Варфарин нікомед 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАРФАРИН НИКОМЕД (WARFARIN NYCOMED)

действующее вещество: варфарин натрия; 1 таблетка содержит варфарина натрия 2,5 мг; вспомогательные вещества: краситель индигокармин (Е 132); лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон 30; кальция гидрофосфат; магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: светло-голубого цвета двояковыпуклые таблетки с крестообразной риской.

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К. Код АТХ B01A A03.

Варфарин является антикоагулянтом, который блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови. Витамин К – важен для синтеза факторов свёртывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и X. Факторы свёртывания крови формируются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты препятствуют превращению 2,3-эпоксида витамина К в витамин К, что таким образом приводит к кумуляции 2,3-эпоксида витамина К. Это означает, что в наличии имеется меньшее содержание витамина К, что вызывает ингибирование синтеза факторов свёртывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается, и процесс свёртывания замедляется. Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 32-72 часа после начала приёма препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 сутки от начала применения препарата. После прекращения применения препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свёртывания крови происходит в течение 4-5 дней. S-энантиомер варфарина имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер варфарина.

Всасывание. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента. Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99 %. Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращающая. Варфарин метаболизируется в печени, а образующиеся метаболиты являются либо неактивными, либо малоактивными. R- и S-изомеры метаболизируются в печени разными путями. Каждый из изомеров превращается в два отдельных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина – CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), но период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину, усиление антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений. Выведение. Метаболиты варфарина выводятся с желчью, реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера – от 21 до 43 часов. С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме. Клинические характеристики.

