Вальпроком 300 хроно, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАЛЬПРОКОМ 300 хроно (VALPROCOM 300 chrono)

действующие вещества: вальпроат натрия/ вальпроевая кислота; 1 таблетка препарата Вальпром 300 Хроно содержит вальпроата натрия 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку); вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип Б), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромеллоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот. Код АТХ N03A G01.

Известно, что в фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата также может наблюдаться при различных типах эпилепсии. Вальпроат, вероятнее всего, действует путем усиления ГАМК-ергической активности, ингибируя или сдерживая распространение электрического разряда. В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ‑1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные необходимо учитывать при оценке вирусной нагрузки в случае применения натрия вальпроата ВИЧ-1-инфицированным пациентам.

Всасывание. Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального приёма составляет около 100 %. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому пиков концентраций препарата в плазме крови нет, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются во времени. Распределение. Объём распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которые подвергаются быстрому обмену. Вальпроевая кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. При общих уровнях препарата в плазме крови 40−100 мг/л, как правило, 6−15 % вальпроевой кислоты являются несвязанными. Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации её свободной фракции в плазме крови (около 10 %). Вальпроевая кислота выводится при диализе, однако объём выведенной фракции незначителен (около 10 %) вследствие связывания действующего вещества с альбумином. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») как у животных, так и у людей. У животных вальпроат пересекает плацентарный барьер приблизительно в таком же количестве, как и у людей. В нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповине новорождённых во время родов у людей. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповины, соответствующая концентрации у плода, была схожей или незначительно выше концентрации в организме матери. При применении 300 мг вальпроата женщинам, кормящим грудью, вальпроевая кислота экскретировалась в грудное молоко (1−10 % от общей концентрации в сыворотке крови). Необходимо примерно 3−4 дней, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициации длительного лечения препаратом Вальпроком 300 Хроно. Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40−100 мг/л (278−694 мкмоль/л). Если общий уровень вальпроевой кислоты в плазме крови стойко превышает 150 мг/л (1040 мкмоль/л), необходимо снижение суточной дозы. Метаболизм. Метаболизм препарата Вальпроком 300 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450. Выведение. В ходе длительного лечения средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часов (но может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки. У доношенных новорождённых период полувыведения составляет 20 - 30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере взросления ребёнка. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остаётся неизменённой, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью. Уровень связывания с альбумином снижен. Поэтому следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и соответствующим образом уменьшать дозу. У пациентов пожилого возраста. Были выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначимыми. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов). Данные доклинических исследований. В исследованиях на животных отмечалось тератогенное действие препарата у мышей, крыс и кроликов. Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата in vitro (в тесте Эймса), в клетках лимфомы мышей L5178Y в локусе тимидинкиназы (анализ лимфомы мышей). Также не было выявлено индукции активности по восстановлению ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. In vivo после перорального приёма вальпроат не индуцировал хромосомных аберраций в костном мозге крыс или доминантных летальных эффектов у мышей. Однако в публикациях сообщалось о росте количества случаев повреждения ДНК и хромосом (разрывы нитей ДНК, хромосомные или микроядерные аберрации) у грызунов после интраперитонеального воздействия вальпроата. Однако значимость этих результатов, полученных после интраперитонеального введения, неизвестна. Статистически значимое увеличение частоты сестринского хроматидного обмена (СХО) наблюдалось у пациентов, принимавших вальпроат, по сравнению со здоровыми лицами, которые вальпроат не принимали. Однако, возможно, эти результаты неточны вследствие влияния определённых факторов. Два опубликованных исследования частоты СХО у пациентов с эпилепсией, получавших вальпроат, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения, имели противоречивые результаты. Биологическая значимость увеличения частоты СХО неизвестна. Канцерогенность. Проводились двухгодичные исследования канцерогенности на мышах и крысах, которые получали пероральные дозы вальпроата приблизительно 80 и 160 мг/кг/сутки (что является максимально допустимыми дозами для этих видов, но ниже максимальной рекомендуемой дозы для людей на основе площади поверхности тела). У самцов крыс отмечались подкожные саркомы, а у самцов мышей — гепатоцеллюлярные карциномы и бронхиолярно-альвеолярные аденомы с незначительно большей частотой, чем контрольные показатели в параллельном исследовании, однако сопоставимые с контрольными показателями. Таким образом, вальпроат натрия не считается канцерогенным. Репродуктивная токсичность. Эмбриофетальное и постнатальное развитие. Тератогенные (пороки многих систем органов) и эмбриотоксические эффекты были продемонстрированы у мышей, крыс, кроликов и обезьян. Сообщалось об отклонениях в поведении в первом поколении мышей и крыс после воздействия во время их внутриутробного развития (in utero) клинически значимых доз/количеств вальпроата. У мышей также наблюдались изменения поведения во втором и третьем поколениях, хотя в третьем поколении они были менее выраженными, после острого воздействия in utero в первом поколении. Значимость этих результатов для людей неизвестна. Фертильность. В исследованиях субхронической и хронической токсичности при повторном введении вальпроата сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 400 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно, однако не наблюдалось неблагоприятного влияния на яички при дозах 270 мг/кг/сутки у взрослых крыс и 90 мг/кг/сутки у взрослых собак. В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сутки не влиял на репродуктивную функцию самцов. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сутки) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сутки внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен. Клинические характеристики.

