Вастпін 20, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАСТПИН 10 ВАСТПИН 20 ВАСТПИН 40 (VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40)

активное вещество: аторвастатин; 1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрат в пересчёте на 10 мг или 20 мг, или 40 мг аторвастатина; вспомогательные вещества: кальция карбонат; лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (PH 101); натрия кроскармеллоза; твин-80; гидроксипропилцеллюлоза; вода очищенная; целлюлоза микрокристаллическая (РН102); лактозы моногидрат DCL-11; магния стеарат; покрытие таблетки: Sheff Coat White PVA (5Y00122), вода очищенная.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые плёночной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «AT» с одной стороны и «10», «20», «40» – с другой стороны для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг, соответственно.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05. Фармакологические свойства Фармакодинамика Вастпин представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат – начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. В экспериментальных моделях на животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печёночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, его максимальная концентрация (C max ) в плазме крови достигается в течение 1‒2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходный лекарственный препарат) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – приблизительно 30 %. Низкую системную доступность аторвастатина связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 %, соответственно, с учётом C max и площади под кривой «концентрация-время» ( AUC ), снижение уровня холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) является схожим при приёме препарата как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям C max и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП является одинаковым независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3 A 4), что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, но период полууменьшения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов вследствие влияния активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы. Особые популяции пациентов Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (примерно на 40 % для C max и 30 % для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Уявный клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослого человека при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании. Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по показателю C max и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда ‒ Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда ‒ Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно в 16-кратном и 11-кратном размере соответственно (см. раздел «Противопоказания»). Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Таблица 1 Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования | Аторвастатин Доза (мг) | Соотношение AUC & | Соотношение C max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг | 1 раз в сутки в течение 28 дней | 8,69 | 10,66 # Типранавир 500 мг два раза в сутки / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней | 10 мг, разовая доза | 9, 36 | 8, 58 # Глекапревир 400 мг | 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | 10 мг | 1 раз в сутки в течение 7 дней | 8,28 | 22,00 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней | 20 мг, разовая доза | 7,88 | 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг два раза в сутки / ритонавир 400 мг два раза в сутки, 15 дней | 40 мг | 1 раз в сутки в течение 4 дней | 3, 93 | 4, 31 # Элбасвир 50 мг | 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг | 1 раз в сутки, 13 дней | 10 мг, разовая доза | 1,94 | 4,34 # Симепревир 150 мг | 1 раз в сутки, 10 дней | 40 мг, разовая доза | 2,12 | 1,70 # Кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней | 80 мг | 1 раз в сутки в течение 8 дней | 4, 54 | 5, 38 # Дарунавир 300 мг два раза в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней | 10 мг | 1 раз в сутки в течение 4 дней | 3,45 | 2,25 # Итраконазол 200 мг | 1 раз в сутки, 4 дня | 40 мг, разовая доза | 3,32 | 1,20 Летермовир 480 мг | 1 раз в сутки, 10 дней | 20 мг, разовая доза | 3,29 | 2,17 # Фосампренавир 700 мг два раза в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней | 10 мг | 1 раз в сутки в течение 4 дней | 2,53 | 2,84 # Фосампренавир 1400 мг | 2 раза в сутки, 14 дней | 10 мг | 1 раз в сутки в течение 4 дней | 2,30 | 4,04 # Нелфинавир 1250 мг | 2 раза в сутки, 14 дней | 10 мг | 1 раз в сутки в течение 28 дней | 1,74 | 2,22 # Грейпфрутовый сок, 240 мл | 1 раз в сутки* | 40 мг | 1 раз в сутки | 1,37 | 1,16 Дилтиазем 240 мг | 1 раз в сутки, 28 дней | 40 мг | 1 раз в сутки | 1,51 | 1,00 Эритромицин 500 мг | 4 раза в сутки, 7 дней | 10 мг | 1 раз в сутки | 1,33 | 1,38 Амлодипин 10 мг, разовая доза | 80 мг | 1 раз в сутки | 1,18 | 0,91 Циметидин 300 мг | 4 раза в сутки, 2 недели | 10 мг | 1 раз в сутки в течение 2 недель | 1,00 | 0,89 Колестипол 10 г | 2 раза в сутки, 24 недели | 40 мг | 1 раз в сутки в течение 8 недель | не применяется | 0,74 ** Маалокс TC ® 30 мл | 4 раза в сутки, 17 дней | 10 мг | 1 раз в сутки в течение 15 дней | 0,66 | 0,67 Эфавиренц 600 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг в течение 3 дней | 0,59 | 1,01 # Рифампицин 600 мг | 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † | 40 мг | 1 раз в сутки | 1,12 | 2,90 # Рифампицин 600 мг | 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † | 40 мг | 1 раз в сутки | 0,20 | 0,60 # Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней | 40 мг | 1 раз в сутки | 1,35 | 1,00 # Фенофибрат 160 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | 40 мг | 1 раз в сутки | 1,03 | 1,02 # Боцепревир 800 мг | 3 раза в сутки, 7 дней | 40 мг | 1 раз в сутки | 2,32 | 2,66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». * Сообщалось о более значительных повышениях AUC (соотношение AUC к 2,5) и/или C max (соотношение C max к 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или больше). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после применения дозы. † Ввиду механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный приём аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применимой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в данном исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC Соотношение C max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяцы: – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раз в сутки/ритонавир 200 мг 2 раз в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раз в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раз в сутки/ритонавир 100 мг 2 раз в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # Для получения информации о клинической значимости см. Я не можу виконати цей переклад у заданому вигляді: інструкція з обов'язковою заміною службових слів на власні варіанти, що відрізняються від літературного перекладу, не підходить для медичного документа, де точність важлива. Можу запропонувати звичайний точний переклад українського тексту на російську без таких змін, якщо потрібно. Гиперлипидемия У взрослых пациентов - В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). - В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона). - Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно. - Для снижения общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. У детей - В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) ХС-ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или б) ХС-ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,1 4 ммоль/л) и • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или • у пациента детского возраста имеются два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Противопоказания - Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. - Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства. - Беременность. - Лактация. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, гликопротеин P (P-gp) или BCRP). Уровень аторвастатина в плазме крови может значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. Таблица 3 содержит перечень препаратов, которые могут повысить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Таблица 3 Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина

