Валсартан 320/гідрохлоротіазид 25 Крка, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Валсартан 80/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Валсартан 160/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Валсартан 160/ гидрохлоротиазид 25 КРКА Валсартан 320/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Валсартан 320/ гидрохлоротиазид 25 КРКА ( Valsartan 80/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) ( Valsartan 160/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) ( Valsartan 160/ hydrochlorothiazide 25 KRKA) ( Valsartan 320/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) ( Valsartan 320/ hydrochlorothiazide 25 KRKA)

активное вещество: валсартан, гидрохлоротиазид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида, или 320 валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 320 валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172) – только для таблеток Валсартан 80/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/ гидрохлоротиазид 25 КРКА и Валсартан 320/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, железа оксид желтый (E 172) – только для таблеток Валсартан 80/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/ гидрохлоротиазид 25 КРКА и Валсартан 320/ гидрохлоротиазид 25 КРКА.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 80 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета; таблетки 160 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета; таблетки 160 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета; таблетки 320 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета; таблетки 320 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с насечкой с одной стороны.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Валсартан и диуретики. Код АТХ C09D A03.

Валсартан Валсартан – это перорально активный и специфический антагонист рецептора ангиотензина II (Ang II). Он действует селективно на подтип рецептора AT1, который отвечает за известное действие ангиотензина II. Повышенные уровни Ang II в плазме после блокады рецептора AT1 вследствие приёма валсартана могут стимулировать незаблокированный рецептор AT2, что устанавливает равновесие эффекта рецептора AT1. Валсартан не демонстрирует никакого частичного агонистического действия на рецептор AT1 и характеризуется намного большим (примерно в 20000 раз) сродством к рецептору AT1, чем к рецептору AT2. Неизвестно, связывается ли валсартан с другими гормональными рецепторами или ионными каналами, важными для процесса сердечно-сосудистой регуляции, и блокирует ли он их. Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), также известный как кининаза II, который превращает Ang I в Ang II и приводит к распаду брадикинина. Поскольку эффекта на АПФ нет и отсутствует потенцирование брадикинина или субстанции Р, маловероятно, что антагонисты ангиотензина II вызывают кашель. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6 % по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее леченных ингибитором АПФ, развивался сухой кашель; при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Применение валсартана приводит к снижению артериального давления у пациентов с гипертензией, не влияя на частоту пульса. У большинства пациентов после введения однократной пероральной дозы гипотензивный эффект наступает в пределах 2 часов, а пиковое снижение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после приёма. При повторном приёме максимальное снижение артериального давления при приёме любой дозы обычно достигается в течение 2-4 недель и сохраняется при длительном применении. В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления. Внезапное прекращение приёма валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или других побочных явлений. Гидрохлоротиазид Точкой действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию тиазидных диуретиков, и где происходит подавление транспорта ионов Na+ и Cl- в дистальные извитые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании симпортера Na+Cl-, вероятно, вследствие конкуренции за участок Cl-, что влияет на механизмы электролитной реабсорбции: прямое повышение уровней натрия и выведение хлора примерно в равной степени и непрямое действие этого – уменьшение объёма циркулирующей плазмы с последующим повышением активности ренина плазмы, секрецией альдостерона и снижением уровня калия в моче, а также снижение калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредована ангиотензином II, поэтому при сопутствующем введении валсартана снижение калия в сыворотке крови выражено менее, чем наблюдается при монотерапии гидрохлоротиазидом. Немеланомный рак кожи (НМРК) На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), которую сравнивали с 1430833 и 172426 лицами контрольной популяции соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) ассоциировались со скорректированным ОР 1,29 (95 % ДИ: 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68-4,31) для ПКК. Наблюдалась чёткая взаимосвязь между кумулятивной дозой и ответом для БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губы сравнивали с 63067 лицами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборки. Соотношение кумулятивная доза-ответ было продемонстрировано со скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7-2,6), который увеличивался до ОР 3,9 (3,0-4,9) для высоких доз (~ 25000 мг) и ОР 7,7 (5,7-10,5) для наивысшей кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Валсартан / гидрохлоротиазид Системная доступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30 % при сопутствующем применении с валсартаном. Кинетика валсартана не претерпевает значительных изменений при сопутствующем применении с гидрохлоротиазидом. Такое взаимодействие не влияет на комбинированное применение валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку четкий гипотензивный эффект комбинации превышает эффект, достигаемый при монотерапии любой из активных субстанций или плацебо. Валсартан Абсорбция После перорального приема максимальная концентрация валсартана в плазме (С max) крови достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 % % (диапазон 23 ± 7). Прием пищи снижает воздействие (определяемое по AUC) валсартана примерно на 40 % и C max примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после приема концентрация валсартана в плазме сходна как при приеме с пищей, так и при приеме натощак. Такое снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Стабильный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет примерно 17 литров. Это свидетельствует о том, что валсартан неактивно распределяется в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), в частности с альбумином сыворотки. Биотрансформация Валсартан биотрансформируется в незначительной степени, поскольку лишь 20 % дозы восстанавливается в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит был обнаружен в плазме в небольшой концентрации (менее 10 % AUC для валсартана). Этот метаболит неактивен с фармакологической точки зрения. Выведение Валсартан демонстрирует кинетику мультиэкспоненциального распада (t½α менее 1 часа и t½ß примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом с калом (примерно 83 % дозы) и мочой (примерно 13 % дозы), в основном в неизмененном виде. После внутривенного введения клиренс валсартана из плазмы крови составляет примерно 2 л/час, а почечный клиренс – 0,62 л/час (примерно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов. Гидрохлоротиазид Абсорбция Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального приема происходит быстро (t max – примерно 2 часа). Рост среднего значения AUC является линейным и пропорциональным дозе в пределах терапевтического диапазона. Влияние приема пищи на абсорбцию гидрохлоротиазида незначительно с клинической точки зрения. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70 % после перорального приема. Распределение Очевидный объем распределения составляет 4-8 л/кг. Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови (40-70 %), в основном с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, примерно втрое превышающем уровень в плазме крови. Выведение Гидрохлоротиазид выводится в основном в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем от 6 до 15 часов на стадии терминального выведения. Никаких изменений в кинетике гидрохлоротиазида при повторном приеме не происходит, а накопление минимально при приеме 1 раз в сутки. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в виде неизмененного соединения с мочой. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечные канальцы. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Ограниченные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста, как здоровых, так и страдающих артериальной гипертензией, системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев. Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30-70 мл/мин коррекция дозы не требуется. Нет данных о применении препарата пациентам с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, находящимся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе. При почечной недостаточности средний пиковый уровень в плазме и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции с мочой снижается. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдается увеличение значения AUC гидрохлоротиазида в 3 раза. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается увеличение значения AUC в 8 раз. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Нарушения функции печени. Системное воздействие валсартана у пациентов со слабовыраженными (n = 6) и умеренно выраженными (n = 5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Данных о применении валсартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида. Клинические характеристики.

Артериальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не контролируется должным образом монотерапией.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамидов; тяжёлые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз; анурия, тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия или симптоматическая гиперурикемия; беременность или планирование беременности, кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Наследственный ангионевротический отёк или ангионевротический отёк при предшествующем применении ингибиторов АПФ или АРА.

Взаимодействия с комбинацией валсартана и гидрохлоротиазида

Сопутствующее применение не рекомендуется

Литий Сообщалось о временном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при сопутствующем приеме лития с ингибиторами АПФ и/или тиазидами. Опыт сопутствующего приема валсартана и лития отсутствует, поэтому рекомендуется проверять концентрацию лития в сыворотке крови.

