Вазиліп 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Вазилип ® (Vasilip ® )

действующее вещество: симвастатин ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг симвастатина; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, со скошенным краем и с насечкой с одной стороны.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ X С10А А01.

После перорального приема симвастатин из неактивного лактона гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислотной формы, которая обладает мощной активностью в торможении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадия биосинтеза холестерина). Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и преимущественно катаболизируются высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продукции и повышению катаболизма холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП). Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) В исследовании HPS (Heart Protection Study) результат терапии симвастатином оценивали у 20536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с гиполипидемией или без нее, с ишемической болезнью сердца и другими окклюзионными артериальными заболеваниями или сахарным диабетом. В этом исследовании, продолжавшемся около 5 лет, 10 269 пациентов принимали симвастатин в дозе 40 мг в сутки, 10267 пациентов принимали плацебо. В начале исследования 6793 пациентов (33 %) имели уровень ЛПНП ниже 116 мг/дл, 5063 пациентов (25 %) имели уровень от 116 мг/дл до 135 мг/дл, 8680 пациентов (42 %) имели уровень более 135 мг/дл. Лечение симвастатином в дозе 40 мг в сутки по сравнению с плацебо значительно уменьшает летальность по различным причинам у пациентов (1328, или 12,9 %, против 1507, или 14,7 %, соответственно; р=0,0003), в связи с уменьшением летальности от инфаркта миокарда на 18 % (587, или 5,7 %, против 707, или 6,9 %; р=0,0005; снижение абсолютного риска 1,2 %). Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигло статистической значимости. Также симвастатин уменьшает риск крупных коронарных событий (составная конечная точка из нелетального инфаркта миокарда и летальности от ИБС) на 27 % (р<0,0001). Симвастатин уменьшает потребность в проведении процедуры реваскуляризации коронарных артерий (в том числе аортокоронарное шунтирование или транслюминальная коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляризации периферических и некоронарных сосудов на 30 % (р<0,0001) и 16 % (р=0,006) соответственно. Симвастатин уменьшает риск возникновения инсульта на 25 % (р<0,0001), ишемического инсульта – на 30 % (р < 0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин уменьшает риск развития макрососудистых осложнений, а следовательно, необходимость процедуры реваскуляризации периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск возникновения язв на ногах на 21 % (р = 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе исследуемых пациентов: без коронарных заболеваний, но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в начале исследований, в том числе с уровнем холестерина ЛПНП ниже 3,0 ммоль/л. В исследовании 4 S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) влияние на общую летальность было оценено у 4444 пациентов с ИБС и уровнем холестерина 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) лечились с помощью диеты со обычным уходом, симвастатином в дозе 20-40 мг в сутки (n=2221) или плацебо (n=2223) при средней продолжительности лечения 5,4 года. Было показано, что симвастатин уменьшает риск летального исхода на 30 % (снижение абсолютного риска 3,3 %). Риск летального исхода от ИБС был уменьшен на 42 % (снижение абсолютного риска 3,5 %). Симвастатин также уменьшает риск случаев крупных коронарных событий (летальный исход от ИБС и бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34 %. Кроме того, симвастатин значительно снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт и транзиторная ишемическая атака) на 28 %. Нет статистически значимого различия между группами в случае летального исхода не от сердечно-сосудистых заболеваний. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия В исследованиях, где сравнивались эффективность и безопасность симвастатина в дозе 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение холестерина ЛПНП составило 30 %, 38 %, 41 % и 47 % соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной (смешанной) формой гиперлипидемии, принимавших 40 мг и 80 мг симвастатина, среднее снижение триглицеридов составило 28 % и 33 % соответственно (плацебо 2 %), а средние увеличения холестерина ЛПВП составили соответственно 13 и 16 % (плацебо 3 %) соответственно.