Основным показанием к применению препарата Вальпроком 300 Хроно, желательно как монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические приступы/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без неё, фотосенситивные формы эпилепсии. Также как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами он эффективен при следующих заболеваниях: - вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса - Гасто; - парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы); - эпилепсия со вторичной генерализацией; - смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные). Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании наблюдается терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Лечение эпилепсии. Противопоказано применять во время беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения и пациентка подробно проинформирована о рисках (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Противопоказано девочкам и женщинам детородного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение и профилактика биполярных расстройств. Противопоказано беременным женщинам (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Противопоказано женщинам детородного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Все показания Острый гепатит или хронический гепатит (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными препаратами. Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»). Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе. Печеночная порфирия. Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»). Не применять в комбинации с зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противопоказано пациентам с системным первичным дефицитом карнитина с некорректируемой гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Противопоказанные комбинации. Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта. Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. В связи с этим могут быть предусмотрены метаболические эффекты, которых можно ожидать. Особенно значимыми являются следующие взаимодействия: Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Поэтому необходимы клиническое наблюдение и, вероятно, коррекция дозы препарата. Литий. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно не влияет на уровень лития в сыворотке крови. Фенобарбитал. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счет ингибирования печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. В связи с этим рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при развитии седативного эффекта; при необходимости определяют уровни фенобарбитала в плазме крови. Примидон. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно повышает уровни примидона в плазме крови с обострением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы при необходимости. Фенитоин. На фоне применения лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно общие концентрации фенитоина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота смещает фенитоин с его мест связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму. Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия / вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Показаны клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов. Ламотриджин. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может приводить к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии, а иногда – только после соответствующего лечения. Необходимо осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента, а также, при необходимости, корректировать дозу (уменьшать дозу ламотриджина). Пенемы. Существует риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достигать уровней ниже порога обнаружения. Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия / вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск токсического действия зидовудина. Фелбамат. На фоне применения лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно средний показатель выведения фелбамата может уменьшаться почти на 16 %. Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови. Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида в плазме крови, что зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении детям, поскольку этот эффект более выражен в данной популяции пациентов. Кветиапин. Возможно повышение риска развития нейтропении/лейкопении. Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола. Нимодипин. Одновременное применение нимодипина и вальпроевой кислоты может повысить концентрацию нимодипина в плазме крови на 50 %. Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические средства. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы необходимо скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнями препарата в крови. Сопутствующее применение фелбамата и вальпроевой кислоты может вызвать снижение клиренса вальпроевой кислоты на 22−50 % и, таким образом, привести к дозозависимому увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровней препарата в плазме крови. При назначении лекарственного средства вместе с фенитоином или фенобарбиталом может увеличиваться концентрация метаболита вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому состояние пациентов, получающих оба препарата, необходимо тщательно контролировать на предмет симптомов гипераммониемии. Мефлохин. На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судорогоиндуцирующий эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических приступов во время комбинированного применения препаратов. Препараты с высокой степенью связывания с белками. Одновременное применение лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно и веществ с высокой степенью связывания с белками (например, с ацетилсалициловой кислотой) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Циметидин или эритромицин. При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ингибирование печеночного метаболизма). Карбапенемы. Сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемами (например, с паripenемом, меропенемом и имипенемом): уровни вальпроевой кислоты в течение двух суток уменьшаются на 60−100 %, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым развитием и значительной степенью снижения уровня концентраций вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия вальпроевой кислоты и карбапенемов у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать сопутствующего применения препарата с карбапенемами пациентам, у которых удалось добиться стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровней вальпроевой кислоты в плазме крови. Рифампицин. На фоне применения рифампицина может уменьшаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может потребоваться коррекция дозы вальпроата при его одновременном применении с рифампицином. Ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови. Холестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови. Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, поскольку не индуцирует ферменты. Однако было показано, что эстрогены и эстрогенсодержащие препараты индуцируют активность фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 отвечают за 40 % биотрансформации вальпроевой кислоты. Фармакокинетические исследования, научные публикации и пострегистрационные исследования показали, что эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы способны повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также «Применение в период беременности или кормления грудью»). Метамизол. Метамизол является индуктором некоторых изоферментов системы цитохрома Р450 и потенциальным индуктором UGT, участвующих в биотрансформации вальпроата. Таким образом, метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови с потенциальным снижением терапевтической эффективности вальпроата. Во время комбинированного применения вальпроата и метамизола назначивший терапию врач должен контролировать клинический ответ (контроль судорог или эпизодов мании) и начать регулярный соответствующий мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови. В случае снижения уровня вальпроата в сыворотке крови, рецидива эпилептических приступов или эпизодов мании следует скорректировать дозу в соответствии с клиническим ответом и уровнем препарата в крови. Метотрексат. Сообщалось о