Валмісар А 80/5, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Валмисар A 80/5/ Valm isar A 80/5 Валмисар A 160/5/ Valm isar A 160/5 Валмисар A 160/10/ Valm isar A 160/10

1 таблетка по 80 мг/5 мг содержит: действующие вещества: валсартан 80 мг; амлодипина безилат в пересчёте на амлодипин 5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка Instacoat Universal Yellow A05G11327: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172). 1 таблетка по 160 мг/5 мг содержит: действующие вещества: валсартан 160 мг; амлодипина безилат в пересчёте на амлодипин 5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка Instacoat Universal Yellow A05G11327: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172). 1 таблетка по 160 мг/10 мг содержит: действующие вещества: валсартан 160 мг; амлодипина безилат в пересчёте на амлодипин 10 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка Instacoat Universal Yellow A05G11323: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 80 мг/5 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, темно-желтого цвета с гравировкой «Т28» с одной стороны и гладкие с другой стороны; таблетки по 160 мг/5 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, темно-желтого цвета с гравировкой «C 94» с одной стороны и гладкие с другой стороны; таблетки по 160 мг/10 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, бледно-желтого цвета с гравировкой «C 95» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Код АТХ С09D B01.

Валмисар А содержит два антигипертензивных компонента с дополнительным механизмом контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов демонстрирует аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление больше, чем каждый из компонентов по отдельности. Амлодипин Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и недигидропиридиновых местах связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от поступления внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы. После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления и повышению уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного плазмотока без изменений фракции фильтрации или протеинурии. Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, леченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-адреноблокаторами людям. Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-адреноблокаторами, у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено. Наблюдался положительный клинический эффект амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически. Применение пациентам с артериальной гипертензией Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности – Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предотвращения сердечного приступа [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) – проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5 – 10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10 – 40 мг в сутки (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5 – 25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии. Было рандомизировано всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документально подтвержденное другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности < 35 мг/дл, или < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент включения в исследование (21,9 %). Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), p =0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значимо большим в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ОР=1,38, 95 % ДИ (1,25–1,52), p < 0,001). Однако не было зафиксировано значимых различий по показателю смертности от всех причин между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР=0,96, 95 % ДИ (0,89–1,02), p = 0, 20. Валсартан Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые являются редко распространенными и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не обладает какой-либо частичной активностью агониста АТ1-рецепторов и имеет намного большее (примерно в 20000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам. Валсартан не подавляет АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Ввиду отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (Р < 0,05) у пациентов, леченных валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6 % по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее леченных ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса. У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема однократной дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и удерживается на достигнутом уровне в процессе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям. Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда. Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET – Глобальное исследование, продолжающееся, по установлению конечных точек при применении телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D – Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА). Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий в отношении влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии. Ввиду сходства фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (Исследование по установлению конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть от сердечно-сосудистых патологий и инсульт наблюдались чаще в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также чаще наблюдались побочные реакции и серьезные побочные реакции особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек). Валсартан/амлодипин Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов. Более чем 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли валсартан/амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Валсартан/амлодипин изучался в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (средний диастолическое давление в положении сидя ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.). Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до достижения диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом при применении валсартана в виде монотерапии в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 75 % пациентов, применявших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62 % пациентов, применявших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53 % пациентов, применявших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с таковыми при применении только 160 мг валсартана. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до достижения диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом монотерапией амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78 % пациентов, применявших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67 % пациентов, продолжавших применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при применении только 10 мг амлодипина. Валсартан/амлодипин изучался в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и < 120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное артериальное давление 171/113 мм рт. ст.) применение валсартана/амлодипина в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало установившееся артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг. В двух долгосрочных исследованиях было доказано, что эффект валсартана/амлодипина сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления. У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления с уменьшением отеков. Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м 2, < 30 кг/м 2) пациента не влияли на клинический ответ при применении валсартана/амлодипина. Исследований валсартана/амлодипина с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводилось. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Линейность Валсартан и амлодипин демонстрируют линейность фармакокинетики. Амлодипин Всасывание. После приёма внутрь терапевтических доз амлодипина по отдельности максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно на 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения приблизительно 30–50 часов. Равновесный уровень в плазме крови достигается при постоянном введении в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой. Валсартан Всасывание. После приёма препарата внутрь С max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) валсартана приблизительно на 40 %, а С max – на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавшей препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение. Равновесный объём распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы крови (94–97 %), главным образом с сывороточным альбумином. Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, так как только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен. Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т 1/2 a < 1 часа и Т 1/2 b приблизительно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизменённом виде с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (приблизительно 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/час, а его почечный клиренс – приблизительно 0,62 л/час (приблизительно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов. Валсартан / амлодипин После перорального применения лекарственного средства Валмисар С max валсартана и амлодипина в плазме крови достигается через 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания лекарственного средства Валмисар эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении в виде монопрепаратов. Особые популяции Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Время достижения С max амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов молодого возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и продлению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у пациентов пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы. Почечная недостаточность. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось. Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция AUC валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (подобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны соблюдать осторожность при применении препарата. Клинические характеристики.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не контролируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ препарата. Тяжёлые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз. Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тяжёлая гипотензия. Шок (включая кардиогенный шок). Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжёлой степени). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Межлекарственные взаимодействия