Симвастатин – неактивный лактон, in vivo легко гидролизуется, образуя бета-гидроксикислотный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая. Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные о детях и подростках отсутствуют. Абсорбция Симвастатин хорошо всасывается и подвергается экстенсивной экстракции в печени при первичном прохождении. Экстрагирование в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального приема симвастатина наличие бета-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Фармакокинетические исследования приема одной или нескольких доз симвастатина показали, что после многократного приема препарата не происходит накопления лекарственного средства. Распределение Связывание симвастатина и его активных метаболитов с белками плазмы крови составляет ≥ 95 %. Выведение Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После перорального приема симвастатина, меченного радиоактивным изотопом, 13 % препарата выводится с мочой и 60 % с фекалиями в течение 96 часов. Вещество, найденное в фекалиях, представляет собой часть адсорбированного лекарственного средства, выводимого с желчью, и часть препарата, не абсорбировавшуюся. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полураспада составляет 1,9 часа. В среднем лишь 0,3 % внутривенной дозы выводится с мочой в форме ингибиторов. Симвастатин активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1. Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Пациенты особых групп Полиморфизм SLCO1B1 У носителей аллели c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллели С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Гиперхолестеринемия Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточен. Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липопротеидов низкой плотности), если такие методы лечения не являются надлежащими. Сердечно-сосудистая профилактика Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

· Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому компоненту препарата. · Заболевания печени в остром периоде или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза. · Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Беременность или период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). · Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, одновременно получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза. Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировке дозы и режимов применения. Взаимодействия изучались только у взрослых пациентов. Фармакодинамические взаимодействия Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновая кислота) ≥ 1 г/сутки. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к увеличению уровня симвастатина в плазме крови (см. ниже «Фармакокинетические взаимодействия» и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нет никакого доказательства, что при одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии выше, чем при применении этих препаратов отдельно. Что касается других фибратов – нет адекватных данных фармаконадзора и фармакокинетики. В единичных случаях возникновения миопатии/рабдомиолиза ассоциируется с совместным применением симвастатина и липидоснижающей дозы ≥ 1 г/сутки ниацина (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия Рекомендации по применению взаимодействующих средств приведены в таблице ниже (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциированное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза Взаимодействующие вещества Рекомендации Мощные ингибиторы CYP3A4: итраконазол кетоконазол позаконазол вориконазол эритромицин кларитромицин телитромицин ингибиторы ВИЧ протеазы (нелфинавир) боцепревир телапревир нефазодон циклоспорин даназол гемфиброзил противопоказано применение совместно с симвастатином Другие фибраты (за исключением фенофибрата) не превышать суточной дозы 10 мг симвастатина Фузидиновая кислота Не рекомендуется с симвастатином Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сутки) Не рекомендуется назначать совместно с симвастатином пациентам монголоидной расы Амиодарон амлодипин верапамил дилтиазем элбасвир гразопревир не превышать 20 мг симвастатина в сутки Даптомицин Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риск (см. раздел «Особенности применения»). Ломитапид Пациентам с ГоСГ (гомозиготной семейной гиперхолестеринемией) симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки. Тикагрелор Дозы симвастатина, превышающие 40 мг в сутки, не рекомендуются Грейпфрутовый сок рекомендовано избегать употребления Влияние других лекарственных средств на симвастатин Взаимодействия с участием CYP3A4 Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза вследствие роста концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазола приводит к росту экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина – более чем в 11 раз. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, а также гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом и с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Если лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно избежать, терапию симвастатином необходимо прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом и дилтиаземом – следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Флуконазол Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, ассоциированного с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при совместном применении циклоспорина с симвастатином; поэтому такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего через подавление CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1. Даназол Из-за риска развития миопатии и рабдомиолиза, возрастающего при сопутствующем применении даназола с симвастатином, такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Гемфиброзил Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, через торможение каскада реакций глюкуронидации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидиновая кислота Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Совместный прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика и/или фармакокинетика) на данный момент неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиновой кислоты, на время лечения симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Амиодарон Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих препарат совместно с амиодароном. Блокаторы кальциевых каналов Верапамил Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает при сопутствующем применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, прежде всего из-за подавления CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат совместно с верапамилом. Дилтиазем Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает при сопутствующем применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием дилтиазема вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, прежде всего из-за подавления CYP3A4. Таким образом, для пациентов, получающих сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки. Амлодипин Пациенты, принимающие амлодипин совместно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием амлодипина вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат совместно с амлодипином. Ломитапид Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки. Умеренные ингибиторы CYP3A4 Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, совместно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы переносчика ОАТР1В1 Симвастатиновая кислота является субстратом переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Ниацин (никотиновая кислота) Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций C max симвастатиновой кислоты в плазме крови. Тикагрелор Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а симвастатиновой кислоты C max – на 64 % и AUC – на 52 %, с некоторыми индивидуальными случаями увеличения указанных показателей в 2–3 раз. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции симвастатина, поэтому решение об одновременном применении препаратов в указанных дозах следует принимать на основе сравнения рисков с потенциальной пользой. Влияние симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина свыше 40 мг не рекомендуется. Грейпфрутовый сок Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома Р4503А4. Употребление больших количеств (более 1 л в сутки) грейпфрутового сока в сочетании с приемом симвастатина может привести к повышению действия симвастатиновой кислоты в 7 раз. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раз. Поэтому необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина. Колхицин При сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у больных с почечной недостаточностью наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолиза. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарств, рекомендуется тщательно наблюдать. Рифампицин Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно его принимающих (например, терапия туберкулеза), может возникнуть потеря эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем приеме рифампицина. Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 3A4. Оральные антикоагулянты В двух клинических исследованиях, одно из которых проводилось на здоровых добровольцах, другое – на больных гиперхолестеринемией, было установлено, что симвастатин в дозе 20-40 мг/сутки умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное по международному нормализованному отношению (МНО), увеличилось с исходного значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, до начала лечения симвастатином необходимо определить протромбиновое время и исследовать его в течение начального периода лечения с целью выявления возможных существенных изменений. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследования проводят через интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или его прием прекращают, необходимо вновь подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не связывали с возникновением кровотечений или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянтов.