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии лёгочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца. Профилактика преходящих ишемических атак и инсульта.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; для предотвращения риска развития тяжёлых кровотечений в течение 72 часов после крупных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда; тромбоцитопения и нарушения функции тромбоцитов); склонность к падениям; тяжёлая почечная недостаточность; тяжёлая печёночная недостаточность, цирроз печени; нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия; недавний геморрагический инсульт; состояния, обусловливающие внутричерепное кровоизлияние, например, аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; операции центральной нервной системы или глазные операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулёз или злокачественные опухоли; перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например, психозы, деменция, алкоголизм). Противопоказано применение препарата женщинам в первом триместре беременности и в течение последних четырёх недель беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Противопоказано применение препарата пациентам с повышенным риском развития кровотечения (в том числе пациентам с геморрагическим диатезом, варикозным расширением вен пищевода, аневризмами артерий, люмбальной пункцией, язвой желудка, тяжёлыми ранами (включая операционные), церебрально-васкулярными расстройствами с риском кровоизлияния в мозг, бактериальным эндокардитом и злокачественной артериальной гипертензией.) Пациенты, получающие лечение варфарином, не должны применять препараты/препараты растительного происхождения, содержащие hypericum perforatum (зверобой продырявленный), поскольку их совместное применение вызывает снижение концентрации варфарина в плазме крови, что приводит к снижению клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды вза имодействий. Варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозирования или при окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловливается фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами. Не рекомендуется начинать или прекращать приём других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачом. Это также касается безрецептурных лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения, пищевых добавок и витаминов. Интервалы между контролем лечения можно постепенно увеличивать в процессе лечения. Однако необходимо проводить интенсивный контроль в начале и в конце приёма других лекарственных средств. Фармакокинетические взаимодействия. Варфарин метаболизируется печёночными ферментами. Другие лекарственные средства, которые метаболизируются вышеуказанными ферментами, могут подавлять или усиливать действие этих ферментов. Это может привести к повышению или снижению уровня варфарина. Варфарин имеет высокий процент связывания с белками. Могут происходить взаимодействия в связи с механизмами конкуренции за связывание. Значительное количество лекарственных средств вступает во взаимодействие с пероральными антикоагулянтами. Наиболее важные из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты. Варфарин в сочетании с НПВС значительно повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать. Это также может касаться сочетаний с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртывания, что уменьшает действие антикоагулянтов. При необходимости применения варфарина в сочетании с другими препаратами, указанными в перечне ниже, рекомендовано проводить контроль лечения (международное нормализованное отношение) (МНО) в начале и в конце лечения, через 2-3 недели от начала терапии. Это касается препаратов, вызывающих индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижающих антикоагулянтное действие варфарина. При применении препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счёт снижения нормального процесса коагуляции, так и за счёт ингибирования факторов свёртывания, либо за счёт неполного ингибирования ферментов печени (например, слабительные средства), стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволит в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарина, например уменьшить или увеличить её на 5-10 %. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Приведённый ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, далеко не полный. Ослабление действия варфарина отмечается при совместном применении его с барбитуратами, витамином К, содержащимся в пищевых продуктах (например, капусте, авокадо, брокколи и шпинате), глютетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, фенитоином, миансерином, ретиноидами, рифампицином, сукралфатом, феназоном, холестирамином, бозентаном, апрепитантом, ритонавиром, азатиоприном, невирапином, аминоглютетимидом, фенобарбиталом. Усиление действия варфарина отмечается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (тестостероном и другими алкилированными в положении С-17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, НПВС, гепарином, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином), прогуанилом, противодиабетическими средствами – производными сульфонилмочевины (глибенкламидом), сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, противогрибковыми препаратами (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом), противовоспалительными препаратами (преднизолоном, преднизолом), фторурацилом, капецитабином, иматинибом, ифосфамидом, хинолами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, антибиотиками группы пенициллина (клоксациллином, амоксициллином), макролидами (кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелем, эптифибатидом, тирофибаном, абциксимабом, липидмодифицирующими средствами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфиброзилом), пропафеноном, этакриновой кислотой, хинолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномидом, фенилбутазоном, трамадолом, антиэпилептическими препаратами (фосфенитоином, фенитоином) и дисульфирамом, глюкозамином, орлистатом. Этанол может усиливать действие варфарина. У пациентов, получавших глюкозамин и антагонист витамина К перорально, был зарегистрирован рост МНО. Поэтому пациенты, получающие антагонист витамина К перорально, должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии глюкозамином или после её прекращения. Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина (например, гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, клюква), так и снижать (например, женьшень, зверобой). Усиливать действие варфарина может также хинин, содержащийся в тонизирующих напитках. Пища, содержащая большое количество витамина К (например, зелёные овощи), ослабляет действие варфарина. В связи с тем, что химическая структура коэнзима Q10 и витамина К 2 похожа, их совместное применение может вызвать увеличение или снижение действия варфарина. При совместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНО должен находиться в пределах 2,0-2,5. При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приёма ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапаринукса, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Злоупотребление алкоголем может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНО. Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении. В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Кальцифилаксия — редкий синдром кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, который ассоциируется с высоким количеством летальных случаев. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с terminalной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Зафиксированы также редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, принимающих варфарин, без нарушений функции почек. При диагностировании кальцифилаксии необходимо начать надлежащее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина. После оценки преимущества профилактики тромбоэмболических осложнений над риском развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способны соблюдать необходимый режим приема варфарина. В начале лечения варфарином, после окончания лечения или при смене курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина. Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся гости заболевания, гипер-/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, совместное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например, переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль за состоянием пациента. Врачи и пациенты должны быть проинформированы о риске развития кровотечения, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, который увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВП. Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНО при назначении варфарина пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений являются высокий уровень антикоагуляции (А > 4); возраст от 65 лет; нестабильное МНО; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; пептическая язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, необходимо обязательно регулярно измерять МНО. Пациентам с повышенным риском возникновения кровотечений требуется более частое измерение МНО, более тщательный подбор дозы для достижения желаемого МНО и меньшая продолжительность терапии. Если МНО высокое, снижают дозу или прекращают применение варфарина. Иногда необходима реверсивная терапия антикоагулянтами. МНО необходимо измерять в течение 2-3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения. У пациентов с измененной целостностью почечных клубочков или с заболеванием почек в анамнезе может возникнуть острое поражение почек, возможно, в связи с эпизодами чрезмерного антикоагулянтного действия и гематурией. Сообщалось о нескольких таких случаях у пациентов, которые не имели заболеваний почек в анамнезе. Пациентам с супратерапевтическим международным нормализованным отношением (МНО) и гематурией (включая микроскопическую) рекомендуется тщательный мониторинг, включая оценку функции почек. Антикоагулянтная терапия после недавно перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправданным является перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином при фибрилляции предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с эмболическими инсультами применение варфарина следует прекратить на 14 дней. Необходима обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Следует учитывать, что применение варфарина нужно прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНО в качестве минимальных мер безопасности до проведения оперативных вмешательств (в том числе стоматологическая хирургия). Хирургические операции возможны в случаях с МНО < 2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при угрожающей жизни тромбоэмболии, МНО необходимо снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Возобновление приема варфарина зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно. В период лечения необходимо воздерживаться от применения этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений). Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с особой осторожностью в связи со сниженным метаболизмом в печени и сниженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Необходимо также убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила при приеме препарата. Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, что в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или снижению эффекта варфарина. Необходимо чаще осуществлять мониторинг уровня МНО у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, заболеванием печени или почек. Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усиливать эффект варфарина и требовать изменения дозы варфарина в сторону уменьшения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и требовать увеличения дозы могут увеличение массы тела, диарея, рвота. Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Таким пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Пациенты с мутациями гена VKORC 1 имеют повышенную чувствительность к варфарину, поэтому таким пациентам следует применять поддерживающую дозу препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза у пациентов, принимавших лекарственные средства, содержащие варфарин. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах этих кожных реакций. При появлении симптомов применение препарата следует немедленно прекратить, а пациенту следует обеспечить соответствующее лечение и проводить тщательный контроль за его состоянием.

