Валарокс 20 мг/160 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАЛАРОКС (VALAROX ®)

действующие вещества: розувастатин, валсартан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 80 мг валсартана или 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 80 мг валсартана, или 10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 160 мг валсартана, или 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 160 мг валсартана; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, маннитол (Е 421), повидон К 25, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172); пленочная оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк, железа оксид красный (Е 172) (кроме дозировки 20 мг/ 160 мг), железа оксид желтый (Е 172) (кроме дозировки 20 мг/ 80 мг и 10 мг/ 80 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 10 мг/ 80 мг: темно-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и гравировкой «К4» с одной стороны; таблетки 20 мг/ 80 мг: темно-розовые, капсулообразные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K3» с одной стороны; таблетки 10 мг/ 160 мг: темно-розовые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K2» с одной стороны; таблетки 20 мг/ 160 мг: слегка коричневато-желтые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K1» с одной стороны.

Гиполипидемические средства в сочетании с другими лекарственными средствами. Розувастатин и валсартан. Код ATX C10B X10.

Валсартан является активным, мощным и специфичным антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для перорального применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, оказывающие эффекты, противоположные эффектам АТ1-рецепторов. Валсартан не обладает никакой агонистической активностью в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (примерно в 20000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам. Неизвестно о случаях, когда валсартан вступал бы во взаимодействие или блокировал рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Поскольку валсартан не влияет на АПФ и, соответственно, не повышает уровни брадикинина или субстанции P, маловероятно, что он будет ассоциироваться с кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (Р < 0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6 % по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, которые ранее лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель; при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Артериальная гипертензия Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса. У большинства пациентов после назначения разовой дозы препарата внутрь антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы препарата. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления (АД). Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям. Прочее: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) При применении комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания либо сахарного диабета 2 типа и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с таковым при монотерапии. Учитывая сходные фармакодинамические свойства препаратов, такие последствия также характерны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. При добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем и другим случаи смертей в результате сердечно-сосудистой патологии и инсульта были (в числовом отношении) более частыми в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо, а о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, гипотензия и печеночная дисфункция), сообщалось чаще в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо. Розувастатин Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к подавлению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП, а также повышает уровни апопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. Таблица 1 Эффективность дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в процентах от исходного уровня) Доза Количество ХС ЛПНП Общий ХС ХС ЛПВП ТГ ХС не-ЛПВП АпоВ АпоА-I Плацебо 13 ̶ 7 ̶ 5 3 ̶ 3 ̶ 7 ̶ 3 0 5 17 ̶ 45 ̶ 33 13 ̶ 35 ̶ 44 ̶ 38 4 10 17 ̶ 52 ̶ 36 14 ̶ 10 ̶ 48 ̶ 42 4 20 17 ̶ 55 ̶ 40 8 ̶ 23 ̶ 51 ̶ 46 5 40 18 ̶ 63 ̶ 46 10 ̶ 28 ̶ 60 ̶ 54 0 Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем. Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов с сахарным диабетом или с семейной гиперхолестеринемией. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению применения розувастатина, являются миалгия, абдоминальная боль, сыпь. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими однаково или чаще, чем при применении плацебо, являются инфекции мочевыводящей системы, назофарингит, боль в спине и миалгия.

Всасывание

Валсартан: После перорального приёма препарата максимальная концентрация валсартана в плазме крови (C max ) достигается в течение 2–4 часов, после приёма в виде раствора – через 1–2 часа. Средняя абсолютная биодоступность таблеток и раствора препарата составляет 23 % и 39 % соответственно. Приём пищи снижает экспозицию валсартана примерно на 40 %, максимальную концентрацию в плазме крови (C max ) – примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после приёма препарата концентрации валсартана в плазме крови аналогичны в группах приёма препарата натощак и после употребления пищи. Однако такое снижение экспозиции не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно применять либо во время приёма пищи, либо между приёмами.

Розувастатин: Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Валсартан: Объём распределения валсартана в стабильном состоянии после внутривенного введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан не распределяется в ткани экстенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбумином.

Розувастатин: Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Валсартан: Валсартан не биотрансформируется в значительной степени, поскольку лишь около 20 % дозы выводится в форме метаболитов. Гидроксиметаболит был определён в плазме крови в малой концентрации (менее 10 % AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Розувастатин: Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изофермент, участвующим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определёнными метаболитами являются N-деметил и лактон. Метаболит N-деметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а форма лактона считается клинически неактивной.