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Другие антигипертензивные препараты Препарат может усилить гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, прямые ингибиторы ренина и ингибиторы обратного захвата дофамина).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин) Вероятно снижение реакции на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническая значимость этого эффекта достоверно неизвестна и недостаточна для того, чтобы исключить их применение.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сутки) и неселективные НПВП НПВП могут ослабить гипотензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при их сопутствующем применении. Кроме того, сопутствующее применение валсартана/гидрохлоротиазида и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется вести мониторинг функции почек в начале лечения, а также обеспечивать пациенту надлежащее восполнение потери жидкости. У больных пожилого возраста, с понижением объема (в том числе тех, кто получает мочегонную терапию) или с дисфункцией почек одновременное применение НПВП (или ингибиторов ЦОГ-2) с АРА II увеличивает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Совместное применение этих препаратов требует осторожности и мониторинга функции почек.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами групп АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы АРА, в том числе валсартана, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как препараты группы ингибиторов АПФ или алискирен (см. раздел «Особенности применения»). Это связано с повышенной частотой гипотензии, потерей сознания, гиперкалиемией и дисфункцией почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, препаратов-блокаторов рецепторов ангиотензина или алискирена. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под наблюдением специалистов и сопровождаться мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом, диабетической нефропатией или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин./1,73 м 2) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повысить уровни калия Следует быть осторожными при сопутствующем приеме валсартана с препаратами, влияющими на уровень калия. Следует часто проверять уровень калия в плазме крови. При одновременном применении АРА II с другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, лекарственные средства на основе калия, гепарин), увеличивается риск развития гиперкалиемии. В таких случаях лекарственный препарат, содержащий валсартан, следует применять с осторожностью и проводить мониторинг уровня калия.

Транспортеры По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует соблюдать надлежащие меры в начале или в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Отсутствие взаимодействий В ходе исследований с валсартаном никаких клинически значимых взаимодействий не было выявлено при приеме валсартана с любым из нижеперечисленных веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут вступать во взаимодействие с гидрохлоротиазидом.

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия в сыворотке крови Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усилиться при сопутствующем применении калийуретических диуретиков, кортикостероидов, слабительных средств, адренокортикотропных гормонов (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, салициловой кислоты и ее производных, антиаритмических средств. Если вышеперечисленные лекарственные средства назначены в комбинации с валсартаном/гидрохлоротиазидом, рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут вызвать тахикардию типа «torsades de pointes» В связи с риском гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызвать тахикардию типа «torsades de pointes», а именно с антиаритмическими препаратами Ia и III класса и некоторыми нейролептиками.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в крови Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при совместном применении с лекарственными средствами, такими как антидепрессанты, антипсихотические, противоэпилептические препараты. Длительный прием этих препаратов следует назначать с осторожностью.

Сердечные гликозиды При наличии сердечной аритмии, вызванной дигиталисом, при приеме тиазидов может наблюдаться гипокалиемия или гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»).

Соли кальция и витамин D Прием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, в комбинации с витамином D или солями кальция может привести к повышению уровня кальция в сыворотке крови. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков с солями кальция может вызвать гиперкальциемию у пациентов с предрасположенностью к гиперкальциемии (например, пациенты с гиперпаратиреоидизмом, злокачественными опухолями или состояниями, обусловленными дефицитом витамина D) вследствие повышения канальцевой реабсорбции кальция.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин) Тиазиды могут изменить переносимость глюкозы. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антидиабетических препаратов. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактоацидоза, вызванного вероятной функциональной почечной недостаточностью, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид Сопутствующее применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повысить риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные средства, применяемые при лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) Существует необходимость в коррекции дозы противоподагрических препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. При необходимости следует увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. Сопутствующий прием тиазидных диуретиков может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) Биодоступность тиазидных диуретиков может возрасти при приеме антихолинергических препаратов (например, атропина, бипериден), в частности вследствие снижения перистальтики желудка и скорости опорожнения желудка. В свою очередь, ожидается, что прокинетические лекарственные средства, например цизаприд, могут уменьшить биодоступность тиазидных диуретиков.

Амантадин Тиазидные диуретики увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Ионообменные смолы Абсорбция тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, нарушается при сопутствующем приеме холестирамина или колестипола. Это может привести к субтерапевтическому эффекту тиазидных диуретиков. Чтобы минимизировать взаимодействие, следует применять гидрохлоротиазид не менее чем за 4 часа до или через 4-6 часов после приема смол.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат) Тиазиды могут уменьшить выведение почками цитотоксических препаратов и потенцировать их миелосупрессивный эффект.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин) Тиазиды потенцируют действие производных курареподобных средств.