Беременность. При применении препарата во время беременности варфарин может привести к врожденным порокам развития и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение варфарина во время беременности может привести к развитию фетального варфаринового синдрома. Приём варфарина беременными женщинами может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальную гипоплазию (седловидный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазию), если варфарин принимается в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений развития центральной нервной системы. Данные нарушения характеризуются полосатостью хряща на рентгеновских снимках (в частности, на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами рук и ног, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить гибель плода. Варфарин может вызвать врожденные пороки развития и кровотечения у плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия встречается в 4-6 % случаев, если варфарин применяется в период беременности, и вероятность её возникновения повышается при приёме суточной дозы свыше 5 мг. Поэтому варфарин противопоказан в первом триместре и в течение последних четырёх недель беременности (см. раздел «Противопоказания»). Опасность приёма варфарина для плода следует тщательно оценивать в сравнении с риском для матери в случае отказа от применения варфарина. Антитромботическую терапию во время беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением врача. Период грудного вскармливания. Варфарин можно применять в период грудного вскармливания. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимается в терапевтических дозах, то не ожидается появления нежелательных реакций у новорождённого.

Не выявлено. Препарат не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Целевой уровень МНО (международного нормализованного отношения) для пероральной антикоагулянтной терапии. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНО 2,5-3,5. Другие показания: МНО 2-3. Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНО ниже 1,2 необходимо назначать 10 мг варфарина в течение трёх последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНО на 4-й день. У амбулаторных больных и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трёх последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНО на 4-й день. У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применение препарата необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. В случае развития некроза кожи следует прекратить применение варфарина. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНО выше 1,2 или тех, которые имеют сопутствующие заболевания либо получают любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение следующих двух дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНО на 3-й день. Таблица 1. День МНО Доза варфарина, мг/день 1 – 10 (5) 2 – 10 (5) 3 < 2 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,4 от 3,5 до 4 > 4 10 (5) 5 3 2,5 1,5 Пропустить один день 4-6 < 1,4 от 1,4 до 1,9 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,9 от 4 до 4,5 > 4,5 10 7,5 5 4,5 3 Пропустить один день, затем 1,5 Пропустить два дня, затем 1,5 7 От 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 4,5 > 4,5 Недельная доза варфарина: Повышается на 20 % Повышается на 10 % Доза сохраняется Снижается на 10 % Пропустить, пока МНО не станет < 4,5, затем продолжать лечение дозой, уменьшенной на 20 % Измерение МНО проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Затем измерение МНО необходимо проводить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНО или у пациентов с заболеваниями печени либо с заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых лекарственных средств или отмена ранее применявшихся требует проведения дополнительных измерений МНО. При длительной терапии корректировка проводится к недельной дозе варфарина (см. таблицу 1). Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНО следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с таблицей 2. Таблица 2. День 1, если спонтанный МНО от 1 до 1,3 Начальная доза: 0,2 мг/кг массы тела 0,1 мг/кг массы тела при нарушении функции печени Дни с 2 по 4, если значения МНО: от 1,1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5 Поддерживающая доза: повторить начальную дозу 50 % от начальной дозы 50 % от начальной дозы 25 % от начальной дозы Прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы Поддерживающее лечение, если значения МНО: от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5 Действия Повысить недельную дозу на 20 % Повысить недельную дозу на 10 % Без изменений Снизить недельную дозу на 10 % Прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой, на 20 % меньшей предыдущей Плановые операции: пред-, интра- и послеоперационная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже. Определить МНО за неделю до запланированной операции. Прекратить приём варфарина за 1-5 дней до операции. При высоком риске тромбоза пациенту для профилактики подкожно необходимо вводить низкомолекулярный гепарин. Продолжительность паузы в приёме варфарина зависит от МНО. Приём варфарина прекратить: – за 5 дней до операции, если МНО > 4; – за 3 дня до операции, если МНО = от 3 до 4; – за 2 дня до операции, если МНО = от 2 до 3. Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5-1 мг витамина К 1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8. Учесть необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим возобновлённым приёмом варфарина. Продолжить приём варфарина в обычной поддерживающей дозе в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после больших операций.

