидается: ↑ Статины Нельзя исключать взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА. В случае одновременного применения с лекарственным средством Велпанат следует проводить тщательное наблюдение на предмет возникновения побочных реакций вследствие приема статинов и рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов, если необходимо. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон (метадоновая терапия [от 30 до 130 мг в сутки])/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d R-метадон ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или метадона не требуется. S-метадон ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1,3 (1,0, 1,7) Метадон Взаимодействие исследовали только с софосбувиром. Ожидается: ↔ Велпатасвир ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин (разовая доза 600 мг)/ софосбувир (разовая доза 400 мг) f Циклоспорин ↔ ↔ Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или циклоспорина не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и, возможно, корректировка дозы циклоспорина. Софосбувир ↑ 2,5 (1,9, 3,5) ↑ 4,5 (3,3, 6,3) Циклоспорин (разовая доза 600 мг) f / велпатасвир (разовая доза 100 мг) d Циклоспорин ↔ ↓ 0,88 (0,78, 1,0) Велпатасвир ↑ 1,6 (1,2, 2,0) ↑ 2,0 (1,5, 2,7) Такролимус (разовая доза 5 мг) f / софосбувир (разовая доза 400 мг) d Такролимус ↓ 0,73 (0,59, 0,90) ↑ 1,1 (0,84, 1,4) Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат или такролимуса не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и, возможно, корректировка дозы такролимуса. Софосбувир ↓ 0,97 (0,65, 1,4) ↑ 1,1 (0,81, 1,6) Такролимус Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано. Ожидается: ↔ Велпатасвир ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Корректировать дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестрел ↔ ↑ 1,2 (0,98, 1,5) ↑ 1,2 (1,0, 1,5) Этинилэстрадиол ↔ ↔ ↔ Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки) d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Норгестрел ↔ ↔ ↔ Этинилэстрадиол ↑ 1,4 (1,2, 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65, 1,1) a Среднее отношение (90 % ДИ) фармакокинетики препаратов, применяемых одновременно, для исследуемых лекарственных средств по отдельности или в комбинации. Нет влияния = 1,00. b Все исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев. c Принимать как софосбувир и велпатасвир d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %. e Эти лекарственные средства относятся к классу, где можно спрогнозировать схожее взаимодействие. f Предел биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %. g Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50–200 %. Использование в отдельных группах населения Люди, употребляющие инъекционные наркотики, включая тех, кто проходит вспомогательное медикаментозное лечение (ВМЛ) от расстройства, связанного с употреблением опиоидов На основании данных фазы 2 исследования SIMPLIFY, безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира пациентам, которые самостоятельно сообщали об употреблении инъекционных наркотиков, в том числе тем, кто одновременно получал ВМЛ, были сопоставимы с известным профилем безопасности и эффективности Велпаната. Не рекомендуется корректировать дозирование лекарственного средства Велпанат для пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая те, что на ВМЛ расстройства, связанного с употреблением опиоидов.