Миопатия/рабдомиолиз Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, и сопровождающуюся ростом активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60 %) из которых были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составила примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали и исключали некоторые взаимодействующие лекарственные средства. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг в сутки (средний период наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составила примерно 1,0 %, по сравнению с 0,02 % для пациентов, принимавших 20 мг в сутки. Примерно половина этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1 % (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с подобной эффективностью в отношении снижения Х-ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения более низкими дозами, когда ожидается, что польза будет перевешивать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым требуется сопутствующая терапия, следует применять более низкую дозу симвастатина или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза», см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), частота развития миопатии составила примерно 0,05 % среди пациентов не китайской национальности (n = 7367), по сравнению с 0,24 % среди пациентов китайской национальности (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайской национальностью, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам монголоидной расы и назначать им наименьшую дозу. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или миастению глаз (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов прием лекарственного средства Вазилип ® следует прекратить. Сообщалось о рецидивах, когда (повторно) вводили тот же или другой статин. Сниженная функция транспортных белков При сниженной функции транспортных белков печени семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа. У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующий менее активный белок ОАТР1В1, отмечается повышенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (обозначаемые как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение им генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов. Измерение креатинкиназы Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой другой причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) уровни следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов. Перед лечением Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, необходимо предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. Уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих случаях: · пожилой возраст (≥ 65 лет) пациента; · женский пол; · нарушение функции почек; · неконтролируемый гипотиреоз; · наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц; · наличие в анамнезе токсического поражения мышц, вызванного статином или фибратом; · злоупотребление алкоголем. В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) лечение не следует начинать. Во время лечения При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином необходимо временно прекратить пациентам за несколько дней до выполнения плановых крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств. Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает. Применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока совместно с симвастатином. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию. Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидовую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Если применение системной фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидовой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае появления у него слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским контролем. Комбинированного применения симвастатина в дозах свыше 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, совместно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC в 2-5 раза) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для применения совместно с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; поэтому коррекция дозы симвастатина может быть необходима. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучали, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сутки вместе с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительной пользы для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалось. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином и липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски и тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли или слабости в мышцах, в том числе в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов. В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24 % среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24 % пациентов китайской национальности, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ laropiprant 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов китайской национальности выше, чем среди пациентов не китайской национальности, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется. Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не изучали, риск токсического воздействия препарата на мышцы не исключен. Даптомицин Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при отдельном применении. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риск. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этом потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и получить дальнейшие указания по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние на печень В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечали стойкое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем – в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, для которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, функциональные печеночные пробы необходимо проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки и периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышен уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а в дальнейшем – чаще, чем обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз растет, особенно при стойком превышении в 3 раз от верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»). Редко сообщали о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует вновь начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем. При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) повышение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии. Сахарный диабет Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами сосудистого риска превышает, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с определенным риском (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, в соответствии с национальными рекомендациями. Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть диспноэ, непродуктивный кашель, ухудшение состояния здоровья в целом (усталость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить. Офтальмологическое обследование При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Имеющиеся клинические исследования не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека. Применение пациентам пожилого возраста Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, которые получали его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и ЛПНП холестерина и оказалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличения частоты побочных эффектов, которые были бы клинически значимыми или по лабораторным показателям, не отмечено. Особые предостережения относительно вспомогательных веществ Препарат содержит лактозу. Пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Беременность Применение симвастатина беременным женщинам противопоказано. Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводилось, безопасность применения пока не установлена. Есть редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и у которых в течение первого триместра была экспозиция к симвастатину или другому подобному ингибитору ГМК-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые намереваются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до подтверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»). Кормление грудью Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и есть возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим симвастатин, следует прекратить кормление грудью (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Клинических исследований по влиянию симвастатина на фертильность человека не проводили. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Симвастатин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механизмами следует учитывать редкие сообщения о головокружении.

