Вазиліп 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Вазилип ® (Vasilip ®)

действующее вещество: симвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг симвастатина; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10AA01.

После перорального приёма симвастатин из неактивного лактона гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислотной формы, которая обладает мощной активностью в торможении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадии биосинтеза холестерина). Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и преимущественно катаболизируются высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продуцирования и повышению катаболизма холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП). Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Симвастатин — неактивный лактон, in vivo легко гидролизуется с образованием бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая. Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные о детях и подростках отсутствуют. Абсорбция Симвастатин хорошо всасывается и подвергается экстенсивной экстракции в печени при первичном прохождении. Экстракция в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального приема симвастатина наличие бета-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1 – 2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Фармакокинетические исследования приема одной или нескольких доз симвастатина показали, что после многократного приема препарата не происходит накопления лекарственного средства. Распределение Связывание симвастатина и его активных метаболитов с белками плазмы крови составляет ≥ 95 %. Выведение Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После перорального приема симвастатина, меченного радиоактивным изотопом, 13 % препарата выводится с мочой и 60 % с фекалиями в течение 96 часов. Вещество, найденное в фекалиях, представляет собой часть адсорбированного лекарственного средства, выводимого с желчью, и часть препарата, не абсорбированную. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полураспада составляет 1,9 часа. В среднем лишь 0,3 % внутривенной дозы выводится с мочой в форме ингибиторов. Симвастатин активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1. Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Пациенты особых групп Полиморфизм SLCO1B1 У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответа на диету и других немедикаментозных средств лечения (например, физических упражнений, снижения массы тела) недостаточно. Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, аферезу липопротеинов низкой плотности), если такие методы лечения не являются приемлемыми. Сердечно-сосудистая профилактика Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

· Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому компоненту препарата. · Заболевания печени в остройной стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза. · Одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, а также лекарственные средства, содержащие кобицистат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). · Одновременный приём гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). · Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). · Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ), одновременно получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Некоторые механизмы действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза. Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировке дозы и режимов применения. Взаимодействие изучали только у взрослых пациентов. Фармакодинамические взаимодействия Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые при приёме по отдельности могут вызвать миопатию Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновая кислота) ≥ 1 г/сутки. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к увеличению уровня симвастатина в плазме крови. Нет никаких доказательств того, что при одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии выше, чем при применении этих препаратов по отдельности. Относительно других фибратов – нет надлежащих данных по фармаконадзору и фармакокинетике. В единичных случаях возникновения миопатии/рабдомиолиза ассоциируется с совместным применением симвастатина и липидснижающей дозы ≥ 1 г/сутки ниацина (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия Рекомендации для применения средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциирующееся с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза Вещества, вступающие во взаимодействие Рекомендации Мощные ингибиторы CYP3A4: итраконазол кетоконазол посаконазол вориконазол эритромицин кларитромицин телитромицин ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир) боцепревир телапревир нефазодон циклоспорин даназол гемфиброзил противопоказано применение вместе с симвастатином Другие фибраты (за исключением фенофибрата) не превышать суточную дозу 10 мг симвастатина Фузидовая кислота не рекомендуется с симвастатином Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сутки) Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам монголоидной расы Амиодарон амлодипин верапамил дилтиазем элбасвир гразопревир не превышать 20 мг симвастатина в сутки Даптомицин Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риск (см. раздел «Особенности применения») Ломитапид Пациентам с ГоСГ симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки Тикагрелор Дозы симвастатина, превышающие 40 мг в сутки, не рекомендуются Грейпфрутовый сок рекомендуется избегать употребления Влияние других лекарственных средств на симвастатин Взаимодействия с участием CYP3A4 Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза вследствие роста концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующий приём итраконазола приводит к росту экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина – более чем в 11 раз. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Если лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно избежать, терапию симвастатином необходимо прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4 (флуконазолом, верапамилом и дилтиаземом) следует проводить с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Флуконазол Редко сообщалось о случаях возникновения рабдомиолиза, ассоциированного с сопутствующим приёмом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при совместном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит главным образом за счёт подавления CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1. Даназол Из-за риска развития миопатии и рабдомиолиза, который возрастает при сопутствующем применении даназола со симвастатином, такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Гемфиброзил Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счёт торможения каскада реакций глюкуронидации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем приёме системной фузидовой кислоты и статинов. Совместный приём этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия до сих пор неизвестен. При применении симвастатина сообщалось о единичных случаях развития рабдомиолиза (включая летальные случаи). Если считается необходимым применение фузидовой кислоты, лечение симвастатином следует прекратить на время этой терапии (см. раздел «Особенности применения»). Амиодарон Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приёме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном. Блокаторы кальциевых каналов Верапамил Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает при сопутствующем применении верапамила с симвастатином в дозе 40 или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, главным образом за счёт подавления CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом. Дилтиазем Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастает при сопутствующем применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании сопутствующий приём дилтиазема вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, главным образом за счёт подавления CYP3A4. Таким образом, для пациентов, получающих сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки. Амлодипин Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий приём амлодипина вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином. Ломитапид Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Итак, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки. Умеренные ингибиторы CYP3A4 Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее действие на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1 Симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка ОАТР1В1. Сопутствующее применение лекарственных средств, известных как ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Даптомицин. Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при сопутствующем приёме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из них может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении по отдельности. Пациентам, применяющим даптомицин, следует временно приостановить применение симвастатина. Ниацин (никотиновая кислота) Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приёмом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий приём однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привёл к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и показателя C max симвастатиновой кислоты в плазме крови. Тикагрелор Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а симвастатиновой кислоты C max – на 64 % и AUC – на 52 %, с некоторыми индивидуальными случаями увеличения указанных показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции симвастатина, поэтому решение о одновременном применении препаратов в указанных дозах следует принимать на основе сравнения рисков с потенциальной пользой. Влияние симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина свыше 40 мг не рекомендуется. Грейпфрутовый сок Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома Р4503А4. Употребление больших количеств (более 1 л в сутки) грейпфрутового сока в сочетании с приёмом симвастатина может привести к повышению действия симвастатиновой кислоты в 7 раз. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и применение симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина. Колхицин При сопутствующем приёме колхицина и симвастатина у больных с почечной недостаточностью наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолиза. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, рекомендуется тщательно наблюдать. Рифампицин Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительное время его принимающих (например, терапия туберкулёза), может возникнуть потеря эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем приёме с рифампицином. Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств Симвастатин не оказывает угнетающего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 3A4. Пероральные антикоагулянты В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, было установлено, что симвастатин в дозе 2 –40 мг/сутки умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное согласно международному нормализованному отношению (МНО), увеличилось с исходного значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, до начала лечения симвастатином необходимо определить протромбиновое время, а затем исследовать его в течение начального периода лечения с целью выявления возможных существенных изменений протромбинового времени. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследования проводят через интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменили или его приём прекратили, необходимо вновь подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не associировалось с возникновением кровотечений или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянтов.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко сообщалось о летальных случаях. Риск миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими метаболизму и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60 %) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали и были исключены некоторые лекарственные средства, вступавшие в потенциальное взаимодействие. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг в сутки (средний период наблюдения 6,7 года), частота миопатии составляла примерно 1,0 % по сравнению с 0,02 % для пациентов, принимавших 20 мг в сутки. Примерно половина этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения более низкими дозами, когда ожидается, что польза будет превалировать над потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым требуется сопутствующая терапия, следует применять более низкую дозу симвастатина или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза», см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05 % среди пациентов нек китайской национальности (n=7367), по сравнению с 0,24 % среди пациентов китайской национальности (n=5468). Несмотря на то что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайской национальностью, симвастатин пациентам монголоидной расы следует применять с осторожностью и назначать им наименьшую дозу. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов прием лекарственного средства Вазилип® следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при (повторном) введении того же или другого статина. Сниженная функция транспортных белков При сниженной функции транспортных белков печени семейства ОАТР может увеличиваться AUC симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть в результате ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T>C). У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующий менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная AUC симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов. Измерение креатинкиназы Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой другой причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов. Перед лечением Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой необъяснимой мышечной боли или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. Уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих случаях: · пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет) пациента; · женский пол; · нарушение функции почек; · неконтролируемый гипотиреоз; · наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц; · наличие в анамнезе токсического поражения мышц, вызванного статином или фибратом; · злоупотребление алкоголем. В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном начальном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз выше ВГН) лечение не следует начинать. Во время лечения При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (более чем в 5 раз превышают ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше ВГН, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до проведения выборочных крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств. Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает. Применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждое из этих средств может вызвать миопатию. Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение системной фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае появления у него слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским контролем. Комбинированного применения симвастатина в дозах свыше 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для применения вместе с некоторыми умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Симвастатин является субстратом эфлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии, поэтому коррекция дозы симвастатина может быть необходима. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучали, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидмодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты); каждое из этих средств может вызывать миопатию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг в сутки вместе с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидмодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, назначающие комбинированную терапию симвастатином и липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски и тщательно наблюдать пациентов на предмет появления мышечной боли, болезненности или слабости в мышцах, в том числе в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств. В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24 % среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24 % пациентов китайской национальности, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ laropiprant 2000 мг/40 мг. Несмотря на то что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов китайской национальности выше, чем среди пациентов нек китайской национальности, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидмодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется. Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то что аципимокс не изучали, риск токсического воздействия препарата на мышцы не исключен (может быть схожим с таковым при приеме ниацина). Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Даптомицин Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любое из этих средств может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при отдельном применении. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене приема симвастатина у пациентов, получающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риск. Необходимо ознакомиться с инструкцией по применению даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этом потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и получить дальнейшие указания по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние на печень В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раз выше ВГН). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, для которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а в дальнейшем — чаще, чем обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз растет, особенно при стойком превышении в 3 раз от ВГН, препарат нужно отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»). Редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует вновь начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем. При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, отмечалось умеренное (менее чем в 3 раз выше ВГН) повышение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии. Сахарный диабет Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови; у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем они могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над этим риском преобладает польза от снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов с риском (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, в соответствии с национальными рекомендациями. Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинов, особенно при длительном приеме. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть диспноэ, непродуктивный кашель, ухудшение состояния здоровья в целом (усталость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить. Офтальмологическое обследование При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Имеющиеся клинические исследования не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека. Применение лицам пожилого возраста Эффективность применения симвастатина для больных в возрасте от 65 лет при контролируемых клинических исследованиях оценивалась по снижению уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и в общей популяции. Увеличения частоты побочных эффектов не отмечено. Особые предостережения в отношении вспомогательных веществ Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции его не следует применять.