Циклоспорин Сопутствующий прием с циклоспорином может повысить риск возникновения гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

Алкоголь, барбитураты или наркотические вещества Сопутствующее применение тиазидных диуретиков с веществами, которые также способствуют снижению артериального давления (например, путем снижения активности симпатической нервной системы или прямого вазодилатирующего действия), может потенцировать ортостатическую гипотензию.

Метилдопа Есть сообщения о случаях гемолитической анемии, возникавшей при сопутствующем приеме гидрохлоротиазида и метилдопы.

Йодсодержащие контрастные среды При обезвоживании вследствие приема диуретиков возникает повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при больших дозах йодсодержащих препаратов. Пациентам следует провести регидратацию перед введением.

Изменения баланса электролитов сыворотки крови

Калий. Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или усугублять уже имеющуюся. Рекомендуется коррекция гипокалиемии перед началом терапии тиазидами. Сопутствующая гипомагниемия может вызывать гипокалиемию, более сложную для коррекции. Поскольку лекарственное средство содержит АРА II, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить концентрацию калия в крови (гепарин). Гипокалиемия отмечалась в период лечения тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид. Рекомендуется регулярно проверять содержание калия в сыворотке крови у пациентов с состояниями, включающими усиленную потерю калия. Необходимо регулярно проверять уровень калия и магния. У всех пациентов, применяющих тиазидные диуретики, необходимо проверять баланс электролитов.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК). За пациентами, принимающими тиазидные диуретики, следует установить наблюдение на предмет появления клинических проявлений дисбаланса жидкости или электролитов. Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением или обострением уже имеющейся гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Это может сопровождаться неврологическими симптомами (рвота, спутанность сознания, апатия). Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гипонатриемии. Регулярно следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии. У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или ОЦК в организме (например, у получающих высокие дозы диуретиков) в отдельных случаях после начала терапии препаратом может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.

Кальций. Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция с мочой и могут вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гиперкальциемии или лечения состояний, её вызывающих. Регулярно следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью с застойными явлениями или с другими состояниями со стимуляцией РААС. У пациентов, функция почек которых в основном зависит от активности РААС (например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями), применение препаратов, действующих на РААС, может вызвать олигурию и/или прогрессирующую азотемию, редко – с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Обследование пациентов с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда всегда должно включать обследование функции почек. Безопасность применения препарата пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями не установлена. Поэтому нельзя исключить возможности развития почечной недостаточности вследствие подавления РААС при применении комбинации валсартан / гидрохлоротиазид. Таким пациентам не следует принимать препарат.

Стеноз почечной артерии. Поскольку может повыситься уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови, пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки не рекомендуется принимать препарат.

Первичный гиперальдостеронизм. Препарат не рекомендуется для применения пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их РААС не активирована.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Следует быть особенно осторожными пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушения функции почек. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек регулирование дозы не требуется (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин). Следует с осторожностью применять препарат при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническими нарушениями функции почек. Они неэффективны как монотерапия при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), но их можно применять с надлежащей осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками, даже пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Одновременное применение АРА, в том числе валсартана или ингибиторов АПФ, с алискиреном пациентам с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м 2) противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет опыта применения валсартана больным с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) и пациентам, проходящим диализ. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Трансплантация почки. Пациентам с трансплантатом почки не следует принимать препарат ввиду отсутствия опыта безопасного применения валсартана / гидрохлоротиазида.

Нарушения функции печени. Необходима осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени. Пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекция дозы не требуется. Тиазиды могут вызывать дисбаланс электролитов, печеночную энцефалопатию и гепаторенальный синдром. Таким образом, препарат следует назначать таким пациентам только после изучения соотношения риска и пользы и мониторинга клинических и лабораторных показателей. Применение противопоказано пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Ангионевротический отек. О возникновении отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка) сообщалось у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе при применении других АРА II, включая ингибиторы АПФ. При развитии отека Квинке лечение препаратом следует немедленно прекратить. Его повторное применение противопоказано (см. раздел «Побочные реакции»).