Выведение

Валсартан: Валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику распада (t 1/2α < 1 часа и t 1/2β примерно 9 часов). Валсартан главным образом выводится через желчевыводящие пути с фекалиями (около 83 % дозы) и почками с мочой (около 13 % дозы), в основном в неизменённом виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет примерно 2 л/ч, а его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Розувастатин: Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (состоящими из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Розувастатин: Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не меняются.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол: На фармакокинетику розувастатина у взрослых возраст и пол значимо не влияли. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с таковой у взрослых добровольцев (см. «Дети» ниже). Определённое повышение экспозиции валсартана наблюдалось у некоторых пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста, однако клиническое значение этого неизвестно.

Раса: Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианных значений AUC и C max розувастатина у представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианных значений AUC и C max . Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек: В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или его метаболита N-деметила в плазме крови у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-деметила – в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Ожидаемо для соединений, почечный клиренс которых составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось никакой взаимосвязи между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина > 10 мл/мин) не требуется. В настоящее время отсутствует опыт безопасного применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и пациентам, находящимся на диализе, поэтому валсартан следует применять с осторожностью таким категориям пациентов. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и вряд ли может быть удалён с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени: В исследовании, в котором участвовали пациенты с различными степенями нарушения функции печени, не было выявлено признаков повышенного воздействия розувастатина у пациентов с оценкой 7 или ниже по шкале Чайлд–Пью. Однако у двух пациентов с оценками 8 и 9 по шкале Чайлд–Пью наблюдалось увеличение системного воздействия не менее чем в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими показателями по шкале Чайлд–Пью. Опыта назначения препарата пациентам с оценкой выше 9 по шкале Чайлд–Пью нет. Примерно 70 % от дозы валсартана, всосавшейся, выводится с желчью, преимущественно в неизменённом виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у больных с печёночной недостаточностью лёгкой или умеренной степени наблюдалось увеличение AUC в 2 раза. Однако не было выявлено никакой связи между концентрацией валсартана в плазме и степенью печёночной недостаточности. Действие валсартана у больных с тяжёлой степенью печёночной недостаточности не изучалось.

Дети: Фармакокинетические показатели у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет не были полностью охарактеризованы. Небольшое фармакокинетическое исследование розувастатина (в форме таблеток), в котором участвовали пациенты в возрасте до 18 лет, показало, что воздействие препарата у педиатрических пациентов соответствует воздействию препарата у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на то, что не должно быть значительного отклонения пропорционально дозам. В исследовании с участием 26 детей с гипертонической болезнью (в возрасте от 1 до 16 лет), которым назначали одну дозу суспензии валсартана (среднее значение – от 0,9 до 2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс (л/ч/кг) валсартана был сопоставимым в возрастной группе от 1 года до 16 лет и соответствовал клиренсу у взрослых, получавших такой же препарат.

Генетический полиморфизм: В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети с нарушением функции почек: Применение препарата детям с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и детям, которым проводят диализ, не изучалось, поэтому валсартан не рекомендуется таким пациентам. Для детей с клиренсом креатинина > 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Клинические характеристики.

Валарокс показан в качестве заместительной терапии артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых надлежащим образом контролируется одновременным применением валсартана и розувастатина в тех же дозировках, и которые имеют высокий риск первого возникновения сердечно-сосудистого осложнения (для профилактики сердечно-сосудистых осложнений) или при наличии следующих условий: - первичная гиперхолестеринемия (типа IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (типа IIb); - гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. - Заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раз сверх верхней границы нормы. - Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). - Миопатия. - Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Сопутствующий приём циклоспорина. - Беременность и период грудного вскармливания. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции. - Тяжёлые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз. - Одновременное применение с алискиреном для пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73м 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Детский возраст (до 18 лет).