Применение симвастатина беременным женщинам противопоказано. Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводили, безопасность применения пока не установлена. Есть редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Были получены редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и у которых в течение первого триместра была экспозиция к симвастатину или другому подобному ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы, показал, что частота врождённых аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врождённых аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота случаев врождённых аномалий у потомства пациентов, принимающих симвастатин или другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить уровень мевалоната, являющегося предшественником в синтезе холестерина у плода. Атеросклероз — это хронический процесс. Отказ от гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не должен существенно влиять на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому симвастатин не следует применять беременным женщинам и женщинам, которые планируют забеременеть или подозревают, что они беременны. Приём симвастатина следует прекратить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна. Применение симвастатина следует прекратить на весь срок беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»). Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и существует возможность возникновения серьёзных побочных реакций, женщинам, принимающим симвастатин, следует прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Клинических исследований влияния симвастатина на фертильность человека не проводили. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Симвастатин не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механизмами следует учитывать редкие сообщения о головокружении.

Суточные дозы Вазилипа ® – от 5 мг (применять лекарственную форму с соответствующей дозировкой) до 80 мг перорально 1 раз в сутки, вечером. Подбор дозы Вазилипа ® следует осуществлять с интервалами не менее чем 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой 1 раз в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения с помощью более низких доз, и когда ожидается, что польза будет превалировать над потенциальным риском (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Гиперхолестеринемия Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения препаратом. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг в сутки, принимать однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня Х-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки, вечером. Подбор доз, при необходимости, следует осуществлять, как изложено выше. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендованная начальная доза Вазилипа ® − 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Вазилип ® принимают ломитапид, доза препарата не должна превышать 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Сердечно-сосудистая профилактика Обычная доза Вазилипа ® для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), в сочетании с гиперлипидемией или без нее, составляет 20 − 40 мг в сутки однократно, вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, при необходимости, следует осуществлять, как изложено выше. Сопутствующая терапия Вазилип ® эффективен в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо не менее чем за 2 часа до, либо не менее чем через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, которые принимают Вазилип ® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, которые одновременно с препаратом принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Вазилипа ® не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование при почечной недостаточности Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью. Применение пациентам пожилого возраста Нет необходимости в корректировке дозы. Применение детям и подросткам (10-17 лет) Для детей и подростков (мальчики стадии полового развития по Таннеру II и старше и девочки, у которых как минимум один год наблюдается менструальный цикл) в возрасте 10 − 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендуемые дозы – 10 − 40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, в соответствии с рекомендациями по лечению в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше. Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен. Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность применения симвастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков стадии полового развития по Таннеру II и девочек-подростков, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг в этой группе пациентов не исследовали. В исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Девушки должны быть проинформированы о необходимости контрацепции при применении симвастатина. Применение симвастатина не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, у которых ещё не начались менструации. Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель. Влияние длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.

На данный момент известно о нескольких случаях передозировки, максимально принятая доза составляла 3,6 г; при этом ни у одного из пациентов не выявлено специфических симптомов. Все пациенты выздоровели без осложнений. В случае передозировки необходимо проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия, поскольку специфического лечения нет.

Частота нижченаведених побочных явлений, о которых сообщали во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в процессе крупных долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S регистрировались все указанные ниже побочные явления. Если в процессе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и были подобны спонтанные сообщения о явлениях, имеющих обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие. В процессе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сутки симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности были сопоставимыми у пациентов, принимавших симвастатин, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимыми (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин. Повышение трансаминаз (>3 раз выше ВГН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21 % (n=21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09 % (n=9) пациентов, принимавших плацебо. Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия. Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия. Со стороны психики. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия. Со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия. Очень редко: ухудшение памяти, миастения гравис. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Неизвестно: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее, миалгия, мышечные спазмы, судороги, миозиты, полимиозиты. Очень редко: разрыв мышц. * Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно). Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывами, (ИОНМ)**. ** Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессантов (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень редко: гинекомастия. Неизвестно: эректильная дисфункция. Со стороны органов зрения. Редко: затуманивание зрения, нарушение зрения. Очень редко: глазная миастения. Общие расстройства и нарушения в месте введения. Редко: астения. Редко сообщали о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, включавшего некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и слабость. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Редко: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ‑глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая Вазилип®, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки натощак. Были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от одного дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недель) было различным. Дополнительные побочные эффекты, наблюдавшиеся после приема некоторых статинов: - нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; - половая дисфункция; - сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет) В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики стадии II по Таннеру и старше и девочки, у которых как минимум один год наблюдается менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 10 мг: по 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4 блистера в картонной коробке. Таблетки по 20 мг: по 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4, или по 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.