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Валмизар А с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при совместном применении которых следует быть осторожными

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Совместное применение не рекомендуется

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при совместном применении которых следует быть осторожными

Ингибиторы CYP3A4

Совместное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum))

При совместном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозирование во время и после совместного применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при совместном применении которых следует быть осторожными

Другие

В процессе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Совместное применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Совместное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть дополнительно повышен при совместном применении с лекарственным средством Валмизар А и диуретиками.

Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме крови.

Лекарственные средства, при совместном применении которых следует быть осторожными

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП

При совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск нарушения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир)

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2. Совместное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому совместное применение АРА (включая валсартан) или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2).

Другие

При монотерапии валсартаном не установлено клинически значимых лекарственных взаимодействий с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертонического криза не установлены. Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК) У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении валсартаном / амлодипином в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия и/или ОЦК и в случае получения высоких доз диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением валсартана / амлодипина или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии. При возникновении артериальной гипотензии при применении валсартана / амлодипина пациента следует уложить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение. Гиперкалиемия Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин), а также необходим частый контроль содержания калия. Стеноз почечной артерии Валсартан / амлодипин следует с осторожностью применять для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови может увеличиваться. Ангионевротический отек кишечника Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, применявших блокаторы рецепторов ангиотензина II, в том числе валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение этого лекарственного средства следует прекратить и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов. Трансплантация почки Опыт безопасного применения валсартана / амлодипина пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует. Нарушение функции печени Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и AUC повышается у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении валсартана / амлодипина пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Нарушение функции почек Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м 2) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови. Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Первичный гиперальдостеронизм Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания. Ангионевротический отек Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение данного лекарственного средства следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется. Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда Вследствие подавления РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или приводило к летальному исходу. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не было значимой разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода. Стеноз аорты и митрального клапана Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени. Двойная блокада РААС Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с проведением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Не изучалось применение лекарственного средства Валмисар А пациентам с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время применения этого лекарственного средства подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению беременным. Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными, однако небольшое увеличение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса. Воздействие АРА II во втором и третьем триместре, как известно, оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если АРА II применяли начиная со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода. Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Поскольку информация о применении препарата Валмисар А в период грудного вскармливания отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорождённых или недоношенных детей.