случаях значительного снижения уровня вальпроата в сыворотке крови и появлении таких клинических симптомов, как судороги, в течение нескольких часов после приема метотрексата. Во время комбинированного применения вальпроата и метотрексата назначивший терапию врач должен контролировать клинический ответ (контроль судорог или эпизодов мании) и начать регулярный соответствующий мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови. Другие виды взаимодействия. Риск поражения печени. Следует избегать одновременного применения салицилатов детям из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение вальпроата и комбинированной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»). Во время комбинированной терапии вальпроатом и другими потенциально гепатотоксичными противосудорожными препаратами врач должен контролировать функцию печени с помощью клинических и лабораторных обследований. В случае возникновения значительных отклонений в показателях печени следует уменьшить дозу или прекратить лечение вальпроатом и/или сопутствующими потенциально гепатотоксичными препаратами. Потенциально гепатотоксичные лекарственные средства и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Каннабидиол. В клинических исследованиях и в научных публикациях сообщалось об увеличении уровней АЛТ [аланинаминотрансфераза] и АСТ [аспартатаминотрансфераза] в 3 раз от верхней границы нормы у пациентов различного возраста, получавших каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат одновременно. Риск повышения уровня трансаминаз зависит от возраста пациента (дети младшего возраста более уязвимы), дозы каннабидиола и исходных значений трансаминаз. Кроме того, сопутствующий прием клобазама является дополнительным фактором риска повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось, что одновременное применение вальпроата и каннабидиола повышает частоту возникновения тромбоцитопении, диареи и потери аппетита. Во время комбинированной терапии вальпроатом и каннабидиолом врачам необходимо контролировать функцию печени (особенно при одновременном применении с клобазамом) и количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения») с помощью клинических и/или лабораторных исследований. В случае возникновения значительных отклонений от нормы следует уменьшить дозу или прекратить лечение вальпроатом и/или каннабидиолом (см. подразделы «Тяжелые нарушения функции печени», «Дети» раздела «Особенности применения»). Антагонисты витамина K. Поскольку вальпроевая кислота обычно не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, использующих средства гормональной контрацепции. По той же причине применение вальпроевой кислоты также не приводит к уменьшению общих уровней антагонистов витамина K в плазме крови. Однако на фоне применения лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно возможно увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому в течение лечения антагонистами витамина K требуется усиленный мониторинг уровней протромбина. Топирамат и ацетазоламид. Сопутствующее применение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциируется с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Состояние пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо тщательно контролировать на наличие симптомов гипераммониемической энцефалопатии. Пивалат-конъюгированные лекарственные средства. Не рекомендуется одновременное применение вальпроата с пивалат-конъюгированными лекарственными средствами, снижающими уровень карнитина (например, цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециллам), поскольку это может привести к гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском дефицита карнитина»). Если одновременного применения невозможно избежать, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов гипокарнитинемии. Клозапин. Одновременное лечение вальпроатами и клозапином может повысить риск развития нейтропении и миокардита, вызванного клозапином. При необходимости одновременного применения вальпроата и клозапина требуется соответствующий тщательный мониторинг по обоим явлениям.

Программа предотвращения беременности. Ввиду высокого тератогенного потенциала вальпроата дети, подвергшиеся воздействию этого лекарственного средства внутриутробно (in utero), имеют высокий риск врождённых пороков развития и неврологических нарушений (см. раздел «Применение в period беременности или кормления грудью»). Лекарственный препарат Вальпроком 300 Хроно противопоказан к применению в следующих случаях: Лечение эпилепсии. • Лекарственный препарат Вальпроком 300 Хроно противопоказан к применению во время беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения и пациентка подробно проинформирована о рисках (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). • Лекарственный препарат Вальпроком 300 Хроно противопоказан девочкам и женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение и профилактика биполярных расстройств. • Лекарственный препарат Вальпроком 300 Хроно противопоказан беременным женщинам (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). • Лекарственный препарат Вальпроком 300 Хроно противопоказан женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Условия Программы предотвращения беременности. Врач, назначающий препарат, должен: • в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, обязательно привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать её участие, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков; • оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток; • убедиться, что пациентка понимает и осознаёт риски врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата; • убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и, если нужно, в ходе лечения; • порекомендовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» ниже) в течение всего курса лечения вальпроатом; • убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств; • убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до прекращения использования методов контрацепции; • убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности; • выдать Информационный буклет для пациента; • убедиться, что пациентка понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска забеременеть. Провизор должен убедиться, что: • при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карта пациента и пациентка понимает изложенную в ней информацию; • пациентке рекомендовано не прекращать приём вальпроата и незамедлительно обратиться к специалисту в случае планирования беременности или подозрения на беременность. Девочки. • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, появятся менструации. • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, включая степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития (in utero). • У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно проводить переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста. Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в ходе лечения. Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать как минимум один эффективный метод контрацепции (желательно не зависящую от пользователя форму, такую как внутриматочное средство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценивать индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции. Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен как минимум ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения и убеждаться, что пациентка понимает изложенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем). Планирование беременности. Что касается применения при эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт ведения пациентов с эпилепсией, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации о рисках, связанных с вальпроатом, для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Что касается применения при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, опытным в лечении биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением (с использованием лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без них) до зачатия, ещё до того, как будет прекращена контрацепция. Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо незамедлительно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, которые получали вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультирования относительно лечения препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах избегания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы, где уделено дополнительное внимание предостережениям относительно тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата, и предоставляются инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробная информация о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат. Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и женщиной, планирующей беременность или беременной. Применение у пациентов мужского пола репродуктивного возраста. Данные проведённого в двух странах ретроспективного обсервационного исследования указывают на тенденцию повышения риска возникновения нарушений нервно-психического развития (НПР) у детей, рождённых от пациентов мужского пола, принимавших вальпроаты в течение трёх месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто принимал ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Риск для детей, зачатых пациентами мужского пола, прекратившими приём вальпроата не менее чем за три месяца до зачатия (для полного нового цикла сперматогенеза без воздействия вальпроата), неизвестен. Несмотря на ограниченность исследования, в качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен проинформировать пациента мужского пола об этом потенциальном риске (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») и о профилактических мерах, которые необходимо предпринять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость использования эффективных средств контрацепции, в том числе для его половой партнёрши, во время применения вальпроата и в течение как минимум трёх месяцев после прекращения его применения. Врач также должен довести до сведения пациента мужского пола, что: - нельзя сдавать сперму во время применения вальпроата и в течение как минимум трёх месяцев после прекращения его применения; - если пациент мужского пола планирует зачать ребёнка, необходимо проконсультироваться с врачом-специалистом до прекращения контрацепции, чтобы обсудить альтернативные варианты лечения; - в случае наступления беременности женщине вместе с партнёром необходимо как можно скорее проконсультироваться с соответствующими врачами, если ребёнок был зачат мужчиной во время применения вальпроата или в течение трёх месяцев после прекращения его применения, с целью оценки рисков и получения рекомендаций. Пациентов мужского пола следует проинформировать о необходимости регулярного (как минимум раз в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Врач-специалист должен как минимум раз в год проверять, остаётся ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознаёт риски, понимает предоставленную информацию и меры предосторожности, необходимые при применении вальпроата. Следует предоставлять обновлённую версию инструкции по применению вальпроата всем пациентам мужского пола репродуктивного возраста. Пациент должен подписать Форму ежегодного информирования о рисках, содержащую подтверждение получения инструкции по применению, в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре врачом-специалистом. Информационные материалы доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола. Карта пациента выдаётся при каждом новом назначении вальпроата. Риск поражения печени. Условия возникновения. Известны случаи тяжёлого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что наибольший риск наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями, включая митохондриальные заболевания, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации гена митохондриальной ДНК-полимеразы гамма (POLG), а также при получении комплексной противоэпилептической терапии, включая применение каннабидиола. У детей в возрасте от 3 лет этот риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом (см. раздел «Особенности применения. Дети»). В большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделей лечения. Характерные признаки и диагностика. Ранняя диагностика прежде всего зависит от клинического и биологического мониторинга. В частности, следует учитывать такие симптомы (которые обычно возникают внезапно), что могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»): - неспецифические общие симптомы, например: - сонливость, угнетённость, апатия, нарушение сознания, спутанность сознания, возбуждение, аномальные движения, физическое недомогание, астения; - анорексия, тошнота, иногда сопровождающиеся повторными случаями рвоты и болью в животе; - гематомы, носовые кровотечения; - локальные или генерализованные отёки; - у пациентов с эпилепсией — рецидив, увеличение частоты или усиление тяжести эпилептических приступов. Пациента (или его родственников, если пациент — ребёнок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо незамедлительно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени. Сообщалось о летальных случаях при нормальных показателях функции печени вскоре после появления клинических симптомов. Таким образом, нормальные лабораторные результаты не исключают поражения печени у пациента с клиническими симптомами дисфункции печени. Перед началом терапии вальпроатом необходимо детально изучить историю болезни, в том числе наличие у пациента или членов его семьи метаболических заболеваний, заболеваний печени, поджелудочной железы и нарушений свёртывания крови (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется исследовать у всех пациентов функцию печени и далее проводить периодический мониторинг в течение 6 месяцев, особенно у пациентов из группы риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»). Необходимо подчеркнуть, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развёрнутое лабораторное исследование (см. ниже), пересмотреть, если нужно, дозировку препарата и повторять анализы с учётом динамики показателей. Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печёночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию лекарственным средством Вальпроком 300 Хроно. Одновременное применение каннабидиола. У пациентов, которые одновременно применяют вальпроат и каннабидиол, следует определять уровни трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев после начала комбинированной терапии, а также регулярно впоследствии или в зависимости от терапевтических показаний. Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию вальпроата (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата создаёт высокий риск возникновения врождённых пороков развития (частота их возникновения достигает 11 % у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно [in utero]). Кроме того, дети, подвергавшиеся воздействию вальпроата, применявшегося в виде монотерапии, внутриутробно (in utero), имели высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30–40 %) (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя известно, что вальпроат натрия вызывает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, у пациентов с системной красной волчанкой перед началом терапии препаратом следует оценить соотношение польза/риск. Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжёлого панкреатита, иногда с летальным исходом. Этот риск особенно высок у детей раннего возраста и уменьшается с увеличением возраста пациента. Факторами риска могут быть тяжёлые эпилептические приступы, неврологический дефицит или противосудорожная комбинированная терапия (см. в этом разделе подраздел «Дети» ниже и подраздел «Риск поражения печени» выше). Сообщалось о случаях панкреатита вскоре после начала лечения, а также после нескольких лет терапии вальпроатом. Печёночная недостаточность, вызванная панкреатитом, повышает риск летального исхода (см. в этом разделе подраздел «Дети» ниже). Пациентов и членов их семей (если пациенты — дети) следует информировать о необходимости незамедлительного медицинского обследования (в том числе определения уровней ферментов поджелудочной железы и соответствующих дополнительных обследований) при появлении острой боли в животе и неспецифических симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, анорексия и/или рвота. При выявлении панкреатита лечение вальпроатом следует окончательно прекратить и начать альтернативное лечение основного заболевания в зависимости от клинической картины.