Кишечный ангионевротический отек. Сообщалось об интестинальном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг, который проводить до полного исчезновения симптомов. Пациентам пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Системная красная волчанка. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют или активизируют системную красную волчанку.

Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут повлиять на переносимость глюкозы и повысить уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови, что может обострить гиперурикемию и привести к подагре. Поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с гиперурикемией и/или подагрой. Диабетикам может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и вызвать перемежающиеся и незначительные повышения уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии гиперпаратиреоза. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением анализов функции паращитовидных желез.

Фоточувствительность. Случаи реакции фоточувствительности отмечались при приеме тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения реакции фоточувствительности в ходе применения препарата рекомендуется прекратить лечение. В случае необходимости повторного приема диуретика рекомендуется защищать уязвимые зоны от солнца или искусственного УФ-излучения.

Общие расстройства. Следует быть осторожными при применении препарата пациентам с повышенной чувствительностью к другим АРА II. У пациентов с аллергией и астмой в анамнезе велика вероятность развития аллергических реакций.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сульфонамиды или производные сульфаниламидов могут вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, временной близорукостью и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основное лечение заключается в как можно более быстром прекращении приема препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Пациенты с сердечной недостаточностью и/или после инфаркта миокарда. У пациентов, чья функция почек зависит от активности РААС (например, пациенты с серьезной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ или АРА может быть связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в отдельных случаях – с острой почечной недостаточностью и летальным исходом. Оценка состояния больных с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

Двойная блокада РААС. Артериальная гипотензия, синкопе, инсульт, гиперкалиемия и изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались у склонных к этому пациентов, особенно при комбинации лекарственных средств, влияющих на РААС. В связи с двойной блокадой РААС сопутствующее применение алискирена и АРА II или ингибиторов АПФ не рекомендуется. Противопоказано сопутствующее применение комбинации валсартан / гидрохлоротиазид с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м 2) (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Нет информации о влиянии валсартана на фертильность человека. Исследования на крысах не показали никаких эффектов валсартана на фертильность.

Немеланомный рак кожи. По данным двух эпидемиологических исследований, внесенных в Датский национальный реестр рака, наблюдался повышенный риск развития НМРК (БКК) и (ПКК), связанный с воздействием повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендованы меры предосторожности, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей, соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, ранее перенесших НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность. Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС Валсартан / гидрохлоротиазид КРКА следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Важная информация о некоторых ингредиентах. Валсартан 80/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/ гидрохлоротиазид 25 КРКА, Валсартан 320/ гидрохлоротиазид 12,5 КРКА и Валсартан 320/ гидрохлоротиазид 25 КРКА содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Беременность

Препарат противопоказано применять беременным женщинам (в течение всего периода беременности) или женщинам, планирующим беременность. Валсартан

Врач, назначающий препарат, действующий на РААС, должен информировать женщину о потенциальных рисках во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное гипотензивное лечение с проверенным профилем безопасности для применения в период беременности. При обнаружении беременности приём АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение. Учитывая механизм действия АРА II, риск эмбриональных заболеваний и заболеваний плода не может быть исключён. Согласно ретроспективным данным, применение ингибиторов АПФ в I триместре связано с потенциальным риском врождённых дефектов. Кроме того, были зарегистрированы повреждения плода и смерть в связи с применением во II и III триместре препаратов, которые непосредственно влияют на РААС. У людей фетальная почечная перфузия, которая зависит от развития РААС, начинается во II триместре. Таким образом, риск, связанный с лечением валсартаном, выше во II и III триместре. Приём АРА II во II и III триместрах беременности индуцирует фетотоксичность (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Были сообщения о спонтанных абортах, олигогидрамнионах и дисфункциях почек у новорождённых, когда беременные женщины случайно принимали валсартан. Если воздействие АРА II наблюдается со II триместра беременности, следует провести УЗИ функции почек и черепа плода. Новорождённых, подвергавшихся воздействию препарата внутриутробно, следует тщательно обследовать на наличие достаточного количества мочи, гиперкалиемии и показателей артериального давления. Если необходимо — принять соответствующие медицинские меры (например, регидратацию), чтобы вывести препарат из кровообращения.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в III триместре, ограничен. Данных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместре может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать такие фетальные и неонатальные эффекты, как желтуха, нарушение водно-солевого баланса и тромбоцитопения. Внутриматочное действие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может вызвать желтуху или тромбоцитопению у плода и новорождённого, либо другие побочные реакции, имевшие место у взрослых.