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчёте на мг/м² 2 (в расчётах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приёма пациентом с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

У пациентов, применяющих Валисар А, после приёма препарата может возникать головокружение или чувство слабости, поэтому им следует учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами. Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина ощущают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Пациенты, у которых артериальное давление неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Валмисар А. Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки. Таблетки Валмисар А можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуется принимать Валмисар А, запивая его небольшим количеством воды. Пациентов, которые применяют валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Валмисар А, который содержит те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы компонентов (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию с фиксированными дозами. Максимальная суточная доза – 1 таблетка Валмисара А 5 мг/80 мг или 1 таблетка Валмисара А 5 мг/160 мг, или 1 таблетка Валмисара А 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата – 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана). Дозирование для отдельных групп пациентов Нарушение функции почек Нет доступных клинических данных о применении лекарственного средства пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови. Сопутствующее применение лекарственного средства Валмисар А с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг мл/мин/1,73 м 2). Сахарный диабет Сопутствующее применение Валмисара А с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом. Нарушение функции печени Препарат Валмисар А противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. С осторожностью следует применять Валмисар А пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушениями функции печени на амлодипин или Валмисар А необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина как монотерапию или в составе комбинированной терапии. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушениями функции печени на амлодипин или Валмисар А необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина как монотерапию или в составе комбинированной терапии. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Валмисар А детям (в возрасте до 18 лет) не изучены. Данные отсутствуют.

Исследования лечения этим препаратом детей (в возрасте до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации Валмисар А не рекомендуется применять для лечения детей.