Детям в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком 300 Хроно следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам данной возрастной группы терапию следует назначать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита (см. выше в этом разделе подразделы «Риск поражения печени» и «Панкреатит»). В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Воздержание от пищи во время интеркуррентного заболевания увеличивает риск поражения печени у детей, получавших вальпроат. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации циркулирующей валпроевой кислоты в крови и соответственно уменьшать дозирование. Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови, в том числе уровня фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), уровня фактора VIII и связанных с ним факторов свертывания крови) до назначения препарата, через 3 и 6 месяца лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сутки, и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции» подразделы «Нарушения со стороны крови и лимфатической системы» и «Результаты исследований»). Недостаточность ферментов цикла мочевины и риск гипераммониемии. В случае подозрения на дефицит фермента цикла превращения мочевины следует провести метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при приеме вальпроата (см. раздел «Противопоказания» и подразделы этого раздела «Пациенты с риском дефицита карнитина» ниже и «Риск поражения печени» выше). Пациенты с риском дефицита карнитина. Вальпроат может снижать концентрацию карнитина в тканях и плазме крови и, как следствие, изменять митохондриальный метаболизм с нарушением бета-окисления жирных кислот и цикла мочевины. Дефицит карнитина может развиться или усилиться при применении вальпроата. Этот дефицит может вызвать гипераммониемию (которая может привести к гипераммониемической энцефалопатии) (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Сообщалось о других симптомах, таких как печеночная токсичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, кардиомиопатия, рабдомиолиз и синдром Фанкони, особенно у пациентов с факторами риска дефицита карнитина или с уже имеющимся дефицитом карнитина. Повышенный риск симптоматического дефицита карнитина при лечении вальпроатом имеют пациенты с метаболическими расстройствами, включая митохондриальные расстройства, связанные с карнитином (см. в этом разделе подраздел «Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием» ниже и подраздел «Недостаточность ферментов цикла мочевины и риск гипераммониемии» выше), пациенты с дефицитом карнитина вследствие недостаточного поступления с пищей, пациенты в возрасте до 10 лет, пациенты, одновременно применяющие лекарственные средства, конъюгированные с пivalатом, или принимающие комбинированную терапию с другими противоэпилептическими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых признаках гипераммониемии (таких как атаксия, спутанность сознания, рвота, головная боль, тремор/астериксис) для немедленного дальнейшего обследования. Если возникли клинические симптомы дефицита карнитина, необходимо рассмотреть дополнительное применение карнитина. При таких симптомах уровень карнитина в крови не обязательно снижен. В этом случае может потребоваться проведение дополнительных исследований для выявления дефицита карнитина. Вальпроат следует применять пациентам с первичным системным дефицитом карнитина, который был скорректирован, только если польза от лечения вальпроатом превышает риск и нет никаких альтернативных вариантов лечения. Пациентам со вторичным системным дефицитом карнитина следует назначать препарат после коррекции этого дефицита с особой осторожностью. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет рецидива дефицита карнитина. Увеличение массы тела. В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания (см. раздел «Побочные реакции»). Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата. Для таких пациентов может быть целесообразен прием карнитина. Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и снижению эффективности вальпроата. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебоконтролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и имеющиеся на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата. В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Тяжелые кожные побочные реакции и ангионевротический отек. Во время лечения вальпроатами сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), в том числе о синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), мультиформной эритеме и ангионевротическом отеке. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и тщательно за ними наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих тяжелых кожных реакциях или ангионевротическом отеке, необходимо провести немедленное обследование пациента, а лечение вальпроатом следует немедленно прекратить, если диагноз ТКПР или ангионевротический отек подтвержден. Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, проходивших длительное лечение валпроевой кислотой. Механизм действия валпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»). Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата Вальпроком 300 Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG). В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса – Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи ассоциированных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, задержка развития, регресс психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»). Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Указанные расстройства обратимы после прекращения применения препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки. Содержание натрия. Этот лекарственный препарат содержит 28,9 мг натрия в каждой таблетке. Это следует учитывать, если пациент придерживается строгой диеты с низким содержанием натрия. Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Лечение эпилепсии — Вальпроат противопоказан в период беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения и пациентка полностью проинформирована о связанных с ним рисках. — Вальпроат противопоказан для применения девочкам и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение и профилактика биполярного расстройства — Вальпроат противопоказан в период беременности. — Вальпроат противопоказан для применения девочкам и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие после экспозиции у пациентов женского и мужского пола. Вальпроат продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. раздел «Фармакокинетика»). У женщин как монотерапия вальпроатом, так и комбинированная терапия вальпроатом и другими противоэпилептическими средствами часто связаны с отклонениями нормальной беременности. Доступные данные свидетельствуют о повышенном риске тяжёлых пороков развития и расстройств центральной нервной системы при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с популяцией, не получавшей вальпроат. У животных тератогенный эффект был выявлен у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Врождённые пороки развития вследствие внутриутробного воздействия. Метаанализ, включивший регистровые и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рождённых женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были тяжёлые врождённые пороки развития. Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2 – 3 %. Риск развития тяжёлых врождённых пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противоэпилептическими средствами, в которую входил вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противоэпилептическими средствами без вальпроата. Этот риск является дозозависимым, в том числе при комбинированной терапии с использованием вальпроата. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся. Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличении количества случаев незначительных и значительных пороков развития. Наиболее часто встречаются следующие пороки развития: дефекты развития нервной трубки (примерно 2 – 3 %), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и нёба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек, органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма. Воздействие вальпроата in utero может также привести к нарушению или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямой токсичности для функции слуха. Известны случаи как односторонней, так и двусторонней глухоты или потери слуха. Результаты известны не для всех случаев. Когда результаты были сообщены, большинство случаев не были выявлены. Рекомендуется контролировать признаки и симптомы ототоксичности. Внутриутробное воздействие вальпроатов может вызвать пороки развития глаз (включая колобомы, микрофтальм), которые наблюдались в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение (см. также разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»). Нарушения развития нервной системы вследствие внутриутробного воздействия вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вальпроат может вызвать нежелательные эффекты на умственное и физическое развитие детей, подвергшихся его воздействию внутриутробно. Риск развития расстройств нервной системы (в том числе аутизма), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата в качестве монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск исчезает, не удаётся. При применении вальпроата в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности риск развития расстройств нервной системы у детей также значительно увеличивался по сравнению с рисками у детей в общей популяции или у детей, рождённых женщинами с нелеченной эпилепсией. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определён, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена. Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, применявшегося в качестве монотерапии, показали, что примерно в 30–40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти. Есть данные, что коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, которые подвергались воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией. Доступные данные из второго исследования, проведённого на основе Датского национального рецептурного реестра, показывают, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, имеют повышенный риск (примерно в полтора раза выше) развития симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) по сравнению с популяцией, не получавшей лечения в исследовании. Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приёма эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если женщина планирует беременность. При эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалисту с опытом ведения пациента с эпилепсией следует провести повторную оценку лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. По возможности необходимо принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, подходящим альтернативным методом лечения перед зачатием, ещё до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщине следует предоставить дополнительные консультации о риске применения вальпроата для нерождённого ребёнка, чтобы она могла принять осознанное решение относительно планирования семьи. При биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, а лечение вальпроатом — прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением (с применением лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без них) перед зачатием, ещё до того, как будет прекращена контрацепция. Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает пороки развития или врождённые дефекты вследствие воздействия вальпроата. Беременные женщины. При лечении биполярного расстройства применение вальпроата во время беременности противопоказано. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Во время беременности тонико-клонические судороги и эпилептический статус с гипоксией у женщины сопровождаются особым риском смерти беременной и нерождённого ребёнка. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется следующее. Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько приёмов в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультирования относительно лечения препаратом во время беременности. Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщалось об afибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорождённых необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время беременности. У новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в том числе в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания). Риск для детей, рождённых от пациентов мужского пола, получавших вальпроат в течение 3 месяцев перед зачатием. Результаты ретроспективного обсервационного исследования, проведённого в 3 странах Северной Европы, свидетельствуют о повышенном риске возникновения нарушений нервно-психического развития (НПР) у детей (в возрасте от 0 до 11 лет), рождённых от мужчин, получавших монотерапию вальпроатом в течение 3 месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто получал монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Кумулятивный риск НПР, скорректированный с учётом общих факторов риска и факторов риска со стороны отца и матери, составлял в зависимости от страны от 4,0 % до 5,6 % в группе родителей, получавших вальпроат, и от 2,3 % до 3,2 % в группе родителей, получавших монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Скорректированный коэффициент риска, объединённый по данным о НПР в трёх странах (с учётом всех подтипов), полученный в метаанализе, составил 1,50 (95 % ДИ [доверительный интервал]: 1,09–2,07). Из-за ограничений исследования невозможно установить, какие из исследуемых подтипов НПР (расстройства аутистического спектра, снижение умственной деятельности, расстройства речи, дефицит внимания / гиперактивность, нарушения опорно-двигательного аппарата) способствуют общему повышенному риску развития НПР, кроме того, среди ограничений исследования были потенциальная путаница в показаниях и разница в продолжительности наблюдения между группами воздействия. Средний период наблюдения за детьми в группе вальпроатов составлял от 5,0 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 года в группе ламотриджина / леветирацетама. В целом повышенный риск НПР у детей, отец которых принимал вальпроат в течение 3 месяцев до и/или во время зачатия, возможен, однако причинно-следственная связь с вальпроатами не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск НПР у детей, рождённых от мужчин, прекративших приём вальпроата более чем за 3 месяцев до зачатия (что предполагает осуществление процесса сперматогенеза без