Лекарственный препарат Велпанат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир. Тяжелая брадикардия и блокада сердца Угрожающие для жизни случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в период от нескольких часов до нескольких дней, но случаи с более поздним временем возникновения наблюдались в основном до 2 недель после начала лечения вирусного гепатита С. Амиодарон следует применять пациентам, получающим препарат Велпанат, только если альтернативные антиаритмические терапии являются непереносимыми или противопоказаны. Если существует необходимость сопутствующего применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты проходили мониторинг сердца в стационаре в течение первых 48 часов одновременного приема, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердцебиения ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения. Ввиду длительного периода полувыведения амиодарона необходимое наблюдение требуется пациентам, прекратившим прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинающим прием препарата Велпанат. Всех пациентов, получающих препарат Велпанат в комбинации с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения, или без них, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Пациенты, у которых лечение ингибитором NS5A не дало результата Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувира/велпатасвира пациентам, у которых лечение другим ингибитором NS5A не дало результата, нет. Однако на основании вариантов, связанных с резистентностью (ВСР) NS5A, которые обычно наблюдаются у пациентов, у которых терапия другими ингибиторами NS5A не дала результата, фармакологии велпатасвира in vitro и результатов лечения софосбувиром/велпатасвиром пациентов, ранее не получавших ингибиторов NS5A, с исходными ВСР NS5A, включенных в исследование ASTRAL, возможность лечения софосбувиром и велпатасвиром + рибавирин в течение 24 недель может быть рассмотрена для пациентов, у которых лечение ингибитором NS5A не дало результата или которые, как считается, относятся к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения. Нарушение функции почек Корректировать дозы препарата Велпанат не требуется для пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести. Безопасность применения препарата Велпанат пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (eGFR < 30 мл/мин/1,73 м 2) или ТХПН, требующей гемодиализа, не изучалась. Если препарат софосбувира и велпатасвира назначать в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по применению рибавирина пациентам, у которых клиренс креатинина составляет < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение с индукторами P-гликопротеина или CYP умеренной активности Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина или CYP средней активности (например, окскарбазепин, модафинил или efavirenz), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Велпанат. Сопутствующий прием таких лекарственных средств вместе с Велпанатом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции Препарат Велпанат продемонстрировал способность увеличивать экспозицию тенофовира, особенно при применении вместе со схемами лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Велпанат и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом препарата Велпанат с таблеткой, содержащей в фиксированной дозе комбинацию элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата, или с тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие препарат Велпанат одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовира. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата. Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B) Во время или после лечения противовирусными средствами прямого действия регистрировались случаи реактивации вируса гепатита B (HBV), некоторые из которых были летальными. Перед началом лечения всем пациентам необходимо провести скрининг на выявление HBV. Пациенты с коинфекцией HBV/HCV находятся в группе риска реактивации HBV, поэтому они должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Применение больным сахарным диабетом Диабетики могут отметить улучшение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала применения противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С (HCV). Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающих противовирусную терапию прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их сахароснижающие препараты при необходимости изменять. Врач, отвечающий за антидиабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия. Цирроз класса C по классификации Чайлд–Пью–Туркотта Безопасность и эффективность применения препарата Велпанат пациентам с циррозом класса C по классификации Чайлд–Пью–Туркотта не оценивались (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Пациенты с трансплантированной печенью Безопасность и эффективность применения препарата Велпанат при лечении инфекции HCV у пациентов с трансплантированной печенью не оценивались. Лечение препаратом Велпанат в соответствии с рекомендуемой дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы») необходимо проводить на основании оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Беременность Информация о применении софосбувира, велпатасвира или лекарственного средства Велпанат беременным женщинам отсутствует или ограничена (менее 300 случаев беременности). Софосбувир Исследования на животных не выявили прямых или непрямых токсических воздействий на репродуктивную систему. Невозможно было полностью оценить пороговые значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у людей при применении в рекомендованной клинической дозе. Велпатасвир Исследования на животных не выявили токсического воздействия на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности применение лекарственного средства Велпанат не рекомендуется в течение периода беременности. Грудное вскармливание Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Доступные данные о фармакокинетике у животных показали выведение велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Риск для новорождённых/грудных детей исключить нельзя. Поэтому лекарственное средство Велпанат не следует применять женщинам, кормящим грудью. Репродуктивная функция Данные о влиянии лекарственного средства Велпанат на репродуктивную функцию людей отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие софосбувира и велпатасвира на репродуктивную функцию. Если рибавирин применяется одновременно с лекарственным средством Велпанат, подробные рекомендации относительно беременности, контрацепции и грудного вскармливания см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Велпанат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Применение лекарственного средства Велпанат начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией HCV.

Дозирование Рекомендуемая доза лекарственного средства Велпанат составляет 1 таблетку, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов HCV Таблица 7 Популяция пациентов a | Лечение и продолжительность Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом | Велпанат в течение 12 недель Возможность добавления рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3, с компенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика») | Пациенты с декомпенсированным циррозом | Велпанат + рибавирин в течение 12 недель

a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим HCV после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»). При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина. Приведенные ниже дозы рекомендуют, если рибавирин делить на две дозы в сутки и принимать вместе с пищей.

Рекомендации по дозам рибавирина при применении с Велпанатом пациентам с декомпенсированным циррозом Таблица 8 Пациент | Доза рибавирина Цирроз класса B по классификации Чайлда–Пью–Туркота до трансплантации | 1000 мг в сутки для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг Цирроз класса C по классификации Чайлда–Пью–Туркота до трансплантации Цирроз класса C по классификации Чайлда–Пью–Туркота после трансплантации | Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимум 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг), если она хорошо переносится. Если начальная доза переносится недостаточно хорошо, дозу следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями на основе уровней гемоглобина.