Симптомы До настоящего времени опыт передозировки Валмисара А отсутствует. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии вплоть до шока и летального исхода. Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса. Лечение Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение двух часов после приема амлодипина. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Валмисара А, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, приподнятое положение конечностей, внимание к ОЦК и мочеотделению. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении артериального давления, являющемся следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконата. Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Безопасность применения лекарственного средства Валмисар А была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, наблюдавшиеся наиболее часто или были значимыми либо тяжелыми: назофарингит, грипп, повышенная чувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы. При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). Класс системы органов MedDRA Побочная реакция Частота Валмисар А Амлодипин Валсартан Инфекции и инвазии Назофарингит Часто -- -- Грипп Часто -- -- Со стороны крови и лимфатической системы Снижение уровня гемоглобина и гематокрита -- -- Частота неизвестна Лейкопения -- Очень редко -- Нейтропения -- -- Частота неизвестна Тромбоцитопения, иногда с пурпурой -- Очень редко Частота неизвестна Со стороны иммунной системы Повышенная чувствительность Редко Очень редко Частота неизвестна Нарушения питания и метаболизма Анорексия Нечасто -- -- Гиперкальциемия Нечасто -- -- Гипергликемия -- Очень редко -- Гиперлипидемия Нечасто -- -- Гиперурикемия Нечасто -- -- Гипокалиемия Часто -- -- Гипонатриемия Нечасто -- -- Со стороны психики Депрессия -- Нечасто -- Тревога Редко -- -- Бессонница/расстройства сна -- Нечасто -- Перепады настроения -- Нечасто -- Спутанность сознания -- Редко -- Со стороны нервной системы Нарушение координации Нечасто -- -- Головокружение Нечасто Часто -- Постуральное головокружение Нечасто -- -- Дисгевзия -- Нечасто -- Экстрапирамидный синдром -- Частота неизвестна -- Головная боль Часто Часто -- Гипертензия -- Очень редко -- Парестезия Нечасто Нечасто -- Периферическая нейропатия, нейропатия -- Очень редко -- Сонливость Нечасто Часто -- Обморок -- Нечасто -- Тремор -- Нечасто -- Гипестезия -- Нечасто -- Со стороны органов зрения Нарушение зрения Редко Нечасто -- Ухудшение зрения Нечасто Нечасто -- Со стороны органов слуха и лабиринта Шум в ушах Редко Нечасто -- Головокружение Нечасто -- Нечасто Со стороны сердца Ощущение сердцебиения Нечасто Часто -- Обморок Редко -- -- Тахикардия Нечасто -- -- Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) -- Очень редко -- Инфаркт миокарда -- Очень редко -- Со стороны сосудов Гиперемия -- Часто -- Гипотония Редко Нечасто -- Ортостатическая гипотензия Нечасто -- -- Васкулит -- Очень редко Частота неизвестна Со стороны дыхательной системы Кашель Нечасто Очень редко Очень редко Одышка -- Нечасто -- Фаринголарингеальная боль Нечасто -- -- Ринит -- Нечасто -- Гастроинтестинальные нарушения Абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота Нечасто Часто Нечасто Изменение ритма дефекации -- Нечасто -- Запор Нечасто -- -- Диарея Нечасто Нечасто -- Сухость во рту Нечасто Нечасто -- Диспепсия -- Нечасто -- Гастрит -- Очень редко -- Гиперплазия десен -- Очень редко -- Тошнота Нечасто Часто -- Панкреатит -- Очень редко -- Ангионевротический отек кишечника -- -- Очень редко Рвота -- Нечасто -- Со стороны гепатобилиарной системы Атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови -- Очень редко * Неизвестно Гепатит -- Очень редко -- Внутрипеченочный холестаз, желтуха -- Очень редко -- Со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция -- Нечасто -- Ангионевротический отек -- Очень редко Частота неизвестна Буллезный дерматит -- -- Частота неизвестна Эритема Нечасто -- -- Мультиформная эритема -- Очень редко -- Экзантема Редко Нечасто -- Гипергидроз Редко Нечасто -- Фоточувствительность -- Нечасто -- Зуд Редко Нечасто Частота неизвестна Пурпура -- Нечасто -- Высыпания Нечасто Нечасто Неизвестно Обесцвечивание кожи -- Нечасто -- Крапивница и другие формы высыпаний -- Очень редко -- Эксфолиативный дерматит -- Очень редко -- Синдром Стивенса–Джонсона -- Очень редко -- Отек Квинке -- Очень редко -- Токсический эпидермальный некролиз -- Частота неизвестна -- Со стороны опорно-двигательной системы Артралгия Нечасто Нечасто -- Боль в спине Нечасто Нечасто -- Припухлость сустава Нечасто -- -- Мышечные судороги Редко Нечасто -- Боль в мышцах -- Нечасто Частота неизвестна Припухлость голеностопного сустава -- Часто -- Чувство тяжести Редко -- -- Со стороны почек и мочевыводящей системы Повышение уровня креатинина в крови -- -- Частота неизвестна Расстройство мочеиспускания -- Нечасто -- Никturia -- Нечасто -- Полакиурия Редко Нечасто -- Полиурия Редко -- -- Почечная недостаточность и нарушение функции почек -- -- Частота неизвестна Со стороны репродуктивной системы Импотенция -- Нечасто -- Эректильная дисфункция Редко -- -- Гинекомастия -- Нечасто -- Общие нарушения Астения Часто Нечасто -- Дискомфорт, недомогание -- Нечасто -- Повышенная утомляемость Часто Часто Нечасто Отек лица Часто -- -- Гиперемия, приливы Часто -- -- Боль в груди, не связанная с сердцем -- Нечасто -- Отеки Часто Часто -- Периферические отеки Часто -- -- Боль -- Нечасто -- Отек мягких тканей Часто -- -- Исследования Повышение уровня калия в крови -- -- Частота неизвестна Увеличение массы тела -- Нечасто -- Уменьшение массы тела -- Нечасто -- * В основном связано с холестазом. Дополнительная информация о комбинации Периферический отек, известная побочная реакция амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем при применении одного амлодипина. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная по всему интервалу доз, составила 5,1 % для комбинации амлодипина/валсартана. Дополнительная информация о компонентах препарата Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении препарата Валмисар А, даже если они не были зафиксированы в ходе клинических исследований или в постмаркетинговый период. Амлодипин Часто Сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость в области лодыжки. Нечасто Бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, учащение мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела. Редко Спутанность сознания. Очень редко Лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертензия, периферическая нейропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, обычно связанное с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность. Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома. Валсартан Нижеуказанные дополнительные побочные реакции наблюдались в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом. Частота неизвестна Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значений печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции повышенной чувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или 3, или 9 блистеров в картонной упаковке.

За рецептом

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал-Прадеш, 174101, Индия.