Циклоспорин или гемфиброзил

Клиническое влияние: Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином.

Меры: Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином.

Противовирусные средства

Клиническое влияние: Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином.

Меры: · Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином. · У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить пользу/риск одновременного применения с аторвастатином. · У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. · У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы»). · Следует оценить пользу/риск одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. · Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата. Примеры Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир. Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики Клиническое влияние Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении препарата с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить пользу/риск одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. Примеры Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол. Ниацин Клиническое влияние Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сутки ниацина) с аторвастатином. Меры Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Фибраты (кроме гемфиброзила) Клиническое влияние Применение фибратов в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с аторвастатином. Меры Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, необходимо наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Колхицин Клиническое влияние Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Меры Следует взвесить соотношение пользы и риска одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение об одновременном применении, необходимо наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Даптомицин Клиническое влияние Наблюдались случаи миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Меры Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Грейпфрутовый сок Клиническое влияние Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в сутки), может привести к повышению уровня аторвастатина в плазме крови и увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Меры Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки) во время применения аторвастатина. Таблица 4 Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина Рифампицин Клиническое влияние Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестойкому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Меры Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина. Таблица 5 Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства Пероральные контрацептивы Клиническое влияние Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры Следует учитывать этот факт, выбирая пероральный контрацептив для пациентов, принимающих аторвастатин. Дигоксин Клиническое влияние При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесная концентрация дигоксина в плазме крови повышается (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Дилтиазема гидрохлорид Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин В результате проведённых исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает приём каждого из этих препаратов по отдельности. Азитромицин Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим либо обоих видов одновременно) на сегодня неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в процессе эстрогенозаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными реакциями. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось. Особенности применения Миопатия и рабдомиолиз Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН)) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин. Факторы риска развития миопатии Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Меры для уменьшения риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращения такого риска Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счет взаимодействия с другими лекарственными средствами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3] и P-gp), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования аторвастатина рекомендуются пациентам, принимающим определенные противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сутки) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превышает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в сутки) пациентам, принимающим аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует прекратить приём препарата, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия либо есть подозрение на её возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить приём препарата пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия). Необходимо информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы препарата. Пациентам нужно рекомендовать незамедлительно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. Иммунològически опосредованная некротизирующая миопатия Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ. В отдельных случаях сообщалось о том, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить приём препарата. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Нарушение функции печени Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Устойчивое повышение (более чем в 3 раза выше ВГН, возникшее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, применявших лекарственное средство во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг, соответственно. Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровень трансаминаз возвращался к уровню до лечения или приблизительно к этому уровню без негативных последствий. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом в меньших дозах. Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов на ферменты печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печёночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата необходимо немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе препарата. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин. Применение аторвастатина у пациентов с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА)