Рекомендуемая доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг). Относительно модификаций доз рибавирина см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

В случае рвоты в течение 3 часов после приема лекарственного средства пациентам следует принять дополнительную таблетку лекарственного средства Велпанат. Если рвота произойдет более чем через 3 часа после приема лекарственного средства, прием дополнительной дозы лекарственного средства Велпанат не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если доза лекарственного средства Велпанат была пропущена и с момента обычного приема прошло не более 18 часов, пациентам следует указать принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства Велпанат в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу лекарственного средства Велпанат.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов Можно рассмотреть лечение препаратом Велпанат + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек Коррекция дозы лекарственного средства Велпанат не требуется для пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести. Безопасность и эффективность применения Велпаната пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м 2) или ТХПН, требующей гемодиализа, не оценивали (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени Коррекция дозы лекарственного средства Велпанат не требуется для пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью–Туркота) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат оценивали с участием пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлда–Пью–Туркота, но не пациентов с циррозом класса C (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Способ применения Для перорального применения. Применять внутрь независимо от приема пищи. Пациентам следует глотать таблетку целиком (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса не рекомендуется разжевывать и измельчать таблетку, покрытую пленочной оболочкой.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпатасвир детям и подросткам (возрастом до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Наибольшая задокументированная доза софосбувира и велпатасвира составляла разовую дозу 1200 мг и разовую дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких нежелательных эффектов не наблюдалось при таких уровнях дозы, а нежелательные явления были подобны по частоте случаев и степени тяжести зарегистрированным в группах плацебо. Эффекты при больших дозах/экспозициях неизвестны. Специального антидота на случай передозировки лекарственным средством Велпанат нет. В случае передозировки пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалять преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира, GS‑331007, с коэффициентом извлечения 53 %. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велпатасвира, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Краткий обзор профиля безопасности Оценка безопасности софосбувира и велпатасвира основана на объединённых данных клинического исследования фазы 3 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (с компенсированным циррозом или без), включая 1035 пациентов, которые получали лекарственный препарат софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель. Доля пациентов, окончательно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 0,2 %, а доля пациентов, у которых наблюдались любые серьёзные нежелательные явления, составила 3,2 % из пациентов, получавших лекарственный препарат софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были наиболее частыми (частота случаев ≥ 10 %) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне применения софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с похожей частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших лекарственный препарат софосбувир и велпатасвир.

Опыт в клинических исследованиях

Побочные реакции у пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто получает вспомогательное медикаментозное лечение (ВМЛ) расстройства, связанного с употреблением опиоидов

Безопасность применения софосбувира/велпатасвира у лиц, употребляющих инъекционные наркотики, основана на открытом исследовании фазы 2 (SIMPLIFY), в котором приняли участие 103 взрослых пациентов с хронической инфекцией гепатита С генотипов 1, 2, 3 и 4. Пациенты, которые сами сообщили об употреблении инъекционных наркотиков в течение 6 месяцев до начала лечения, имели право на участие и получали лечение софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель. Исследование включало подгруппу из 58 пациентов, получавших ВМЛ расстройства, связанного с употреблением опиоидов. Побочные реакции, наблюдавшиеся в SIMPLIFY как в целом, так и у пациентов, получавших ВМЛ, соответствовали известному профилю безопасности софосбувир/велпатасвир. Наиболее распространёнными побочными реакциями в целом были утомляемость (18 %), тошнота (13 %) и головная боль (11 %). Ни у одного пациента не наблюдалось побочных реакций, которые привели бы к окончательному прекращению лечения.

Перечень нежелательных явлений

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении лекарственных средств, содержащих софосбувир/велпатасвир, основаны на данных о безопасности, полученных в ходе клинических исследований и из опыта постмаркетингового наблюдения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции указаны по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Побочные лекарственные реакции, о которых сообщалось при применении лекарственных средств, содержащих софосбувир/велпатасвир

Таблица 9

Частота Побочная реакция на препарат Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь 1 Нечасто Отёк Квинке 1 1

Побочная реакция, выявленная путём постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими софосбувир/велпатасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности лекарственного препарата софосбувира и велпатасвира оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлда–Пью–Туркотта получали лекарственный препарат софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель (n = 90), препарат софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или лекарственный препарат софосбувир и велпатасвир в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина у пациентов, получавших лекарственный препарат софосбувир и велпатасвир в сочетании с рибавирином. Из 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным препаратом софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее чем 10 г/дл и 8,5 г/дл в ходе лечения наблюдалось у 23 % и 7 % пациентов соответственно. Из-за нежелательных явлений лечение рибавирином пришлось прекратить у 15 % пациентов, проходивших лечение лекарственным препаратом софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность лекарственного средства, содержащего софосбувир/велпатасвир, оценивалась в исследовании с участием 59 пациентов с терминальной стадией почечной болезни (ESRD), нуждающихся в диализе. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 возросла в 20 раз, превысив уровни, при которых побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота нежелательных событий и летальных исходов явно не превышала ожидаемую у пациентов с терминальной стадией почечной болезни (ESRD).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи выраженной брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении лекарственных средств, в состав которых входит софосбувир, в комбинации с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса–Джонсона

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчётности.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, оснащённой защитой от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

За рецептом

Natco Pharma Limited.

Фарма Дивижн, Котхур, Рангаредди, Телангана 509228, Индия/Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.