Суточные дозы препарата Вазилип ® – от 10 мг до 80 мг (применять лекарственную форму с соответствующей дозировкой) перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата Вазилип ® следует осуществлять с интервалами не менее 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения с помощью более низких доз, и когда ожидается, что польза будет перевешивать потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Гиперхолестеринемия Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения препаратом. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки, принимаемая однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (≥ 45 %) снижение уровня Х-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, следует осуществлять, как изложено выше. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендованная начальная доза препарата Вазилип ® – 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Вазилип ® принимают ломитапид, доза препарата не должна превышать 40 мг/сутки (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сердечно-сосудистая профилактика Обычная доза препарата Вазилип ® для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, при необходимости, следует осуществлять, как изложено выше. Сопутствующая терапия Вазилип ® эффективен в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо не менее чем за 2 часа до, либо не менее чем через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих Вазилип ® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг/сутки. Для пациентов, одновременно принимающих с препаратом амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир, суточная доза препарата Вазилип ® не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозирование при почечной недостаточности Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью. Применение пациентам пожилого возраста Нет необходимости в корректировке дозы. Применение детям и подросткам (10-17 лет) Для детей и подростков (мальчики стадии полового развития по Таннеру II и старше и девочки, у которых как минимум 1 год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендована обычная начальная доза 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендуемые дозы – 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков стадии полового развития по Таннеру II и подростков-девочек, у которых по меньшей мере 1 год назад начались менструации. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не изучались в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»). Девочки должны быть проинформированы о необходимости контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормления грудью»). Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, у которых еще не начались менструации. Влияние длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.

На данный момент известно о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г; при этом ни у одного из пациентов не выявлено специфических симптомов. Все пациенты выздоровели без осложнений. В случае передозировки необходимо проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия, поскольку специфического лечения нет.

Частота нижеуказанных побочных явлений, о которых сообщали в ходе клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе крупных длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S регистрировались все перечисленные ниже побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и были подобны спонтанные сообщения о явлениях, имеющих обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сутки симвастатина (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимыми у пациентов, принимавших симвастатин, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимыми (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составила < 0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин. Повышение трансаминаз (>3 раз выше верхней границы нормы, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо. Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы Редко: анемия. Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия. Со стороны психики Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия. Со стороны нервной системы Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; Очень редко: ухудшение памяти, миастения гравис. Со стороны органов зрения. Редко: затуманивание зрения, нарушение зрения. Очень редко: глазная миастения. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Неизвестно: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны желудочно-кишечного тракта Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей Редко: гепатит/желтуха; Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь. Со стороны костно-мышечной системы Редко: миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, спазмы мышц, судороги, миозиты, полимиозиты. Очень редко: разрыв мышц. тендинопатия, иногда осложненная разрывами, иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ)**. * Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно). ** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны половых органов и молочной железы Очень редко: гинекомастия. Неизвестно: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Редко: астения. Изредка сообщалось о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, включавшего некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и недомогание. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Редко: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ‑глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая Вазилип®, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак. Были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанном с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов. Дополнительные побочные эффекты, наблюдавшиеся после приема некоторых статинов – нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; - половая дисфункция; сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в истории болезни). Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет) В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики стадии полового развития по Таннеру II и старше и девочки, у которых по меньшей мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4, или по 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.