Период грудного вскармливания

Применение валсартана / гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания противопоказано. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту и в грудное молоко в незначительных количествах. Тиазиды в больших дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут ингибировать выработку молока. Желательно проводить альтернативное лечение с проверенным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при кормлении грудью новорождённых или недоношенных младенцев.

При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или повышенной утомляемости.

Для пациентов, артериальное давление которых не регулируется должным образом монотерапией, может быть принято решение о переходе на комбинацию валсартан / гидрохлоротиазид. В таких случаях дозу следует подбирать с учётом доз, применявшихся при монотерапии. Дозу действующих веществ назначают индивидуально. В каждом случае подбор дозы каждого действующего вещества следует проводить так, чтобы избежать риска артериальной гипотензии и других побочных эффектов. Рекомендуемой дозой комбинации валсартан / гидрохлоротиазид является 1 таблетка 80 мг/12,5 мг 1 раз в сутки. При недостаточном снижении артериального давления через 3-4 недель лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения с дозированием 1 таблетка 160 мг/12,5 мг в сутки. Таблетки 160 мг/25 мг назначают пациентам, у которых достаточное снижение артериального давления не достигается при применении таблеток 160 мг/12,5 мг. Если в дальнейшем при применении таблеток 160 мг/25 мг артериальное давление снижается недостаточно, рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения дозированием 320 мг/12,5 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 320 мг/12,5 мг. Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг. Таблетки Валсартан 320 мг/ гидрохлоротиазид 25 КРКА можно разделить на равные части. Гипотензивный эффект главным образом отмечается в первые 2 недель. У большинства пациентов максимальный эффект отмечается в течение 4 недель, однако для некоторых пациентов может потребоваться 4-8 недель лечения. Это следует учитывать при подборе дозы. В случае отсутствия эффекта от лечения после 8 недель необходимо рассмотреть применение дополнительного или альтернативного лекарственного средства.

Способ применения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Валсартан / гидрохлоротиазид КРКА следует запивать водой и принимать независимо от приёма пищи.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Из-за содержания гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) и анурией. Нет опыта применения валсартана у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) и у пациентов, проходящих диализ.

Печёночная недостаточность. Для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или умеренной степени без наличия холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов с печёночной недостаточностью может быть необходимо снижение дозы. Из-за содержания валсартана препарат противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью или с билиарным циррозом печени и холестазом.

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет

Коррекция дозы не требуется, препарат можно применять пациентам любого возраста.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому не рекомендуется применять препарат данной категории пациентов.

Симптомы Передозировка валсартаном может привести к выраженной артериальной гипотензии, что, в свою очередь, может привести к угнетению сознания, развитию сосудистой недостаточности и/или шокового состояния. В результате передозировки гидрохлоротиазидом могут возникнуть следующие симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, электролитный дисбаланс и, как следствие, аритмия и судороги мышц. Наиболее характерными признаками и симптомами передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, парестезия, истощение, расстройства сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Лечение Во всех случаях передозировки необходимо провести общеподдерживающие мероприятия, в том числе осуществлять мониторинг состояния пациента и меры по стабилизации сердечно-сосудистой функции. Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята большая доза препарата, и от тяжести симптомов. При этом наиболее важной является стабилизация гемоциркуляции. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если после применения препарата прошло много времени, необходимо дать пациенту достаточное количество активированного угля. В случае возникновения артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и немедленно внутривенно ввести изотонический раствор натрия хлорида для восстановления водно-солевого баланса. Валсартан не выводится путем гемодиализа из-за его сильного связывания с белками плазмы крови, тогда как гидрохлоротиазид выводится во время диализа.