Повышенный уровень МНО является основным показателем передозировки варфарина, вследствие чего увеличивается риск возникновения кровотечений. Повышение уровня МНО коррелирует с периодом полувыведения фактора свертывания крови VII. Повышенный уровень МНО проявляется в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36-72 часов после приема препарата. Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боль в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боль в животе, рвота и петехии. Впоследствии может возникать центральный паралич вследствие кровотечений, обильные кровотечения и летальный исход. Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. Активированный уголь можно применять в течение 1 часа после приема препарата. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени. При остром передозировании не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь. При терапии передозировки предпринять следующие меры: при отсутствии клинически значимого кровотечения: – уровень МНО < 5: рекомендации: пропустить следующую дозу варфарина и возобновить терапию более низкой дозой при достижении целевого уровня МНО; – уровень МНО 5-9: рекомендации: пропустить 1-2 дозы варфарина и возобновить терапию более низкой дозой при достижении целевого уровня МНО или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К 1 2,5 мг перорально; – уровень МНО > 9: рекомендации: прекратить прием варфарина, назначить витамин К 1 от 3 до 5 мг перорально. Показана быстрая отмена (перед операцией): – уровень МНО 5-9 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К 1 от 2 до 4 мг перорально. Примерно за 24 часа перед операцией можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально. Показана очень быстрая отмена: – сильное кровотечение или сильная передозировка (например, МНО > 20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости можно повторять введение витамина К 1 каждые 12 часов.

Наиболее частыми проявами побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа, поскольку желаемым терапевтическим эффектом является антикоагулянтное действие (например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровоточивость десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, ректальные, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговое кровоизлияние, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут носить серьёзный характер и привести к госпитализации, переливанию крови пациентам, находившимся на длительном антикоагуляционном лечении, и летальному исходу. На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбидные расстройства, фибрилляция предсердий. Пациенты с полиморфизмом генов CYP2C9 и VKORC 1 имеют повышенный риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения. Уровень гемоглобина и МНО необходимо тщательно контролировать. Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицированы по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – кровотечения из различных органов; часто – повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто – анемия; редко – эозинофилия. Со стороны пищеварительного тракта: нечасто – рвота, тошнота, диарея; очень редко – мелена; неизвестно – абдоминальная боль (вторичная к кровотечению) и гематемезис. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печёночных ферментов, желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд; неизвестно – кальцифилаксия, эритематозные отёчные участки кожи с развитием экхимоза, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Со стороны мочеполовой системы: редко – нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз; неизвестно – антикоагулянтная нефропатия (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – кровотечения из различных органов; редко – синдром пурпурных пальцев; очень редко – холестериновая эмболия. Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности. Общие нарушения и местная реакция: неизвестно – пирексия. В постмаркетинговом периоде при применении варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура; внутричерепное кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Наиболее частым фактором риска возникновения внутричерепного кровоизлияния является нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, это означает наличие других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы. Синдром пурпурных пальцев – редкое осложнение при приёме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает геморрагии атеромatозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, которые сопровождаются жгучей болью. Приём варфарина необходимо прекратить, и поражения кожи постепенно исчезнут. Эритематозный отёк кожи, приводящий к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которая темнеет, но может появляться и в других местах. Позднее такие поражения становятся некротическими. 90 % пациентов с такими поражениями – женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приёма, этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S. Врождённая недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. Поэтому приём варфарина необходимо начинать в малых начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то приём варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Орифарм Мануфэкчуринг Польша Сп. з о.о., Польша / Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Poland.

ул. Ловицкого Княжества 12, 99-420 Лышковице, Польша/12, Ksiestwa Lowickiego Str., 99-420 Lyszkowice, Poland.