Взаємодії препарату Валарокс з іншими лікарськими засобами не досліджувались. Взаємодії, пов’язані з валсартаном Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) препаратами груп АРА, ІАПФ або аліскіреном Дані клінічних досліджень показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину II або аліскіреном пов’язана з більш високою частотою побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням одного блокатора РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Супутнє застосування не рекомендується Літій Повідомлялося про тимчасове підвищення концентрацій літію в сироватці крові та токсичний вплив під час одночасного прийому літію та інгібіторів АПФ. Через відсутність досвіду одночасного застосування валсартану та літію ця комбінація не рекомендується . Якщо доведена необхідність застосування комбінації, рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в плазмі крові. Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники солі, що містять калій, або інші препарати, що можуть збільшити рівень калію Якщо існує потреба в прийомі лікарського препарату, що впливає на рівні калію, в комбінації з валсартаном, рекомендується моніторинг рівня калію в плазмі крові. Одночасне застосування, що потребує обережності Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу та неселективні НПЗП При одночасному прийомі антагоністів ангіотензину II з НПЗП може виникати послаблення антигіпертензивного ефекту. Також одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ та НПЗП підвищує ризик погіршення функції нирок та може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому рекомендується моніторинг функції нирок на початку лікування, а також достатнє забезпечення пацієнта рідиною. Транспортери За результатами досліджень in vitro валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення OATP1B1/OATP1B3 та печінкового транспортера виведення MRP2. Клінічне значення цих даних невідоме. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захоплення (наприклад рифампіцину, циклоспорину) або транспортера виведення (наприклад ритонавіру) може збільшити системну експозицію валсартану. Слід вживати належних заходів на початку або в кінці одночасного застосування цих лікарських засобів. Інші взаємодії Дослідження не виявили жодної клінічно значущої взаємодії валсартану з будь-якою з таких речовин: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід. Діти Оскільки при артеріальній гіпертензії у дітей та підлітків супутні порушення функції нирок є частими, слід з обережністю одночасно застосовувати валсартан та інші речовини, які пригнічують РААС, яка може збільшити рівень калію в сироватці крові. Слід контролювати функцію нирок та рівень калію в сироватці крові. Взаємодії, пов’язані з розувастатином Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину Інгібітори транспортних білків Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксний переносчик BCRP. Одночасне застосування з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і таблицю 2). Циклоспорин У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, що спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові. Інгібітори протеази Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалось підвищенням AUC та C max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного розгляду корекції дози розувастатину з огляду на очікуване зростання його експозиції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» і таблицю 2). Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»). З огляду на дані спеціальних досліджень взаємодії значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (≥ 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Дозування 30 мг та 40 мг протипоказано при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Лікування у таких випадках слід розпочинати з дози 5 мг. Езетиміб Одночасне застосування препарату із 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Валарокс та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»). Антациди Одночасне застосування розувастатину з суспензіями антацидів, що містять алюміній і магнію гідроксид, призвело до зниження концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50 %. Цей ефект був менш виражений, коли антацид вводили через 2 години після препарату Валарокс. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена. Еритроміцин Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C max — на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину. Ферменти цитохрому Р450 Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4). Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також таблицю 2) У разі необхідності супутнього застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, які збільшують експозицію розувастатину, дози останнього мають бути скориговані. Якщо очікується збільшення експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або вище, лікування слід розпочинати з 5 мг розувастатину 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину потрібно відрегулювати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відмічається при прийомі 40 мг розувастатину на добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом. Наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом максимальна доза розувастатину становитиме 20 мг (1,9-кратне збільшення) та при застосуванні із комбінацією атазанавір/ритонавір – 10 мг розувастатину (3,1-кратне збільшення). Тикагрелор може впливати на виведення розувастатину нирками, підвищуючи ризик накопичення розувастатину. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) та рабдоміолізу. Якщо при застосуванні розувастатину спостерігається збільшення AUC менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози розувастатину до понад 20 мг. Таблиця 2 Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше ніж у 2 рази Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє Режим дозування розувастатину Зміни AUC розувастатину* Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/ 100 мг/ 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 7,4 раза Циклоспорин від 75 мг до 200 мг двічі на добу, 6 місяців 10 мг один раз на добу, 10 днів ↑ 7,1 раза Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів 5 мг, одноразова доза ↑ 5,2 раза Регорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів 5 мг, одноразова доза ↑ 3,8 раза Атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 3,1 раза Роксадустат 200 мг через день 10 мг, одноразова доза ↑ 2,9 раза Велпатасвір 100 мг один раз на добу 10 мг, одноразова доза ↑ 2,7 раза Омбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів 5 мг, одноразова доза ↑ 2,6 раза Терифлуномід Невідомо ↑ 2,5 раза Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 2,3 раза Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів 5 мг один раз на добу, 7 днів ↑ 2,2 раза Лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів 20 мг один раз на добу, 7 днів ↑ 2,1 раза Капматиніб 400 мг двічі на добу 10 мг, одноразова доза ↑ 2,1 раза Клопідогрель 300 мг навантажувальна доза, після якої 75 мг на 24 год 20 мг, одноразова доза ↑ 2 рази Тафамідис 61 мг двічі на добу в перший і другий день, один раз на добу з третього до дев’ятого дня 10 мг, одноразова доза ↑ 2,0 раза Фостаматиніб 100 мг двічі на добу 20 мг, одноразова доза ↑ 2,0 раза Фебуксостат 120 мг один раз на добу 10 мг, одноразова доза 1,9 раза Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє Режим дозування розувастатину Зміни AUC розувастатину* Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза ↑ 1,9 раза Елтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 1,6 раза Дарунавір 600 мг/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів 10 мг один раз на добу, 7 днів ↑ 1,5 раза Типранавір 500 мг/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 1,4 раза Дронедарон 400 мг двічі на добу Невідомо ↑ 1,4 раза Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 1,4 раза ** Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів 10 мг один раз на добу, 14 днів ↑ 1,2 раза ** Зниження AUC розувастатину Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє Режим дозування розувастатину Зміни AUC розувастатину* Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза ↓ 20 % Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів 20 мг, одноразова доза ↓ 47 % * Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою відсоткову різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо. Збільшення позначено значком ↑, зменшення – ↓. ** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення. Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг, 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів; флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів; кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів; рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів; силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів. Вплив розувастатину на лікарські засоби при одночасному застосуванні Антагоністи вітаміну К Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку лікування або при підборі дози Валароксу одночасне застосування антагоністів вітаміну К (наприклад варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту) може призвести до збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування або зменшення дози Валароксу може призвести до зменшення МНС. У таких ситуаціях бажаний відповідний контроль МНС. Пероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ) Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак таку комбінацію широко застосовували жінкам у клінічних дослідженнях і вона переносилась добре. Інші лікарські засоби Дигоксин З огляду на дані спеціальних досліджень клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується. Фузидова кислота Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводили. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися за рахунок супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний) поки невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою є необхідним, то застосування розувастатину потрібно припинити на весь період лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»). Діти Дослідження взаємодії проводили лише за участю дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Влияние на почки У пациентов, принимавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определяемой по «тесту полоски»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно. Отсутствует опыт безопасности применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и пациентам, находящимся на диализе, поэтому валсартан следует применять с осторожностью. Для взрослых пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73м 2) противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Известно, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов II ангиотензина или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность. В связи с двойной блокадой РААС сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов II ангиотензина или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные эффекты»). В случае крайней необходимости двойной блокады следует под наблюдением врача контролировать функцию почек, уровень электролитов и артериальное давление. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов II ангиотензина пациентам с диабетической нефропатией. Стеноз почечной артерии Безопасность применения валсартана пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена. Краткосрочное применение валсартана 12 пациентам со вторичной вазоренальной артериальной гипертензией и односторонним стенозом почки не вызвало значительных изменений почечной гемодинамики, уровня креатинина в сыворотке крови или уровня мочевины в крови. Однако другие вещества, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут повышать уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним стенозом почки, поэтому следует контролировать функцию почек у пациентов, принимающих валсартан. Трансплантация почки Отсутствует опыт безопасного применения валсартана пациентам с недавно проведенной трансплантацией почки. Гиперкалиемия Сопутствующий прием добавок калия, калийсберегающих диуретиков, заменителей соли, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повысить уровень калия (гепарин и т. д.), не рекомендуется. Если существует необходимость в приеме лекарственного препарата, влияющего на уровни калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровней калия в плазме. Пациенты с дефицитом объема циркулирующей жидкости и/или натрия в организме У пациентов с дефицитом объема циркулирующей жидкости и/или натрия в организме вследствие применения высоких доз диуретиков редко может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы валсартана. Такие состояния требуют их коррекции до начала применения валсартана, например уменьшения дозы диуретика. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении всех доз розувастатина, а особенно доз > 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период встречались чаще при применении дозы 40 мг. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить применение Валарокса. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Определение уровня креатинфосфокиназы Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если исходные уровни креатинфосфокиназы значительно повышены [> 5 × ВГН (верхней границы нормы)], в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 × ВГН, начинать лечение не следует. Перед лечением Валарокс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: - нарушение функции почек; - гипотиреоз; - наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; - наличие в анамнезе поражения мышц, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; - злоупотребление алкоголем; - возраст > 70 лет; - ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); - одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо сравнить возможный риск и ожидаемую пользу от применения препарата; также рекомендуется клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных исходных уровнях КФК (> 5 × ВГН). Во время лечения Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли неясного происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы проходят, а уровень КФК возвращается к норме, Валарокс или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко сообщалось об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. ИОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами. В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброновой кислоты, в том числе с гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Валарокс не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Необходимо взвесить благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении препарата Валарокс с фибратами или ниацином и потенциальные риски при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 мг или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные эффекты»). Валарокс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата Валарокс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением. Валарокс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги). Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Валарокс следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Функцию печени рекомендуется проверять перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы, применение препарата Валарокс следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение препарата Валарокс. Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы протеаз Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Валарокс у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата Валарокс у пациентов, получающих ингибиторы протеаз. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные эффекты»). К симптомам заболевания относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов необходимо прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, который требует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6−6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями. В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Первичный гиперальдостеронизм Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не должны применять Валарокс, поскольку у них не активирована ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия Как и при применении других сосудорасширяющих препаратов, Валарокс следует с особой осторожностью применять пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Беременность Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение препаратами с подтвержденным профилем безопасности применения при беременности. Если беременность обнаружена, лечение АРА II следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Ангионевротический отек в анамнезе Возникновение отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка) наблюдалось у пациентов, получавших валсартан; некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. В случае развития отека Квинке лечение препаратом Валарокс следует немедленно прекратить. Повторное применение препарата противопоказано. Кишечный ангионевротический отек Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. В случае диагностирования кишечного ангионевротического отека применение лекарственного средства следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов. Расстройства психики Психические события, такие как галлюцинации, паранойя и расстройства сна, в контексте психотических событий были связаны с применением сакубитрила/валсартана. Если у пациента наблюдаются подобные явления, следует прекратить лечение и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Валарокс. Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о таких реакциях, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS, при применении препарата Валарокс, лечение пациента этим лекарственным средством возобновлять нельзя. Валарокс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Валарокс противопоказан при беременности и грудном вскармливании.