воздействия вальпроатов). Врачи, назначающие лекарственное средство, должны проинформировать пациентов мужского пола репродуктивного возраста об этом потенциальном риске и профилактических мерах, которые следует принять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость эффективных средств контрацепции, в том числе для его половой партнёрши, во время применения вальпроата и в течение по меньшей мере трёх месяцев после прекращения его применения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму во время лечения и в течение по меньшей мере 3 месяцев после прекращения лечения препаратами вальпроевой кислоты. Пациентов мужского пола также следует проинформировать о необходимости регулярного (по меньшей мере раз в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознаёт риски, понимает предоставленную информацию и меры предосторожности, необходимые при применении вальпроата. Врач-специалист должен по меньшей мере раз в год проверять, остаётся ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. В начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра применения лекарственного средства врач должен обсуждать с пациентами мужского пола, планирующими зачать ребёнка, альтернативные варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»). В каждом случае необходимо оценивать индивидуальные обстоятельства. Грудное вскармливание. Вальпроат натрия проникает в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. Это лекарственное средство может оказывать фармакологическое воздействие на грудных детей, которых кормят грудью. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (в том числе к снижению подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях отмечается, что нарушение фертильности является обратимым и исчезает по меньшей мере через 3 месяцев после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что отклонения в спермограммах не были обратимыми даже через несколько месяцев. В других случаях последствия таких отклонений неизвестны (см. разделы «Побочные реакции» и «Данные доклинических исследований. Фертильность»).

Из-за возможных нежелательных эффектов вальпроат может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременно терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроком 300 Хроно – это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, которая позволяет уменьшить максимальную и обеспечивает более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме в течение суток. Препарат принимать внутрь желательно во время приёма пищи. Суточную дозу рекомендовано принимать в один или два приёма. Однократное применение возможно в случае хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетку глотать целиком, не измельчая и не разжёвывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Вследствие процесса пролонгированного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, она выводится в процессе опорожнения после высвобождения действующего вещества. Дети женского пола, девочки-подростки, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение вальпроатом следует назначать детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности у женщин с эпилепсией, его назначают в качестве монотерапии в наименьшей дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Если лекарственная форма с непролонгированным высвобождением, суточную дозу нужно делить по меньшей мере на два приёма (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Мужчины. Рекомендуется, чтобы лечение лекарственным средством Вальпроком 300 Хроно начинал и контролировал специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови с потенциальным снижением эффективности вальпроата. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приёма эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эпилепсия. Обычная доза. Суточную дозу необходимо определять в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк. Оптимальную дозу необходимо определять в зависимости от полученного клинического ответа. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может потребоваться, помимо клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови. Как монотерапия первой линии. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением позволяет применять препарат в однократной суточной дозе. В идеале лекарственное средство следует принимать в начале приёма пищи. Рекомендуется применять следующие суточные дозы: - 25 мг/кг для детей; - 20 - 25 мг/кг для подростков; - 20 мг/кг для взрослых; - 15 - 20 мг/кг для пациентов пожилого возраста. Если возможно, терапию препаратом Вальпроком 300 Хроно следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, затем её следует повышать с интервалом 2–3 дня, достигая рекомендованной суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сутки для лиц пожилого возраста, 20 мг/кг/сутки для взрослых или подростков, 25 мг/кг/сутки для детей, может потребоваться наблюдение в течение определённого периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе удовлетворительна, следует и дальше придерживаться этой дозы. В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимо применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 35 мг/кг для детей. Если эти дозы всё ещё не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется делить её на 3 приёма, при этом необходимы дополнительное клиническое наблюдение и контроль показателей биохимического анализа крови (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата Вальпроком 300 Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует так же, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5 - 10 мг/кг по сравнению с дозой при монотерапии препаратом. Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком 300 Хроно на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком 300 Хроно. Если планируется постепенно и полностью заменить ранее применяемое противоэпилептическое лекарственное средство на препарат Вальпроком 300 Хроно, его следует применять согласно рекомендациям для монотерапии первой линии. Дозу определённых предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, следует сразу уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2–8 недель. Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сутки. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая добиться желаемого клинического эффекта. Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг /мл. Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства — 1000 - 2000 мг в сутки. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня — 3000 мг/сутки. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Дети и подростки: эффективность и безопасность вальпроата для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались. Профиль безопасности вальпроата у детей см. в разделе «Побочные реакции». Профилактика рецидивов эпизодов мании, сопровождающих биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет надлежащим образом контролировать у пациента симптомы острой мании. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг. Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, а пациентам, находящимся на гемодиализе, — увеличение дозы. Натрия вальпроат выводится во время диализа (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с результатами клинического наблюдения за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Клиническим проявлением острой значительной передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением функции дыхания, явлениями метаболического ацидоза, миокардиальной депрессией, приводящей к гипотензии, циркуляторному коллапсу/шоку. Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом. Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описано также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанного с отёком головного мозга. При передозировке возможна гипернатриемия вследствие наличия натрия в составе вальпроата. Неотложная помощь в условиях стационара должна включать промывание желудка, если после приёма препарата прошло не более 10 - 12 часов, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. При передозировке вальпроата, вызывающей гипераммониемию, для нормализации уровня аммиака можно ввести карнитин внутривенно. В отдельных случаях успешно применяли налоксон. При значительной передозировке были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Побочные реакции, приведённые ниже, классифицированы по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (≥ 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Врождённые, семейные и генетические расстройства. Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, тромбоцитопения. Применение вальпроата может привести к снижению уровня тромбоцитов, что часто зависит от дозы и носит временный характер (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»). Нечасто: панцитопения, лейкопения. Редко: аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»). Частота неизвестна: приобретённая аномалия Пельгера — Гуэта (преимущественно, но не исключительно, наблюдается при миелодиспластическом синдроме). Результаты исследований. Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения [МНО]). В публикациях сообщалось о нарушении коагуляции, соответствующем болезни Виллебранда типа I (см. «Особенности применения. Анализ крови»). Редко: дефицит биотина / дефицит биотинидазы. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение (при внутривенной инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит ещё через несколько минут). Нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия, обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»). Редко: диплопия, обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства. Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей. Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (которая, как правило, легко проходит), у пациентов, которым вальпроат натрия применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного внедрения применения препарата. На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме/энцефалопатии. Они были либо изолированными, либо сопровождались рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия. Нарушения со стороны органов слуха и слухового канала. Часто: глухота (иногда необратимая). Частота неизвестна: тиннитус. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: плевральный выпот (эозинофильный). Желудочно-кишечные расстройства. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, заболевания дёсен (в основном гиперплазия дёсен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые обычно проходят через несколько дней без отмены препарата. Частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить путём очень постепенного начала применения вальпроата (в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой) и применения препарата в начале приёма пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение. Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. в разделе «Особенности применения» подразделы «Панкреатит» и «Дети»). Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (исследование уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие обследования) всем пациентам, применяющим вальпроат натрия / вальпроевую кислоту, при наличии у них острой боли в животе. Нарушения гепатобилиарной системы. Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях тяжёлого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, терапия которых включала вальпроат (см. разделы «Особенности применения. Риск поражения печени», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: недержание мочи. Нечасто: почечная недостаточность. Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони, патофизиологический механизм которого до сих пор не выяснен. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа. Нечасто: ангионевротический отёк, высыпания. Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром лекарственной гиперчувствительности к препарату, нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос). Частота неизвестна: гиперпигментация. Эндокринные расстройства. Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения у женщин (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровней андрогенных гормонов). Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Частота неизвестна: отклонения в уровнях половых гормонов (например, тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и пролактина (см. также «Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз» ниже и раздел «Данные доклинических исследований»). Метаболические и алиментарные расстройства. Часто: увеличение массы тела (у 5–10 % пациентов), в частности у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать. Часто: гипонатриемия. Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение. * Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не требуется. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также в разделе «Особенности применения» подразделы «Недостаточность ферментов цикла мочевины и риск гипераммониемии» и «Пациенты с риском дефицита карнитина»). Частота неизвестна: дефицит карнитина (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в том числе кисты и полипы). Редко: миелодиспластический синдром. Нарушения со стороны сосудов. Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: васкулит. Общие расстройства. Нечасто: нетяжёлые периферические отёки, гипотермия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Часто: дисменорея. Нечасто: аменорея (см. «Эндокринные расстройства» выше, а также разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Фертильность» и «Данные доклинических исследований»). Частота неизвестна: бесплодие у мужчин, поликистоз яичников, отклонения в спермограмме. Известны случаи уменьшения объёма яичек, у которых не удалось чётко установить связь с вальпроатом (см. «Эндокринные расстройства» выше, а также разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Фертильность» и «Данные доклинических исследований»). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определён. Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения психики. Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*. Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*. *Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

3 лет. Не применять лекарственное средство после истечения срока годности.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать!

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 10 блистеров в картонной пачке.

По рецепту

ООО «Фарма Старт».

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8. В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.