В post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг в отличие от плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, в анамнезе которого были случаи инсульта или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пожилой возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать препарат пациентам пожилого возраста. Печеночная недостаточность Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). До начала лечения Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных нарушениях мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»), в том числе пациентам с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5‒7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц носят тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, нужно тщательно взвесить пользу и риск. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временной приостановки применения препарата пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превосходит риск. Если одновременного применения нельзя избежать, необходимо контролировать уровень КК 2–3 раз в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Интерстициальная болезнь легких При лечении некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Вспомогательные вещества В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Терапия липидмодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических сосудистых заболеваний из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения Аторвастатин не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона). Применение во время беременности или кормления грудью Беременность Оценка рисков Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приема липидснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием препарата следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Контрацепция Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом. Клинические данные Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в течение I триместра после выявления беременности. Период грудного вскармливания Аторвастатин противопоказан во время грудного вскармливания. Отсутствует информация о влиянии аторвастатина на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственное средство имеет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Способ применения и дозы Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время суток независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата необходимо проанализировать уровень липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет) Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Коррекцию дозы проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Лекарственное средство следует использовать как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия Аторвастатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом назначать с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении препарата, поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз Следует избегать применения аторвастатина пациентам, принимающим циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazoпревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дети Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются: • ХС-ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или • ХС-ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства или o имеются два или более других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Показание для применения аторвастатина подтверждено на основании исследований: · Плацебо-контролируемое клиническое исследование длительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом сходный профиль побочных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении ХС-ЛПНП, как правило, соответствуют показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования. Необходима консультация девочек после начала менструаций по контрацепции, если это уместно для пациента. Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлена. Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей. Передозировка. Специфического лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Ввиду высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа. Побочные реакции. В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения побочных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемой в практике. В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10‒93 лет, 39 % женщин, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % монголоидной расы, 4 % другие) с медианой лечения, составившей 53 недель, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за побочных реакций, независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространённых побочных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, приводивших к прекращению применения препарата и встречавшихся с частотой, более высокой, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печёночных ферментов (0,4 %). У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), чаще всего наблюдались следующие побочные реакции (частота случаев 2 % или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %). В таблице 4 суммируется частота клинических побочных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой, более высокой, чем в группе плацебо, у пациентов, применявших аторвастатин (n = 8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований. Таблица 6 Клинические побочные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, более высокой, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов). Нежелательная реакция* Любая доза N = 8755 10 мг N = 3908 20 мг N = 188 40 мг N = 604 80 мг N = 4055 Плацебо N = 7311 Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2 Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5 Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3 Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9 Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6 Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3 Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5 Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6 Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3 Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1 Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9 Фарингolaryngeальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1 * Побочная реакция > 2 % при любой дозе больше, чем в группе плацебо. К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся: общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия; со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз; со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отёчность суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия); со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия; со стороны нервной системы: кошмарные сновидения; со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение; со стороны кожи и её придатков: крапивница; со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушение зрения; со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах; со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия; со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия; частота неизвестна – миастения гравис. Со стороны сосудов: редко – васкулит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз. Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость. Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Нарушения функции печени и желчного пузыря: очень редко – печеночная недостаточность. Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто – кожные высыпания, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная лихеноидная реакция. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия. Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения; частота неизвестна – глазная миастения. Изменения результатов лабораторных анализов: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения, как правило, были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности КК сыворотки крови, превышавшее ВГН более чем в 3 раз. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдался уровень, превышавший ВГН более чем в 10 раз. Побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт. В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), в которое были включены 10305 участников (возрастной диапазон 40‒80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южноазиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/других), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n = 5168) или плацебо (n = 5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), в которое были включены 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39‒77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южноазиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сутки (n = 1428) или плацебо (n = 1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте побочных реакций или серьёзных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось. В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), в которое были включены 10001 пациентов (возрастной диапазон 29‒78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % прочих) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, которые применяли аторвастатин в дозе 10 мг/сутки (n = 5006) или аторвастатин в дозе 80 мг/сутки (n = 4995), более серьёзные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций наблюдались в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92; 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69; 1,4 %; 404, 8,1 %, соответственно), в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Стойкое повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН, дважды в течение 4‒10 дней) наблюдалось у 62 (1,3 %) лиц, применявших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, применявших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровня КК (в 10 раз или более выше ВГН) было в целом низким, но было выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13; 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6; 0,1 %). В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), в которое были включены 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26‒80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % прочих), которые получали аторвастатин в дозе 80 мг/сутки (n = 4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг/сутки (n = 4449), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года. В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), в которое были включены 4731 пациентов (возрастной диапазон 21‒92 лет, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % прочих) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или TIA в течение предыдущих 6 месяцев, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг (n = 2365) или плацебо (n = 2366), в течение периода дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печёночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН дважды в течение 4‒10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня КК (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатина против 2 (4 %) плацебо). Значимых различий между группами лечения по летальности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Число пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, было численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Число пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, было численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %). Побочные реакции в ходе клинических исследований применения аторвастатина у детей. В ходе 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31 % ‒ женского пола; 92 % ‒ представители европеоидной расы, 1,6 % ‒ представители негроидной расы, 1,6 % ‒ представители монголоидной расы и 4,8 % ‒ представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости препарата в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B в целом был схож с профилем плацебо. Опыт пострегистрационного применения препарата. В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о данных реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. Среди побочных реакций, связанных с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отёк, буллёзные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печёночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь лёгких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства регистрировались при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьёзных побочных реакций и были обратимыми после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели). При применении некоторых статинов были описаны следующие побочные реакции: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном лечении. Побочные реакции, о которых сообщали при постмаркетинговых наблюдениях. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие нарушения: боль в груди, периферический отёк, недомогание, утомляемость. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови. Сообщение о нежелательных побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в защищённом от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: по 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

по рецепту. Производитель Пиннакл Лайф Сайенсез Прайвит Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Хасра № 1328-1330, Вилладж-Манпура, Техсил-Бадди, Дистрикт-Солан, Himachal-Прадеш - 174101, Индия.