Беременность Розувастатин Женщинам детородного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Валсартан Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано в течение беременности. Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшое повышение риска исключить нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) отсутствуют, существует риск тератогенности при применении препаратов этого класса. Пациенток, planирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные препараты с подтвержденным профилем безопасности применения в период беременности. Если во время лечения АРА II подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным. АРА II во втором и третьем триместре, как известно, оказывают токсическое действие на плод человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При применении АРА II, начиная со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода. Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под пристальным наблюдением в отношении развития артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Грудное вскармливание Некоторые опубликованные данные указывают на проникновение розувастатина в грудное молоко человека. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. С учетом механизма действия розувастатина существует потенциальный риск побочных реакций у младенцев. Поскольку информация о применении препарата в период грудного вскармливания отсутствует, его не рекомендуется применять в период грудного вскармливания; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность Валсартан не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс при пероральном применении в дозировке до 200 мг/кг/сутки. Эта доза в 6 раз превышает рекомендованную дозу для человека в мг/м 2 (расчеты при пероральном применении 320 мг/сутки пациенту с массой тела 60 кг).

Исследований влияния препарата Валарокс на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

До начала лечения пациенту необходимо назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой он должен придерживаться во время лечения. Рекомендуемая доза препарата Валарокс — 1 таблетка в сутки. Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии. До перехода на Валарокс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата Валарокс должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода. Если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированное заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы. Дополнительная информация о специальных группах пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушениями функции почек Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Применение препарата Валарокс противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Одновременное применение с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73м 2) (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с 7 и меньшим количеством баллов по шкале Чайлд-Пью не наблюдалось повышения системной экспозиции розувастатина. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата у лиц с показателем более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Валарокс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел «Противопоказания»), тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом печени и пациентам с холестазом (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. Раса У пациентов монголоидной расы отмечалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Генетические полиморфизмы Известно, что специфические типы генетических полиморфизмов могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется уменьшить суточную дозу розувастатина. Сопутствующая терапия Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить терапию розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать нельзя, следует взвесить пользу и риски, связанные с сопутствующим применением, и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность и эффективность применения детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Валарокс противопоказан к применению пациентам в возрасте до 18 лет.