Побочные реакции по системам органов. Побочные реакции, которые наблюдаются при применении каждого ингредиента отдельно, могут возникать при применении комбинации валсартан / гидрохлоротиазид. Побочные реакции, возникающие при приеме комбинации валсартана / гидрохлоротиазида: Со стороны обмена веществ и питания: Обезвоживание. Со стороны нервной системы: Головокружение, Парестезия, Синкопе. Со стороны органов зрения: Нечеткость зрения. Со стороны органов слуха и лабиринта: Звон в ушах. Со стороны сосудов: Артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Кашель, Некардиогенный отек легких. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Диарея. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Миалгия, Артралгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: Нарушение функции почек. Общие нарушения: Утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение билирубина и креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня азота мочевины крови, нейтропения. Дополнительная информация по отдельным компонентам: Нежелательные реакции, возникавшие при применении валсартана и гидрохлоротиазида отдельно, могут быть потенциальными нежелательными эффектами также и при применении комбинации, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в период постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции, возникающие при приеме валсартана: Со стороны крови и лимфатической системы: Снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: Другие реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную реакцию. Со стороны обмена веществ и питания: Повышение уровня калия в сыворотке крови, гипонатриемия. Со стороны органов слуха и лабиринта: Вертиго. Со стороны сосудов: Васкулит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Частота «очень редко»: абдоминальная боль, кишечный ангионевротический отек. Со стороны печени и желчевыводящих путей: Повышение показателей функции печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: Ангионевротический отек, буллезный дерматит, высыпания, зуд. Со стороны почек и мочевыводящих путей: Почечная недостаточность. Побочные реакции, возникающие при приеме гидрохлоротиазида: Гидрохлоротиазид широко применяют в течение многих лет, часто в больших дозах, чем содержит лекарственный препарат Валсартан / гидрохлоротиазид КРКА. У пациентов, получавших монотерапию тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, отмечались следующие побочные реакции: Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы). Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). Со стороны крови и лимфатической системы: Тромбоцитопения, иногда сопровождающаяся пурпурой. Агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга. Апластическая анемия. Со стороны иммунной системы: Реакции гиперчувствительности. Со стороны обмена веществ и питания: Гипокалиемия, повышение липидов в крови (преимущественно при больших дозах). Гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение диабетического метаболического состояния. Гипохлоремический алкалоз. Со стороны психики: Депрессия, нарушение сна. Со стороны нервной системы: Головная боль, головокружение, парестезия. Со стороны органов зрения: Ухудшение зрения, острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот. Со стороны сердца: Сердечная аритмия. Со стороны сосудов: Постуральная гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Респираторный дистресс, включая пневмонию и отек легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Со стороны желудочно-кишечного тракта: Потеря аппетита, незначительная тошнота и рвота. Запор, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, диарея. Панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: Внутрипеченочный холестаз или желтуха. Со стороны почек и мочевыводящих путей: Острая почечная недостаточность, почечные нарушения. Со стороны кожи и подкожных тканей: Крапивница и другие формы высыпаний. Фоточувствительность. Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа красной волчанки, рецидив кожной красной волчанки. Полиморфная эритема. Общие нарушения: Пирексия, астения. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Спазмы мышц. Со стороны половых органов и молочной железы: Импотенция. Описание отдельных побочных эффектов: НМРШ: по данным эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРШ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Отчет о предполагаемых побочных реакциях: Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывное наблюдение баланса «польза/риск» лекарственного препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны подавать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях посредством национальной системы отчетности.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ° C в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» (отпускается по рецепту), но сам запрос построен так, что я должен переводить текст инструкции к лекарству, фрагмент которого вы не привели, а в сообщении есть только эти два слова. Если вы пришлёте полный текст раздела инструкции, я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в том же количестве и на тех же местах.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.