Симптомы Результатом передозировки валсартаном может быть выраженная артериальная гипотензия, которая может привести к угнетению сознания, сосудистой недостаточности и/или шоку. Лечение Терапевтические меры зависят от времени приёма избыточной дозы, типа и тяжести симптомов; стабилизация состояния кровообращения имеет первостепенное значение. При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении лёжа, также следует провести коррекцию объёма крови. Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путём гемодиализа. Специфического лечения при передозировке розувастатином нет. Лечение симптоматическое. При необходимости применить поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тесты для оценки функционального состояния печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, лёгкие и кратковременные. Менее 4 % пациентов прекратили приём розувастатина из-за побочных реакций. При применении валсартана взрослым пациентам с артериальной гипертензией частота побочных реакций соответствовала таковой при применении плацебо. Частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или продолжительностью лечения, а также показано отсутствие связи с полом, возрастом или расой пациента. В таблице 3 представлены побочные эффекты при применении розувастатина и валсартана на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. Нежелательные реакции классифицируются по частоте и системе органов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 − < 1/10); нечасто (≥ 1/1,000 − < 1/100); редко (≥ 1/10,000 − < 1/1,000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Таблица 3 Система органов Нежелательные реакции Частота Валсартан Розувастатин Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Неизвестно Редко Снижение уровня гемоглобина, гематокрита, нейтропения Неизвестно - Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк - Редко Реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь Неизвестно - Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 1 - Часто Со стороны обмена веществ и питания Повышение уровня калия в сыворотке крови, гипонатриемия Неизвестно - Со стороны психики Депрессия - Неизвестно Галлюцинации Редко - Расстройства сна Редко - Паранойя Очень редко - Со стороны нервной системы Головокружение, головная боль - Часто Полиневропатия, потеря памяти - Очень редко Периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) - Неизвестно Миастения гравис Неизвестно - Со стороны органов слуха и лабиринта Вертиго Нечасто - Со стороны органов зрения Глазная миастения Неизвестно - Со стороны сосудов Васкулит Неизвестно - Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ - Неизвестно Кашель Нечасто Неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта Абдоминальная боль Нечасто Часто Тошнота - Часто Запор - Часто Панкреатит - Редко Диарея - Неизвестно Кишечный ангионевротический отёк Очень редко - Со стороны желчевыводящей системы Гепатит - Очень редко Желтуха - Очень редко Повышение уровня печёночных трансаминаз - Редко Повышение печёночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови Неизвестно - Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь, зуд Неизвестно Нечасто Крапивница - Нечасто Синдром Стивенса–Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) - Неизвестно Ангионевротический отёк Неизвестно Со стороны мышц и соединительной ткани Миалгия Неизвестно Часто Миопатия (включая миозит), волчаночноподобный синдром, разрыв мышц - Редко Рабдомиолиз - Редко Артралгия - Очень редко Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИНМ) - Неизвестно Заболевания сухожилий, иногда осложнённые разрывом - Неизвестно Со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия - Очень редко Почечная недостаточность или нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови Неизвестно - Со стороны половых органов и молочных желёз Гинекомастия - Очень редко Общие нарушения Астения - Часто Отёк - Неизвестно Утомляемость Нечасто - 1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций, как правило, зависит от дозы. Описание отдельных побочных реакций Влияние на почки У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой по «тесту-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Обзор данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о её низкой частоте. Влияние на скелетную мускулатуру Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, а особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении некоторых статинов: - дисфункция половой сферы; - исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при долгосрочной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Рабдомиолиз, серьёзные нарушения функции почек и печени (преимущественно проявляющиеся повышением печёночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг. Дети У детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК > 10 × ВГН и мышечные симптомы. Профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых схож. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка дорога 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.